DE2950235C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 3-Hydroxy-1,4-benzodiapzepin-2-one
der allgemeinen Formel
worin R₁ Wasserstoff,
Halogen, Trifluormethyl oder Nitro und R₂ Wasserstoff
oder Halogen sein kann,
ein Verfahren
zu deren Herstellung und diese enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 3-
Hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, an der
NH-Gruppe selektiv substituiert, während die OH-Gruppe in
Stellung 3 unangegriffen bleibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch
brauchbare Verbindungen, die sich bei geringer Toxizität
durch stark sedierende und schlafverlängernde bzw.
Hexobarbital-potenzierende Wirkung auszeichnen und auch als
Zwischenprodukte zur Gewinnung neuer Pharmaka verwendet werden
können.
Verbindungen, die der allgemeinen Formel (I) ähnlich sind, aber in Stellung 1 andere Reste tragen,
werden üblicherweise auf dem
Umweg über das in Stellung 1 substituierte 4-Oxyd, dessen Polonovsky-
Umlagerung zum 3-Acyloxy-Derivat und anschließende
Verseifung erhalten (DE-OS 22 37 211, Arzneim.-Forsch. 25,
720 [1975]).
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind seit 1962 bekannt.
Trotzdem wurde bisher von der Möglichkeit einer selektiven
Substitution an der NH-Gruppe kaum Gebrauch gemacht.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren gelangt man nun von
leicht zugänglichen Verbindungen wie z. B. Oxazepam, Lorazepam
u. a. (vgl. AT-PS 3 09 436) in einstufiger Reaktion zu neuen,
hochwirksamen Schlafmitteln.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden 3-Hydroxy-1,4-
benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel (II) oder deren
Alkali-Verbindungen gewünschtenfalls unter Verwendung basischer
Zusätze und/oder unter Zugabe von Phasentransfer-Katalysatoren,
wie quartären Ammonium- oder Phosphoniumsalzen oder
Kronenäthern und gegebenenfalls Alkalÿodiden mit Verbindungen
der allgemeinen Formel
umgesetzt, worin X einen reaktiven Rest,
wie z. B. ein Halogenatom oder die Sulfonyloxygruppe, darstellt
und Y Wasserstoff bedeutet oder
X zusammen mit Y eine zweite Atombindung bilden kann.
Als Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel (III) eignen
sich z. B.
Acrylnitril sowie 3-Chlor-propionitril oder 3-Brom-propionitril.
Die bisher ebenfalls nicht beschriebenen Alkaliverbindungen
der Ausgangsprodukte mit der allgemeinen Formel (II) sind z. B.
durch Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Äquivalent Kalium-
tert.-butylat in absoluten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid
oder Dioxan leicht zu erhalten. Dabei löst sich das
Ausgangsprodukt zunächst auf, und anschließend fällt die Kaliumverbindung
aus oder sie kann durch Fällen mit Äthern erhalten
werden.
Die Möglichkeit der selektiven Cyanäthylierung
von Verbindungen der Formel (II) am Amid-Stickstoff
(Stellung 1) ist überraschend, weil z. B. Acetanilid, das der hier
vorliegenden Struktur entspricht, erfahrungsgemäß erst bei 90
-100°C mit Acrylnitril reagiert, während dessen Umsetzung mit
sekundären Alkoholen schon bei oder sogar unterhalb der Raumtemperatur
eintritt (Org. Reaction, 5, 88, 89 [1949]). Nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren setzt die Reaktion am Amid-Stickstoff
von (II) aber bereits bei Raumtemperatur ein, ohne daß
gleichzeitig eine Substitution an der OH-Gruppe erfolgt, obwohl
Acrylnitril in großem Überschuß als Reaktionsmedium angeboten
wird.
Die Substitution des Restes -CH₂CH₂-CN am Amid-Stickstoff läßt
sich durch die Signale der CH-OH-Kopplung in den NMR-Spektren
der erhaltenen Derivate und durch die Veresterung der
frei gebliebenen OH-Gruppe nachweisen.
Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert,
aber nicht auf diese beschränkt werden. Temperaturangaben
beziehen sich jeweils auf Celsius-Grade.
Eine Suspension von 10 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-(2′-fluor-phenyl)-
1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Acrylnitril
wird mit 1 g Triäthyl-benzyl-ammoniumchlorid ("Teba") versetzt,
danach werden unter Rühren 8 Tropfen einer 40%igen
methanolischen Lösung von Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd
zugegeben. Nach achtstündigem Rühren bei Raumtemperatur
läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei 4°
stehen, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Aceton nach und
kristallisiert aus Äthanol um. Das so erhaltene 1-(2-Cyanäthyl)-
7-chlor-3-hydroxy-5-(2′-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on schmilzt bei 190-193° ("Ox 373").
Ohne Zugabe von Teba bildet sich auch das disubstituierte 1-
(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3-(2-cyanäthoxy)-5-(2′-fluor-phenyl)-
1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, welches nach dem Umkristallisieren
aus Acetonitril bei 204-207° schmilzt.
Zur Unterscheidung des mono- bzw. disubstituierten Produktes
vom Ausgangspunkt auf der Dünnschicht eignet sich Kieselgel
60 F 254 und die Laufmittel-Mischung Benzol/Dioxan/Eisessig
(90 : 25 : 4 Volumenteile).
Eine Suspension von 10 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-(2′-fluor-phenyl)-
1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ("Lorazepam") in
50 ml Acrylnitril wird mit 1 g Teba und 8 Tropfen einer
40%igen methanolischen Lösung von Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd versetzt und 24
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch
auf 4°, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert
aus Essigester um. Man erhält so 1-(2-Cyanäthyl)-7-
chlor-3-hydroxy-5-(2′-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin--
2-on, welches bei 198-202° schmilzt.
Ohne Zugabe von Teba bildet sich auch das disubstituierte 1-
(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3-(2-cyanäthoxy)-5-(2′-chlor-phenyl)-
1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit Fp. 210-213°
(aus Acetonitril).
Eine Suspension von 20 g Oxazepam in 240 ml Acrylnitril wird
unter Rühren tropfenweise mit 3 ml einer 40%igen methanolischen
Lösung von Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd versetzt und danach eine Stunde auf
50° erwärmt, wobei eine organge gefärbte Lösung entsteht. Nach
dem Stehen über Nacht ist die Umsetzung beendet. Man engt die
Lösung im Vakuum ein und erhält beim Abkühlen des Konzentrats
einen Niederschlag, der aus CHCl₃ umkristallisiert wird. Dieser
schmilzt bei 192-194° und besteht aus 1-(2-Cyanäthyl)-
7-chlor-3-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-
2-on.
Wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 50° erwärmt, dann bildet
sich auch das disbustituierte 1-(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3-
(2-cyanäthoxy)-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-
on, das in CHCl₃ praktisch unlöslich ist. Aus Acetonitril umkristallisiert,
schmilzt es bei 215-218°.
Eine Suspension von 2 g Lorazepam in 20 ml Acrylnitril wird
nach Zusatz von 0,1 g Teba und 1 ml Triäthylamin unter Rühren
auf 50° erwärmt. Dabei entsteht eine gelbliche Lösung, aus
der sich allmählich ein Niederschlag bildet. Nach 3 Stunden
engt man das Gemisch im Vakuum ein und läßt das Konzentrat
über Nacht bei 4° kristallisieren. Der Niederschlag wird abgesaugt,
aus Essigester umkristallisiert und ist mit dem
nach Beispiel 2 erhaltenen Mono-Subsitutionsprodukt (Fp.
198-202°) identisch.
Nach den angegebenen Beispielen erhält man auch folgende
neue Verbindungen:
1-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-on, Fp. 185-188°.
1-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-(2′-chlor-phenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp. 191-194°.
1-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-(2′-fluor-phenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp. 183-186°.
1-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-(2′-chlor-phenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp. 191-194°.
1-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-(2′-fluor-phenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp. 183-186°.
Writhingtest nach Huntingdon: Nach ip.-Applikation
von 0,25 ml einer 0,5%igen Essigsäure werden die
Verwindungen 20′ hindurch gezählt:
Substanzapplikation bei Mäusen beiderlei
Geschlechts oral, nach 30′ Zugabe von 100,0 mg/kg
Hexobarbital ip.
Prüfung auf Dauer der Seitenlage
Animex-Gerät - weibliche Mäuse
Mäusen beiderlei Geschlechts wurde die Substanz
oral appliziert. Danach kamen sie in einen
Labyrinthkäfig und für 30′ auf das Animex-Gerät.
Als DE-50 wurde die Dosis eruiert, die die
Bewegungen in dieser halben Stunde auf die Hälfte
reduzierte.
Ox 373:DE-50 = 0,79 mg/kg
Flurazepam:DE-50 = 3,45 mg/kg
Toxizität akut oral an Maus und Ratte.
Claims (8)
1. 3-Hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen
Formel I
worin R₁ Wasserstoff,
Halogen, Trifluormethyl oder Nitro und R₂ Wasserstoff
oder Halogen sein kann.
2. 1-(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3-hydroxy-5-(2′-
fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man 3-Hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen
Formel II
worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder deren
Alkali-Verbindungen, gewünschtenfalls unter Verwendung basischer
Zusätze und/oder unter Zugabe von Phasentransfer-Katalysatoren
und gegebenenfalls Alkalÿodiden mit Verbindungen
der allgemeinen Formel III
umsetzt, worin X einen reaktiven Rest
darstellt und Y Wasserstoff bedeutet oder
X zusammen mit Y eine zweite Atombindung bilden kann,
wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel III gleichzeitig
als Reaktionsmedium dienen oder mit einem inerten Lösungsmittel
verdünnt sein können.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Phasentransfer-Katalysatoren quartäre Ammonium- oder Phosphoniumsalze
oder Kronenäther einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man als reaktiven Rest X ein Halogenatom oder die Sulfonyloxygruppe
einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III
3-Chlor-propionitril
oder 3-Brom-propionitril einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III
Acrylnitril einsetzt.
8. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend
eine Verbindung gemäß
Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
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Free format text: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT. RAUH, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN |
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| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT. RAUH, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN |