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Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Rl Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine Cycloalkylalkylgruppemit 3 bis 6 C-Atomen in der Cycloalkylgruppe und 1 bis 3 C-Atome in der Alkylgruppe und R und Rg Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethylgruppe oder Nitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I) sind als besonders wirksame Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantia, Antikonvulsiva und Hypnotika bekannt. In der Literatur sind bereits einige Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepinderivate beschrieben. So wurde beispielsweise ein Verfahren vorgeschlagen, welches bis jetzt eine der brauchbarsten Arbeitsweisen zu sein schien und bei welchem das Benzodiazepinderivat durch Um-
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diazepin-2-on in einer Ausbeute von weniger als 30% durch Erhitzen von 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon mit Glycinäthylesterhydrochlorid dargestellt.
Benzodiazepinderivate können auch durch Behandeln eines ChloracetamidobenzophenonderivatesmitAm- moniak erhalten werden (Stembach et al. : Journal of Organic Chemistry Bd. 27 [1962J, S. 3788, und deutsche Auslegeschrift 1136709). So erhält man durch Umsetzung von 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon mit methanolischem Ammoniak 7-Chlor-5-phenyl-l, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in 33%iger Ausbeute, welches beim Methylieren mit Methyljodid das entsprechende 1-Methylderivat liefert.
Es hat sich nun gezeigt, dass Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I) in hoher Ausbeute und gemäss der Erfindung dadurch hergestellt werden können, dass ein Glycylamidderivat der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und Rg wie oben definiert sind, oder ein Salz hievon, mit einem Oxydationsmittel zu einem Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, welches, wenn nötig, mit einer Säure zum entsprechenden Säureadditionsprodukt umgesetzt wird.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten Glycylamidderivate der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen und können unschwer durch Behandeln von Phthalimidoacetylderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und Rg wie oben definiert sind, mit Hydrazin erhalten werden.
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Phthalimidoacetylderivate der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls neue Verbindungen und können durch Umsetzen eines Aminophenylstyrolderivates der allgemeinen Formel
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in welcherR ,RR und Rg wie oben definiert sind, mit einem Phthalimidoacetylhalogenid, oder durch Umsetzen eines Aminophenylstyrolderivates der allgemeinen Formel (IV) mit einem Halogenacetylhalogenid erhalten werden, wobei als Zwischenstufe ein Halogenacetamidderivat der allgemeinen Formel
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in welcher R,R und R wie oben definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet, entsteht, welches mit einer Metallverbindung des Phthalimids zum Phthalimidoacetylderivat der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird.
Alle diese Umsetzungen verlaufen glatt und liefern die gewünschten Verbindungen in hoher Ausbeute, so dass das gesamte Verfahren in der Praxis sehr gut brauchbar ist.
Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Oxydationsmittel zweckmässig Ozon, Wasserstoffperoxyd, eine Persäure wie Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumpermanganat verwendet, jedoch können auch andere Oxydationsmittel verwendet werden. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur, obwohl es manchmal günstiger ist, höhere oder niedrigere Temperaturen zu verwenden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Methanol, Äthanol, Wasser, Chloroform, Dichlormethan, Pyridin od. dgl., durchgeführt.
Das gewünschte Benzodiazepinderivat kann aus dem Reaktionsgemisch in roher Form durch Extrahieren nach demNeutralisieren oder ohne Neutralisieren durch Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockene abgetrennt werden.
Die so erhaltenen Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I) können durch Behandeln mit einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Zitronensäure oder Essigsäure, in ihre Säureadditionsprodukte übergeführt werden.
Mit Hilfe des oben genannten Verfahrens können beispielsweise die im folgenden angeführten Benzodiazepinderivate dargestellt werden.
5-Phenyl-7- chlor-I, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 212 bis 2130C 5-Phenyl-7-brom-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 220 bis 2210C 5-Phenyl-7-nitro-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 224 bis 2250C 5-Phenyl-7-trifluormethyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 205 bis 2060C 5- (0-Chlorphenyl) -7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 200 bis 2020C 5- (0-Fluorphenyl) -7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 205 bis 2060C 5- (0-Trifluormethylphenyl) -7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 190 bis 1920C 5- (o-Tolyl)-7-methyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp.
= 137 bis 139 C 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 132 bis 1340C 1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 145 bis 1460C 1-Methyl-5-phenyl-7-nitro-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 160 C l-Methyl-5- (o-chlorphenyl)-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 135 bis 1380C 1-Methyl-5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 91 bis 930C ;
Hydrochlorid, Fp. = 218, 5 bis 2190C (Zers.)
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1-Methyl-5- (0-trifluormethylphenyl) -7-nitro-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 198 bis 1990C 1-Methyl-5- (0-tolyl) -7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 137 bis 1390C 1-Cyclopropylmethyl-7-chlor-5- (o-tolyl)-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 144-bis 1450c 1-Äthyl-5-phenyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 127 bis 1280C
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3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on,1290C 1-Cyclopropylmethyl-5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 86 bis 87, 50C 1-Cyclobutylmethyl-5-phenyl-7 -chlor-I, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp.
= 165 bis 1670C 1-Cyclobutylmethyl-5- (o-fluorphenyl) -7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 133, 5 bis 1350C 1-Cyclobutylmethyl-5- (o-chlorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 138 bis 1390C
Auch die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Maleate, Fumarate, Succinate, Citrate, Tartrate und Acetate dieser Verbindungen können auf diese Art dargestellt werden.
Bei der Herstellung der als Ausgangsstoffe benötigten Glycylamidderivate der allgemeinen Formel (II) wird im ersten Schritt ein Phthalimidoacetylderivat der allgemeinen Formel (III) durchUmsetzen eines Aminophenylstyrolderivates der allgemeinen Formel (IV) mit einem Phthalimidoacetylhalogenid hergestellt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Chloroform, Pyridin usw. durchgeführt, wobei vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. eines tertiären Amines wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin usw. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat usw. gearbeitet wird. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung bei Raumtemperatur, jedoch kann sie gewünschtenfalls unter Erhitzen oder Kühlen ausgeführt werden.
Das Phthalimidoacetylderivat der allgemeinen Formel (III) kann auch durch Umsetzen eines Aminophenylstyrolderivates der allgemeinen Formel (IV) mit einem Halogenacetylhalogenid erhalten werden, wobei das als Zwischenprodukt erhaltene Halogenacetamidderivat der allgemeinen Formel (V) mit einerMetallverbindung des Phthalimids weiter zum gewünschten Produkt umgesetzt wird.
Die Umsetzung des Aminophenylstyrolderivates der allgemeinen Formel (IV) mit dem Halogenacetylhalogenid wird in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylformamid od. dgl., ausgeführt, wobei vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumäthylat, Natriummethylat, Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilinod. dgl. gearbeitet wird.
Die Umsetzung des durch die zuletzt beschriebene Umsetzung dargestellten Halogenacetamidderivates der allgemeinen Formel (V) mit einerMetallverbindung des Phthalimids wird in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid u. dgl. ausgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 70 bis 1500C. AlsMetallverbindung des Phthalimids wird bei der Herstellung in industriellem Massstab vorzugsweise Natriumphthalimid oder Kaliumphthalimid verwendet.
Im folgenden werden die Glycylamidderivate der allgemeinen Formel (II) durch Umsetzung eines Phthalimidoacetylderivates der allgemeinen Formel (III) mit Hydrazin in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung dargestellt, wobei als Lösungsmittel beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol u. dgl. verwendet werden kann. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur ausgeführt und kann, wenn nötig, durch Erhitzen oder Kühlen reguliert werden. Gewünschtenfalls kann das so erhaltene Glycylamidderivat der allgemeinen Formel (II) durch Umsetzen mit einer Säure in das entsprechende Salz umgewandelt werden.
Die neuenAminophenylstyrolderivate der oben angeführten allgemeinen Formel (IV) können aus Aminoben- zophenonderivaten in hoherAusbeute leicht dargestelltwerden. So kann z. B. c'- (2-Methylamino-5-chlorphenyl)-
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Menge an Methylmagnesiumjodid dargestellt.
Alle oben erwähnten Reaktionen verlaufen ohne Schwierigkeit und liefern die gewünschte Verbindung in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Diese Beispiele tragen lediglich illustrativen Charakter und sind nicht als Einschränkung des Anwendungsbereiches dieser Erfindung gedacht.
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Beispiel l : Zu einer Lösung von 4, 5 g ct- (2-Methylamino-5-chlorphenyl)-styrolinl, 6gPyridinund 50 ml Benzol wird bei 20 C unter Rühren eine Lösung von 4, 3 g Phthalimidoacetylchlorid in 200 ml Benzol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 h lang bei 200C gehalten und gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Mischung filtriert, das Filtrat mit 51piger wässeriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, womit man 6,9 g eines viskosen, öligen Produktes erhält. Durch Zugabe von Äthanol zu
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welche aus Äthanol-Benzol umkristallisiert werden.
(Schmelzpunkt 223 bis 2250C.)
Zu einer Lösung von 4, 2 g a- (2-Methylamino-5-chlorphenyl)-styrol in 2 g Pyridin und 50 ml Benzol werden unter Rühren bei einer Temperatur von 100C 4 g Bromacetylbromid zugegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang unter Rühren bei 200C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird der Äther entfernt und man erhält 5, 2 g eines festen Produktes.
Umkristallisieren aus Ligroin ergibt 3, 9 g ct- [2- (N-Methyl-N-bromacetyl)-amino-5-chlorphenyl]-styrol. (Schmelzpunkt 95 bis 980C ;)
Eine Mischung von 3, 6 g cx- 2- (N-Methyl-N-bromacetyl)-amino-5-chlorphenyl] -styrol und 2 g Kaliumphthalimid in 80 ml Dimethylformamid wird 4 h lang bei 1200C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wird Wasser zugegeben und die Mischung anschliessend mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, worauf man 4, 2 g eines öligen Produktes erhält. Dazu wird eine geringe Menge Benzol gegeben, worauf eine geringe Menge eines Niederschlages entsteht. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert.
Zu diesem konzentrierten Produkt wird Äthanol zugegeben und es entstehen Kristalle. Umkristallisieren aus Benzol-Äthanol ergibt c < - [2- (N-Methyl-N-phthalimidoacetyl)-amino-5-chlorphenyl]-styrol.
(Schmelzpunkt 223 bis 2250C.)
Zu einer Lösung von 16 g α-[-(N-Methyl-N-phthalimidoacetyl)-amino-5-chlorphenyl]-styrol in 200 ml Chloroform und 200 ml 950/0igemAlkohol werden 5 g eines 80 0igen Hydrazinhydrates zugegeben. Die Mischung wird 5 h lang bei 270C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vollständig abgedampft. Zum Rückstand wird verdünntes Ammoniakwasser zugegeben und die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und mit l Obiger Salzsäure extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit Ammoniakwasser neutralisiert und mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird über wasser-
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Natriumsulfatpunkt 117 bis 1200.)
In eine Lösung von 2, 1 g α-[-(N-Methyl-N-phthalimidoacetyl)-amino-5-chlorphenyl]-styrol in 20 ml Essigsäure wird 1 h lang bei 150C Sauerstoffgas, welches 2 bis 3% Ozon enthält, eingeleitet. Anschliessend wird kaltes Ammoniakwasser zugegeben und die Reaktionsmischung mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 1, 5 g eines öligen Produktes.
Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (74 bis 149 pm) mit Äthylacetat ergibt 1, 1 g 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- - 2-on, welches aus Isopropanol umkristallisiert wird. (Schmelzpunkt 132 bis 1340C.)
Mit Hilfe ähnlicher Arbeitsvorschriften können die folgenden Verbindungen dargestellt werden.
1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 145 bis 1460C
5-Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 212 bis 2130C
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3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on als braune ölige Substanz.
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