DE2852606A1 - 3-di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-one und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

3-di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-one und verfahren zu deren herstellung

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DE2852606A1
DE2852606A1 DE19782852606 DE2852606A DE2852606A1 DE 2852606 A1 DE2852606 A1 DE 2852606A1 DE 19782852606 DE19782852606 DE 19782852606 DE 2852606 A DE2852606 A DE 2852606A DE 2852606 A1 DE2852606 A1 DE 2852606A1
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    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

WILHELMS & KILlAN 9fi5?RD6
PATENTANWÄLTE
• it·
DR. ROLF E.WILHELMS DR. HELMUT KILIAN
GEIBELSTRASSE β
8OOO MÜNCHEN
TELEFON (0 80) 47 4O 73' TELEX 52 34 Q7 (wJp-d) TELEGRAMME PATRANS MÜNCHEN
P
GEROT PHARMAZEUTIKA Gesellschaft m.b.H.
A-1171 WIEN - ÖSTERREICH
S-Di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-Z-one und Verfahren zu deren Herstellung
Priorität: 14. Dezember 1977 - ÖSTERREICH
Nr. A 8938/77
21. November 1978 - ÖSTERREICH
Nr. A 8312/78
909825/0711
Die Erfindung betrifft zunächst neue 3-Di-n-propyl-aeetoxy-benzodiazepin-2-one der allgemeinen. Formel
CH2CH2CH3
v/orin R Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Alkoxyalkylrest, Acyloxyalkylrest, Dialkylaminoalkylrest oder Ν,Ν-Dialkyl-carbamylalkylrest darstellt und R„ sowie R^ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten können, mit der Maßgabe, daß R, und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R, ein Chloratom in Stellung 7 ist.
Insbesondere betrifft die Erfindung T-Chlor-S-dipropylacetoxy- -5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, T-Chlor-S-dipropylacetoxy-S-(2'-chlorphenyl)-1,3-dihydro—2H-1,4-benzodiazepin-2-on und l-Methyl-T-chlor-S-dipropylacetoxy- -5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Von den Valproinsäure-Estern der allgemeinen Formel I ist bisher nur ein Derivat in der Literatur beschrieben: Die Verbindung mit R, = R2 = Wasserstoff und R3 = 7-Chlor wird nach den Angaben in Chim.Ther.2f 430 (1968) durch Behandeln einer gekühlten Suspension von 7-Chlor-3-hydroxy-5-pheny-l-.l ,3-dihydro-2H-
909825/0711
-l,4-benzodiazepin-2-on (Oxazepam) in Pyridin mit Dipropylessigsäurechlorid erhalten. Dieser Oxazepam-Ester der Valproinsäure wurde von F. de Maroni und M.V, Torrielli (I.e.) hinsichtlich seiner antikonvulsiven Wirkung gegenüber Metrazol (Pentetrazol) pharmakologisch untersucht. Bei intraperitonealer Applikation fanden die italienischen Autoren für die Valproinsäure eine DE 50 von 163 mg/kg und für den entsprechenden Oxazepam-Ester eine solche von 360 mg/kg. Der Ester müßte demnach zur Erzielung einer gleichen Wirkung mehr als doppelt so hoch dosiert werden wie die Valproinsäure selbst, deren Einzeldosis in Medikamenten mit ca. 300 mg ohnehin schon relativ hoch liegt. Dieser ungünstige Befund hat anscheinend dazu geführt, daß sich weiterhin keine Arbeitsgruppe mehr mit anderen Valproinsäure-Estero von 3-Hydroxy-benzodiazepin-2-onen beschäftigte.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß manche Valproinsäure-Ester der allgemeinen Formel I bei oraler Gabe im Metrazol-Test der Valproinsäure mehr als 100-fach überlegen sind und die antikonvulsive Wirkung solcher Ester besonders lange anhält (Tabelle 1). Außerdem läßt sich bei den erfindungsgemäßen Estern im Hinblick auf die Benzodiazepin-Komponente ein vorteilhaft modifiziertes Wirkungsprofil erkennen.
TABELLE 1
Antikonvulsive
Testsubstanz:		 METRAZOLTEST: DE 50 (mg/kg) Versuchsdi
2		 luer in S
6		 N.I.H.-Werte
(Maus, s.c.)
Ester der allge
meinen Formel I
aus Beispiel Nr.		 Gerot-Werte
(Maus, oral)		 <^l,0 <l,0 tunden:
4
1 0,5 <l,0 ~-2,0 1,1
2 2,97 487 - 2,35
Valproinsäure 2,21 -
350
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, wirkt der gemäß Beispiel 1 er-
909825/0711
hältliche Ester im Metrazoltest nach 2 Stunden 487 mal so stark wie Valproinsäure. Dabei stimmen die bei oraler Applikation erhaltenen "Gerot-Werte" mit den bei subkutaner Injektion gefundenen "N.I.H.-Werten" gut überein. Letztere wurden im Rahmen des "Anticonvulsant Screening Project" am National Institute of Health, Bethesda, ermittelt.
Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf spasmolytisch wirksame Arzneimittel, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten. Insbesondere geeignet sind Spasmolytika, die 7-Chlor-3-Qipropylacetoxy-5-(2·- fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiezepin-2-on, 7-Chlor- -S-dipropylacetoxy-S-(2'-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2-H-l,4-benzodiazepin-2-on oder l-Methyl^-chlor-S-cipropylacetoxy-S-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-or: als Wirkstoff enthalten«
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist außerordentlich gering; so liegt z.B. die LD 50 der gemäß Beispiel 1 erhältlichen Verbindung höher als 5000 mg/kg (Maus, oral).
Schließlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese neuen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein 3-Hydroxy-l,4-benzodiazepin der allgemeinen Formel
CH—OH
II,
worin die Reste R^, R2 und R3 obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
909825/0711
X . C . CH
2852S06
H2CH2CH3
rtCHrtCH-3
III
umsetzt, worin X einen unter Bildung von HX abspaltbaren Rest, z.B. Halogen, OH oder den Di-n-propyl-acetoxy-Rest darstellt, und diese Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit eines oder mehrerer HX-bindender Agentien vornimmt.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II sind in bekannter Weise zugänglich (z.B. gemäß AT-PS No. 309.436, oder Arzneim.-Forsch. 25, 720 (1975)). Neue Derivate der allgemeinen Formel II sind nach diesen bekannten Verfahren leicht zu gewinnen; so z.B. das Derivat mit R, = Ν,Ν-DiäthylcarbamylmethyI, R2 = Wasserstoff und R3 = 7-Chlor durch Umsetzung von Oxazepam mit Natriumhydrid und anschließend mit Chloressigsäurediäthylamid in 1,2-Dimethoxyäthan. Das Reaktionsprodukt bildet aus Methanol farblose Kristalle, die bei 2150C eine Kristallumwandlung zeigen und sich bei 223-233°c zersetzen. Weitere neue Verbindungen der Formel II sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2 :
Neue Verbindungen Rl R2 der Formel II Fp. 0C 163
CH2CH2OXOCH3 H 161 - 191
CH2CH2OXOCH3 2'-Cl 189 - 178
CH2CH2OXOCH3 2'-F 173 -
R3
7-Cl
7-Cl
7-Cl
Die Reaktionspartner der allgemeinen Formel IU sind nach Literatur-Verfahren herstellbar.
Zur Synthese von 3-Acyloxy-benzodiazepin-2-onen sind bereits mehrere Verfahren bekannt: insbesonders die Polonovsky-Umlagerung von Benzodiazepin-2-on-4-oxiden mit Acylierungsmitteii (AT-PS 242.706, DE-OS 2,237.211), weiters die ähnliche Reaktion offenkettiger N-Oxide mit Säureanhydriden
909825/0711
■·9·
(AT-PS 256.113) oder die Umsetzung von 3-Halogen-benzodiazepin-2-onen mit Acyloxy-Komponenten (AT-PS 266.146,
AT-PS 267.531).
Obwohl von den durch diese Verfahren zugänglichen 3-Acyloxybenzodiazepin-2-onen pharmakologische Wirkungen angegeben
sind, dienen die 3-Acyloxy-Derivate - wie auch aus AT-PS
256.113 hervorgeht - vorzugsweise als Zwischenprodukte zur
Gewinnung der therapeutisch verwendeten 3-Hydroxy-Verbindungen. Es ist daher verständlich, daß der umgekehrte Weg, nämlich die Synthese von 3-Acyloxy-benzodiazepin-2-onen aus den 3-Hydroxy-Verbindungen, kaum praktiziert wird. Sofern solche 3-Acyloxy-Derivate überhaupt in Arzneimittel-Registern er-scheinen, handelt es sich aber um Succinate und Pivalate, die als Psychosedativa und Tranquillizer wirksam sind (M.Negwer: "Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, 5, Aufl., 1978, Nr. 3843, 6497, 6498).
Die Herstellung der neuen Ester der allgemeinen Formel I kann somit entweder nach dem bekannten Verfahren durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Dipropylessigsäurechlorid in Pyridin oder vorteilhaft z.B. mit Dipropylessigsäureanhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines tertiären Amins erfolgen. Darüber hinaus
können auch andere zur Herstellung von Estern übliche Verfahrens-Varianten zum Einsatz kommen, soferne sie nicht (bei Verbindungen mit R, = H) ein Erhitzen im sauren Milieu erfordern, da sich unter diesen Bedingungen erfahrungsgemäß
der Diazepin-Ring von II (mit R, = H) zum Chinazolin-Ring . verengt (J.Org.Chem. 2S), 506 - 507 (1964)).
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Benzodiazepin-2-on-4-oxyd der allgemeinen Formel
909825/0711
(Ha)
worin die Reste R,, R2 und R., obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Losung.smittelgemisdi und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2CH2CH3
(III)
umsetzt, worin X Halogen oder den Di-n-propyl-acetoxy-Rest darstellt.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel ITa sind in bekannter Weise zugänglich (z.B. gemäß AT-PS No. 308.753, 223.620, J.Org.Chem. TT_, 562 (1962) , Arzneim.-Forsch. 25., 720 (1975) , DE-OS 2,237.211). Neue Derivate der allgemeinen Formellla sind nach diesen bekannten Verfahren leicht zu gewinnen.
Die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III sind nach Literatur-Verfahren herstellbar.
0 9 8 2 5/0711
Die Herstellung der neuen Ester der allgemeinen Formel I kann somit auch nach dem an sich bekannten Verfahren der sogenannten Polonovsky-Umlagerung durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel ITa z.B. mit Dipropylessigsäurechlorid oder Dipropylessigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel und gewünschtenfalls auch in Anwesenheit eines tertiären Amins erfolgen.
Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert, aber nicht auf diese beschränkt werden. Temperatürangaben beziehen sich jeweils auf Celsius-Grade.·
Beispiel 1:
Eine Suspension von 13,4 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-(2'-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Fp.: 195-198°) in 35 ml abs. Pyridin wird unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit bei O unter Rühren tropfenweise mit 7,3 g Dipropylessigsäurechlorid versetzt* Man rührt noch eine Stunde bei 0° und 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt die Mischung über Nacht stehen. Das durch Eingießen in Eiswasser entstehende Öl wird durch Dekantieren abgetrennt und kristallisiert beim Verrühren mit Äthanol. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril/Wasser schmilzt das erhaltene farblose 7-Chlor-3-dipropylacetoxy-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on bei 147-149°.
B e i s ρ i e 1 2 : ■
Zu einer Mischung von 16,7 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-(2'-chlorphenyl)-l ,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Lorazepäm) und 6,3 g Triäthylamin in 50 ml abs, 1,2-Dimethoxyäthan tropft man unter Rühren 28 g Dipropylessigsäureanhydrid und erwärmt unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit auf 50°. Nach 15 Stunden dampft man die mit Aktivkohle behandelte und filtrierte Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und extrahiert zweimal mit Wasser. Die über Na3SO getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft, der Rückstand kristallisiert aus Isopropylather. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril er-
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hält man das farblose 7-Chlor-3-dipropylacetoxy-5-(2'-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, welches bei 191-193° schmilzt.
Beispiel 3;
Eine Lösung von 15 g 1-Methy1-7-chlor—3-hydroxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Temazepam) und 5 g absol. Pyridin in 40 ml frisch destilliertem Dimethylformamid wird auf -5 gekühlt und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit tropfenweise mit 10,5 g Dipropylessigsäurechlorid versetzt. Man rührt die Mischung noch 4 Stunden bei -5 , läßt über Nacht bei 0 stehen und gießt dann das Gemisch auf Eis. Das abgeschiedene Öl kristallisiert beim Anreiben mit Äthanol. Durch Umkristallisieren aus Petroläther oder Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle erhält man das 1-Methyl-7-chlor-3-dipropylacetoxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als farbloses Pulver mit Fp. 134-136°.
Beispiel 4 . >
Eine Suspension von 10 g 7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 20 ml absol. Chloroform wird mit 14,3 g Dipropylessigsäure-Anhydrid versetzt und so lange unter Rückfluß und Ausschluß von Feuchtigkeit erhitzt, bis eine Probe am Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel 60 F 254 der Firma Merck, Laufmittel: ..Cyklohexan/ Aceton = 1:1) vollständige Umsetzung zeigt. Dann schüttelt man die erkaltete Mischung mehrmals mit Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Na„SO. und dampft das Filtrat im Vakuum ein..Der Rückstand kristallisiert beim Stehen über Nacht, wird mit Petroläther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält ein farbloses Pulver von T-Chlor-S-dipropylacetoxy-S-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on/ das bei 147-149° schmilzt.
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■ Al-
Beispiel 5 ;
Nach dem Verfahren von Beispiel 4 erhält man aus 7-Chlor-5-(2'-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd das neue ^-Chlor-S-dipropylacetoxy-S-(2'-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, das bei 191-193° schmilzt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man z.B. auch die in folgender Tabelle 3 angeführten Derivate:
Tabelle 3 :
Derivate der Formel I ■.-_■■ R2 R3 Fp. °C
V H 7-Cl 134-136
CH3 H 7-Cl 140-142
CH2-CH2N (C2Ei5) 2 2'-Cl 7-Cl 136-138
CH2CH2N-(C2H5) 2 H 7-Cl 149-152
CH2CON(C2H5)2 H 7-Cl 147-149
CII2CH2OXOCH3 2 ' -Cl 7-Cl. 98-101
CH_CH„O.COCH0 2'-F 7-Cl 112-115
CH2CH 0.COCH H 7-NO2 219-221
-
H .■'-.-.
90 9825/071 1

Claims (1)

  1. Patentansprüch
    3-Di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-one
    der allgemeinen Formel
    worin R1 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Alkoxyalkylrest, Acyloxyalkylrest, Dialkylaminoalkylrest oder N,N-Dialkylcarbamylalkylrest darstellt und R3 sowie R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten können, mit der Maßgabe, daß R1 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R3 ein Chloratom in Stellung 7 ist.
    2· V-Chlor-a-dipropylacetoxy-S-(2'-fluor-phe-
    nyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
    3. T-Chlor-S-dipropylacetoxy-S-(2'-chlor-phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2-on.
    4. l-Methyl-T-chlor-S-dipropylacetoxy-S-phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
    5. Spasmolytikum, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I, worin R1, R2 und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, enthält.
    6. Spasmolytikum nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff V-Chlor-S-dipropylacetoxy-S-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on enthält.
    909825/0711
    ORiGlNAL INSPECTED
    - ti-
    7. Spasmolytikum nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 7-Chlor-3-dipropylacetoxy- -5-(2'-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on enthält.
    8. Spasmolytikum nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff l-Methyl-V-chlor-3-dipropylacetoxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on enthält.
    9. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 angegebenen neuen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Hydroxy-l,4-benzodiazepin der allgemeinen Formel
    R.
    CH—OH
    II,
    worin die Reste R , R„ und R obige Bedeutung haben, vorzugs weise in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    umsetzt, worin X einen unter Bildung von HX abspaltbaren Rest, z.B. Halogen, OH oder den Di-n-propyl-acetoxy-Rest darstellt, und diese Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit eines oder mehrerer HX-bindender Agentien vornimmt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionskomponente III das Chlorid oder Anhydrid der Di-n-propyl-essigsäure einsetzt.
    909825/0711
    11. Verfahren nach den Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Pyridin, Dimethylformamid oder 1,2-Dimethoxyäthan verwendet.
    12. Verfahren nach den Ansprüchen 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als HX-bindendes Agens eine tertiäre Stickstoffbase oder einen trockenen Ionenaustauscher einsetzt.
    13. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch angegebenen neuen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzodiazepin-2-on-4-oxyd der allgemeinen Formel
    worin die Reste R,, R
    Ha,
    und
    obige Bedeutung haben, Vorzugs-
    weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmitteige— misch und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    «CH«CH™
    X . C . CH
    III
    CH2CH2CH3
    umsetzt, worin X Halogen oder den Di-n-propyl-acetoxy-Rest darstellt.
    14. Verfahren nach Anspruch 13,dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktidnskomponente III das Chlorid oder Anhydrid der Di-n-propyl-essigsäure einsetzt.
    15. Verfahren nach den Ansprüchen 13 und 14,dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chloroform, l,2^Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet.
    909825/0711
DE19782852606 1977-12-14 1978-12-05 3-di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-one und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2852606A1 (de)

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