DE3027106A1 - 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin- derivate, saeureadditionssalze derselben und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin- derivate, saeureadditionssalze derselben und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivate, Säureadditionssalze derselben und Verfahren zur Herstellung
derselben
Die Erfindung betrifft neue 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivate und Säureadditionssalze derselben sowie Verfahren zur Herstellung derselben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben per se eine ausgezeichnete carcinostatische Aktivität sowie eine geringe
Toxizität. Sie sind daher brauchbar als Wirkstoffe in Medikamenten. Ferner sind sie brauchbar als Zwischenstufen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivate mit 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazinyl-Gruppen im Molekül zu schaffen sowie
Säureadditionssalze derselben.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivate zu schaffen, welche eine carcinostatische Aktivität haben und eine geringe Toxizität aufweisen, sowie deren Säureadditionssalze.
130008/0697
Ferner 1st es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivaten oder deren Säureadditionssalzen zu schaffen.
Erfindungsgemäß werden neue 1-(4-Aminobenzyl)-2t3-dioxopiperazin-Derivate der folgenden Formel (I) geschaffen:
(f3)n . O O
N ((T)) CH N N R5 (I)
wobei
1 2
R und R gleich oder verschieden sein können und
unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-,
Thiocarbamoyl-, Alkylthioimidoyl-, Amidino- oder hetero-
1 2
cyclische Gruppen bedeuten; R und R können gemeinsam
mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe
bilden;
η für 0,1 oder 2 steht;
•x
die η-Gruppen R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Halogenatome, Aminogruppen
oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alky!amino- oder Dialky!aminogruppen bedeuten;
R für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte
oder unsubstituierte Alkylgruppe steht; und
R* ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder
unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet;
ferner werden erfindungsgemäß Säureadditionssalze dieser
Verbindungen geschaffen.
stehen, vorzugsweise für eine C1-Q-Alkylgruppe, wie
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder dergl.; oder für eine Cycloalkylgruppe,
vorzugsweise eine Ce g-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder dergl.; oder für eine Aralkylgruppe, bevorzugt für eine Ar-C1 ^-alkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl oder dergl.; oder für eine Acylgruppe, vorzugsweise
eine C1 ^-Alkanoylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl
oder dergl·; oder für eine Aroylgruppe, z.B. Benzoyl, Puroyl, Thenoyl, Pyridylcarbonyl oder dergl.; oder für
eine Thiocarbamoylgruppe, wie Thiocarbamoyl, Phenylthiocarbamoyl oder dergl.; oder für eine Alkylthioimidoylgruppe,
vorzugsweise für eine C1^-Alkylthioimidoylgruppe, wie
Methylthioimidoyl, Äthylthioimidoyl oder dergl.; für eine
Amidinogruppe; oder für eine heterocyclische Gruppe, vorzugsweise für eine gesättigte oder ungesättigte, 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend mindestens ein
Heteroatom aus der Gruppe.O, S , N, oder eine annelierte heterocyclische Gruppe, gebildet durch Annelierung eines
Benzolrings und eines der oben erwähnten heterocyclischen Ringe (im folgenden kurz auch als "heterocyclische Gruppe"
bezeichnet), wie z.B. Piperidinyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl,
4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl,
3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl,
5-Pyrazolyl, 4-Triazolyl, 5-Triazolyl, 5-Tetrazolyl,
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Puryl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl,
4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl,
5-Isothiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 5-Indolyl, 2-
ρ
R gemeinsam einen heterocyclischen Ring zusammen mit dem
R gemeinsam einen heterocyclischen Ring zusammen mit dem
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Stickstoffatom bilden, so kann dieser insbesondere Piperidin sein oder Piperazin, Morpholin, Oxopyrrolidin, Oxopiperidin,
Oxopiperazin, Aziridin, Pyrrolidin, Succinylimid, Phthalimid, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Tetrazol,
Imidazolin, Thiazolin, Isothiazolin, Oxazolin, Isoxazolin
1 ρ
und dergl.. Die oben erwähnten Gruppen R und R können
durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe der Halogenatome,
wie Fluor, Chlor, Brom und Jod; Hydroxyl; Carboxyl; C1-^-
Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl; Ar-Cj^-alkyloxycarbonyl,
wie Benzyloxycarbonyl; Aryloxycarbonyl, wie Phenoxycarbonyl; C1-^-AIlCyI, wie Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl; Di-C1 ^-alkoxy-Cj^-alkyl,
wie Dimethoxyäthyl, Diäthoxyäthyl; C2-^-Alkenyl, wie
Vinyl, Allyl; Ar-C1^-alkyl, wie Benzyl, Phenäthyl; C5-6-Cycloalkyl,
wie Cyclopentyl, Cyclohexyl; Cyano; Mercapto; C1-4-Alkylthio, wie Methylthio, Äthylthlo; Nitro; Oxo;
Imino; Thioxo; C1^-Alkanoylamino, wie Acetamido; C1-A-Alkoxy,
wie Methoxy, Äthoxy, Butoxy; Ar-C1^-alkyloxy,
wie Benzyloxy; C1-8-Acyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Benzoyl; Amino; C1^-Alkylamino, wie Methylamine,
Äthylamino, Propylamino; Di-C1^-alkylamino, wie Dimethylamino,
Diäthylamino, Dipropylamino; Arylamine, wie Anilino;
Ar-C1 ^-alkylamino, wie Benzylamino, Dimethylaminobenzylamino,
Diäthylaminobenzylamino, Phenäthylamino; eine der unter R und R erwähnten heterocyclischen Gruppen; Heterocyclo-aminogruppen,
wie Pyridylamino, Pyrimidinylamino, oder dergl..
1 2
Die unter R und R erwähnten, speziellen Beispiele gelten auch für die Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylaminogruppen und Dialky!aminogruppen, welche für R^ erwähnt sind, sowie für die Alkylgruppen, welche für R^ erwähnt sind. Diese Gruppen können durch die gleichen Substituenten substituiert sein, die auch unter R1 und R erwähnt wurden.
Die unter R und R erwähnten, speziellen Beispiele gelten auch für die Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylaminogruppen und Dialky!aminogruppen, welche für R^ erwähnt sind, sowie für die Alkylgruppen, welche für R^ erwähnt sind. Diese Gruppen können durch die gleichen Substituenten substituiert sein, die auch unter R1 und R erwähnt wurden.
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R? bedeutet eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1„3-AI-kylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl,
Hexyl, Heptyl, Octyl oder der.gl.; eine Alkenylgruppe, vorzugsweise eine C2 ..^-Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl; eine
Alkadienylgruppe, vorzugsweise eine C^^Q-Alkadienylgruppe,
wie 1,3-Butadienyl, 2,4-Hexadienyl, Geranyl; eine Cycloalkylgruppe, vorzugsweise eine C^g-Cycloalkylgruppe, wie
Cyclopentyl, Cyclohexyl; eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Ar-C1_^-alkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl; eine Arylgruppe, wie Phenyl, Naphthyl; eine heterocyclische Gruppe,
für die die gleichen speziellen Beispiele in Frage kommen,
1 2 "5
wie für die Gruppen R und R . R kann durch mindestens
einen Substituenten substituiert sein,welcher ausgewählt
ist aus der Gruppe von Substituenten, welche für R und
2
R erwähnt wurden. Ferner kommen als Substituenten C1-Q- Acyloxygruppen, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, in Frage; oder Ar-C1^-alkyloxygruppen, wie Benzyloxy; Ce g-Cycloalkylaminogruppen, wie Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, oder dergl.. Wenn R durch eine heterocyclische Gruppe substituiert ist, so kann diese heterocyclische Gruppe wiederum durch einen Substituenten substitu-
R erwähnt wurden. Ferner kommen als Substituenten C1-Q- Acyloxygruppen, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, in Frage; oder Ar-C1^-alkyloxygruppen, wie Benzyloxy; Ce g-Cycloalkylaminogruppen, wie Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, oder dergl.. Wenn R durch eine heterocyclische Gruppe substituiert ist, so kann diese heterocyclische Gruppe wiederum durch einen Substituenten substitu-
1 2 iert sein, welcher oben unter R und R erwähnt wurde.
2 unsubstituierte heterocyclische Gruppe, und R bedeutet
ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe. Unter diesen Kombinationen sind besonders bevorzugt Kombinationen, bei de-
2 *5
nen R ein Wasserstoffatom und R-^ eine substituierte oder
unsubstituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten. Es
1 2
ist bevorzugt, daß R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-
ist bevorzugt, daß R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-
1 2 oder Acylgruppen bedeuten, oder daß R und R gemeinsam mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine substi-
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tuierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden.
1 2
R und R können dabei gleich oder verschieden sein und unabhnngig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Acylgruppe bedeuten. Ferner sind Kombinationen bevorzugt, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet und R^ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe steht.
R und R können dabei gleich oder verschieden sein und unabhnngig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Acylgruppe bedeuten. Ferner sind Kombinationen bevorzugt, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet und R^ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe steht.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen der obigen Verbindungen der Formel (I) kommen beliebige Säuren in Frage, solange
nur die gebildeten Salze pharmazeutisch akzeptabel sind. Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder dergl., sind besonders bevorzugt. Hydrate dieser Verbindungen der Formel (I) und Hydrate der Säureadditionssalze
der Verbindungen der Formel (I) werden durch vorliegende Erfindung ebenfalls umfaßt.
Die carcinostatische Aktivität und die akute Toxizität einiger
Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse sollen im folgenden erläutert werden.
A. Antitumoreffekt
(a) MIC-Werte gegen HeLa S3-Zellen und Ehrlich-Zellen
(Mikroplatten-Methode)
Anzahl der Zellen 2 χ 10 Zellen/ml
Kulturmedium Eagle's MEM + 2056 Kalbsembryo-
serum
Kulturdauer 4 Tage
Bewertung Giemsa Anfärbung.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
33Q0Q8/G697
Verbindung Nr.
Strukturformel
0
0 -(θ}- CH2-Nv_^N-n-C6H13
- CH2Nn
ON
y-NH-^Q^- CH2-N^ N-CH2
H2N
O
O.
N O/ NH-^Q
^N-n-C6H13
Mic -Werte
HeLa S3
(yg/ml)
(yg/ml)
0.2
O.39-O.78
3.13-6.25
<0.05
3.13
Ehrlich (yg/ml)
0.2
O.39-O.78
6.25
<0.05
3.13
co
CO
c—
co
C—
CTv
co
co
ΐ-Ο
OO O
Λί -Jt-
OO
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OO
lh
OJ
OO
OO
I VO
in
CVl H
OO rH
OO
VO
O i-i
130008/0697
11
12
13
15
N-CH,
-CH2-Nv_^N -\O)
O. .0
/-■Ν
0. .0
•Ν
NH-(O)-
P-(O
O)- NH-(O )-< N
0W0
1.56
0.78
0.39
1.56
1.56
0.78
0.1
0.39
1.56
fe
VO ιη
VO LTV
VQ
CM
νο
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CVI VO
on
r-i
co
r-i
VO
in
VO
VO LO
CO
O CVl
130 0 0 8/0697
21
22
23
25
CoINH-<
(λ
rn
/-λ V-/
(O)- NH-(O)- CH-N N-CH,
V-N >—f I *—'
CH3
V-/
)) NH-<^O/- CH2-N^ ^N-CH2-^O/-NH
ο ο
H3C
0v
/Λ NH-(O)- CH0-N
N-CH0-(O, 1.56
3.I3-6.25
6.25
3.13
0.39
I.56
6.25
6.25
3.13
0.39
cn
H
co
in oj
VO
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OJ
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OJ H
OJ
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O OO
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OJ OO
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in
OJ
=H
ro
130008/0697
in
OJ
OO
OJ
OJ
fron
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OJ
OJ
in
OJ
cn
OJ
Ln
OJ
CTi
cn
Ln
OJ
OJ
-=r
130008/0697
42
43
44
45
H2N.
Cl
Y>- NH-/Q V
H,C' NNH-<O>- CH?-N N-CH9-(O,
CH,
CH2-N>
CH.
H3C
N^-NH-^Oy-CHg-N,
O N
0VY0 ,
>—CH2-N N-CH2-<O
<0.05
<0.05
<0.05
Ο.78
0.05
<0.05
<0.05
<0.05
Ο.78
0.05
(b) Effekt gegen Ehrlich-Carcinom
(i) Ehrlich Ascites carcinoma-Zellen (1 χ 10 Zellen/Tier)
werden intraperitoneal in Mäuse vom ICR-Stamm (weiblich, 6 bis 7 Wochen alt, jede Gruppe aus 5 oder 4
Mäusen bestehend) geimpft und nach 24 h beginnt man mit der intraperitonealen Verabreichung des Testwirkstoffs.
Dies geschieht einmal am Tag während 7 Tagen. Die Wirksamkeit wird anhand der mittleren Überlebenstage beurteilt.
Die Testverbindungen werden in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer Salzlösung oder einer O,3# Carboxymethylcellulose
enthaltenden Salzlösung verwendet.
Mittlere Überlebenstage der mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe χ 1ΟΟ(9θ
Mittlere Überlebenstage der unbehandelten Gruppe
Tabelle 2 Dosis (mg/kg)
| 1 | 200 | >221.4 |
| 2 | 100 | >191.9 |
| 7 | 50 | >186.7 |
| 13 | 100 | >206.7 |
| 14 | 100 | >176.7 |
| 23 | 100 | >178.7 |
| 26 | 100 | 159 |
| 28 | 40 | 157 |
| 29 | 40 | >173 |
| 30 | 100 | 165 |
| 100 | 184 | |
| 100 | 152.1 |
130008/0697
Tabelle 2 (Fortsetzung)
| 34 | 100 | >142.O |
| 35 | 200 | 156.8 |
| 36 | 50 | 145.6 |
| 38 | 100 | >186.7 |
| 39 | 40 | >190 |
| 40 | 100 | 204 |
| 41 | 100 | 159.5 |
| • 42 | 100 | >164.5 |
| .30 | 153-5 | |
| 50* | 195 | |
| 50 | 149 |
Bemerkung:+ einmal am Tag verabreicht an 4 Tagen.
(ii) Ehrlich Ascites Carcinomzellen (4 χ 10 Zellen/Tier)
werden subkutan (s.c.) in die Inguinalregion von ICR-Mäusen (weiblich, 6 bis 7 Wochen alt, jede Gruppe
bestehend aus 5 oder 4 Mäusen) injiziert und nach 24 h wird das Testmittel intraperitoneal (i.p.) oder oral (p.o.)
verabreicht. Die Verabreichung erfolgt einmal pro Tag an 5 Tagen. Die Wirkung wird anhand des mittleren Gewicht des
Tumors am 13. oder 15. Tag bewertet. Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder eine Suspension in einer Salzlösung
oder in einer 0,396 Carboxymethylcellulose enthaltenden
Salzlösung verwendet.
T/C
Mittleres Gewicht des Tumors bei Behandlung
Mittleres Gewicht des Tumors ohne Behandlung
χ 100
130008/0697
| Verb. Nr. |
Verabreichung | Dosis (mg/kg) |
T/C (*> |
Bevertungs Zeitpunkt (Tage) |
| 4 | p.o. | 250 | 56,9 | 15 |
| 13 | p.o. | 250 | 32,4 | 15 |
| 26 | i.p. | 25 12,5 6,25 |
61 67 64 |
13 13 13 |
| 37 | i.p. | 100 50 25 |
65 52 54 |
13 13 13 |
(iii) Ehrlich Ascites Carcinomzellen (4 χ 10 Zellen/Tier)
werden subkutan (s.c.) ICR-Mäusen (weiblich,
7 Wochen alt, Jeweils 6 oder 7 Mäuse in einer Gruppe) verabreicht, und zwar in die Region der rechten vorderen
Achselhöhle. 24 h nach der Verabreichung wird das Jeweilige Mittel oral (p.o.) oder subkutan (s.c.) in die Dorsalregion
verabreicht. Die Verabreichung erfolgt einmal am Tag, insgesamt am 7 Tagen. Die Wirkung wird anhand des mittleren
Gewichts des Tumors am 14. Tag bewertet. Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder Suspension in einer
Salzlösung oder in einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt.
T/C wird in gleicher Weise berechnet wie unter (ii).
130008/0637
| Verabrei chung | Tabelle 4 |
T/C
(*> |
|
|
Verbind.
Nr. |
p.o. |
Dosis
(mg/kg) |
82
65 |
| 4 | S.C. |
50
100 |
15 |
| p.o. | 50 |
48
26 |
|
| 13 | S.C. |
100
200 |
54 |
| p.o. | 50 | 78 | |
| 41 | S.C. | 50 | 54 |
| p.o. | 50 | 54 | |
| 42 | 100 | ||
(c) Wirkung auf Sarkom 180 Carcinome
Sarkom 180 ascites Zellen (1 χ 10 Zellen/Tier) werden
intraperitoneal an ICR-Mäuse verabreicht (weiblich, 6 Wochen alt, 4 oder 5 Mäuse pro Gruppe). 24 h danach wird
das Testmittel intraperitoneal verabreicht und danach einmal pro Tag an 7 Tagen. Die Wirkung wird anhand der mittleren Überlebenstage bewertet. Das Testmittel wird in Form
einer Lösung oder ein Form einer Suspension in einer Salzlösung oder in einer 0,3# Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung verwendet.
mittlere Uberlebenstage der T/r - behandelten Gruppe ino /«/%
' ~ mittlere Uberlebenstage der A IW V70'
unbehandelten Gruppe
.130008/0697
| Ver bind. Nr. |
Dosis (mg/kg) |
T/C 00 |
. 3027106 Tabelle 5 Überlebensverhältnis nach den in Klammern angegebenen Tagen |
.6 | 2/4 | (35) |
| 1 | 200 | >151 | 4/5' | (32) | ||
| 4 | 10 | >221 | 4/5 | (32) | ||
| 7 | 20 | >221 | .1 | 3/4 | (35) | |
| 13 | 100 | >183 | 4/5 | (32) | ||
| •χ | 50 | >204 | 1/5 | (32) | ||
| 10 | >193 | 4/5 | (32) | |||
| 20 | >218 | |||||
(d) Wirkung gegen L-1210 Leukämie
(i) L-1210 Ascites-Zellen (1 χ 105 Zellen/Tier)
werden intraperitoneal BDF1-Mäusen (weiblich, 6 Wochen alt, Je 4 Mäuse pro Gruppe) verabreicht. 24 h danach beginnt
man mit der intraperitonealen Verabreichung des Testmittels. Dieses wird einmal pro Tag verabreicht. Die Wirkung
wird anhand der mittleren Überlebenstage beurteilt. Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder einer Suspension
in einer Salzlösung oder in einer 0,396 Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt.
T/C wird in gleicher Weise errechnet, wie oben unter b(i) erläutert.
130008/0897
Verbind. Dosis Zahl der Verabrei· Nr. (mg/kg) chuneen
T/C (96)
| 4 | 100 | 3 | 161.9 |
| 7 | 50 | 9 | 164.3 |
| 13 | 200 | 3 | 159.5 |
| 41 | 100 | 7 · | 168.7 |
| 42 | 50 · | 9 | 181 |
| 43 | 200 | 3 | 229 |
| 44 | 100 | 6 | 150 |
| 50 | 9 | 240.5 | |
| 20 | 7 | 236 | |
| 50 | 7 | 148 | |
| 50 | 7 | 143 | |
| 50 | 3 | 137 | |
(ii) L-1210 Ascites-Zellen (1 χ 106 Zellen/Tier)
werden subkutan BDF1-Mäusen (weiblich, 6 Wochen alt, je
4 Mäuse pro Gruppe) verabreicht und 24 h danach beginnt man mit der oralen Verabreichung der Testverbindung. Diese
wird einmal pro Tag an 7 Tagen verabreicht. Die Wirkung wird anhand der mittleren Überlebenstage und anhand des
Gewichts des Tumors am 9. Tag beurteilt.
Die Testverbindung wird in Form einer Suspension in einer 0,396 Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt. T/C wird in gleicher Welse errechnet, wie oben unter b(i) und b(ii).
130008/0697
| Dosis | Tabelle 1J | 3027106 | r | T/C | |
| (mg/kg) | Überlebenstage | ||||
| Verbind. | 250 | Tumorgewicht | |||
| Nr. | 100 | 127,8 | |||
| 13 | 50 | 0 | 194,4 | ||
| 2,6 | 120,0 | ||||
| 156,6 | |||||
(e) Wirkung auf P-388 Leukämie
(i) P-388 Ascites-Zellen (1 χ 106 Zellen/Tier)
werden intraperitoneal BDF1-Mäusen injiziert (weiblich,
6 Wochen alt, je 4 Mäuse pro Gruppe), und 24 h danach beginnt man mit der intraperitonealen Verabreichung des Testmittels;
dieses wird einmal pro Tag an 7 Tagen verabreicht. Die Wirkung wird anhand der mittleren Überlebenstage bewertet.
Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer Salzlösung oder einer 0,396 Carboxymethylcellulose
enthaltenden Salzlösung eingesetzt. T/C wird in gleicher Weise errechnet, wie oben unter b(i).
Verb. Nr. , Dosis (mg/kg) T/C (96)
7 100 166,3
(ii) P-388 Ascites-Zellen (1 χ 106 Zellen/Tier)
werden subkutan in BDF1-MaUSe (männlich, 7 Wochen alt, je
8 Mäuse pro Gruppe) injiziert, und zwar in die rechte vordere Achselhöhle. 24 h nach dieser Verabreichung beginnt man
mit der oralen Verabreichung der Testverbindung. Diese wird einmal pro Tag an 7 Tagen verabreicht. Die Wirkung wird
anhand des mittleren Gewichts des Tumors am 11. Tag bewertet.
Das Testmittel wird in Form einer Suspension oder einer Lösung in einer 0,396 Carboxymethylcellulose enthaltenden
Salzlösung oder in einer Dimethylsulfoxid-Propylenglykol-Phosphat-Puffer(1:2:1)-Lösung
eingesetzt. T/C wird in gleicher Weise errechnet, wie oben unter b(ii).
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4 50 79
13 200 49
6O+ 25
41 200 67
Bemerkung: + Lösung in Dimethylsulfoxid-Propylenglykol-Pho
sphatpuffer (1:2:1)
(f) Wirkung auf Lewis Lungencarcinom
Lewis Lungencarcinomzellen (1 χ 10 Zellen/Tier) werden
subkutan BDF1-Mäusen (männlich, 6 Wochen alt, je 5 Mäuse
pro Gruppe) inkiziert, und zwar in die Region der rechten vorderen Achselhöhle. Nach 24 h nach der oralen Verabreichung
beginnt man mit der Verabreichung der Testverbindung; dies erfolgt einmal pro Tag an 7 Tagen. Die Wirkung
wird anhand des durchschnittlichen Gewichts des Tumors am 21. Tag bewertet. Das Testmittel wird in Form einer Suspension
in einer 0,396 Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung
eingesetzt. T/C wird in gleicher Weise errechnet,, wie oben unter b(ii).
Tabelle 10 Verbind. Nr. Dosis (mg/kg) T/C
(%)
13 100 73,2
200 67,1
41 100 65,9
200 43,4
(g) Wirkung auf B-16 Melanom
B-16 Melanom-Zellen (1 χ 10 Zellen/Tier) werden subkutan
BDF1-Mäusen (männlich, 7 Wochen alt, je 8 Mäuse pro Gruppe)
indiziert, und zwar in die Region der rechten vorderen Achselhöhle. 24 h danach beginnt man damit, die Testverbindung
oral zu verabreichen oder subkutan in die Dorsalregion. Die Verabreichung erfolgt einmal am Tag während 3, 7
130008/0697
30271
oder 9 Tagen. Die Wirkung wird anhand des mittleren Gewichts des Tumors am 18., 19.oder 21. Tag bewertet. Das
Testmittel wird in Form einer Suspension oder einer Lösung in einer 0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung
oder in einem Gemisch von Dimethylsulfoxid und Propylenglykol (1:1). Τ/C wird in gleicher Weise errechnet,
wie oben unter b(ii).
| Verb. | Verabrei | Dosis | Zahl der Ver | T/C | Bewertungstag |
| Nr. | chung | (ms/kc) | abreichungen | ||
| 4 | p.o. | 100 | 7 | 58 | 18. |
| 50. | 9 | 60 | 21. | ||
| 5O+ | 7 | 71 | 19. | ||
| S.C. | 25 | 7 | 38 | 19. | |
| 13 | p.o. | 100 | 7 | 62 | 18. |
| 200. | 9 | 23 | 21. | ||
| 1001 | 7 | 40 | 19. | ||
| S.C. | 5O+ | 7 | 88 | 19. | |
| 41 | p.o. | 100. | 7 | 88 | 18. |
| 100 | 7 | 43 | 19. | ||
| S.C. | 50 | 3 | 37 | 19. |
Bemerkungen: + gelöst in einem Gemisch von Dimethylsulfoxid und Propylenglykol (1:1)
B. Akute Toxizität
Jede Testverbindung wird intraperitoneal ICR-Mäusen (männlich,
6 Wochen alt, je 5 Mäuse pro Gruppe) verabreicht, und
die Mäuse werden während 7 Tagen beobachtet. Das Testmittel wird in Form einer Lösung oder Suspension in einer Salzlösung
oder einer 0,396 Carboxymethylcellulose enthaltenden
Salzlösung eingesetzt.
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Verbind.Nr. LD50
(mg/kg)
Tabelle 12 Verbind.Nr.
5O (mg/kg)
| 1 | >500 | 14 | >500 |
| 2 | >200 | 15 | >500 |
| 4 | >300 | 19 | >500 |
| 6 | >5oo | 20 | >500 |
| 7 | >1OOO | 41 | >200 |
| 12 | >500 ■ | 42 | >200 |
| 13 | >1000 : | 43 | >200 |
| i | 44 | >200 | |
Man erkennt aus den obigen Testergebnissen, daß die Verbindungen der Formel (I) ausgezeichnete Wirksamkeit gegen
verschiedene Tumoren aufweisen, und zwar bei verschiedenen Verabreichungsarten, sowie ferner eine geringe Toxizität.
Im folgenden sollen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) erläutert werden.
Herstellung der 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivate der Formel
0 .0
(R3)
;N
CH — N N — R
5a
(IV)
130008/0 697
12^4
wobei R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung
wobei R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung
5a
haben und wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, oder der Säureadditionssalze derselben. Es wird eine Verbindung der folgenden Formel
haben und wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, oder der Säureadditionssalze derselben. Es wird eine Verbindung der folgenden Formel
ο ο
y~{ (id
-N NH
1 2 ^ 4
wobei R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel
wobei R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel
R5a - Y (III)
wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und Y für eine
reaktive Gruppe steht, umsetzt.
Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivaten
der Formel
(D
1 23 4 *5
wobei R , R , R^, R , Rr und η die oben angegebene Bedeutung
haben, sowie der Säureadditionssalze derselben. Es wird eine Verbindung der Formel
' 1 (R3)n
R ί
R ί
^N-10)—CHNHCH„CHONH R5
2 / \—/ ι 2 2
130008/0697
wobei R1, R2, R^, R , R5 und η die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einen Oxalsäurederivat der Formel
COX umgesetzt, wobei X eine reaktive Gruppe bedeutet.
Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivaten
der Formel
R1 J_ n * // (IV)
"N-Z(I)) CH N N R5a
r2 r" W
1 2 ■? 4 "5a
wobei R , R , R^, R , R-^ und η die oben gegebene Bedeutung
haben, oder der Säureadditionssalze derselben. Es wird eine Verbindung der folgenden Formel
O 0
H-N N - R5a (VII)
H-N N - R5a (VII)
5a
wobei R^ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktives
Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel
J ^y- CH-Y (VIII)
ti
R
umgesetzt, wobei R1, R2, R3, R^, η und Y die oben angegebene
Bedeutung haben.
Herstellungsverfahren
(h)
Verfahren zur Herstellung von 1,-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxo piperazinderivaten der Formel
(R3)n O O
Rla—m-^jX-CH-Q.-R5 <=>
τ Λ c
wobei R-% R , R und η die oben gegebene Bedeutung haben
und wobei R eine substituierte oder unsubstitulerte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder heterocyclische
Gruppe bedeutet, oder der Säureadditionssalze derselben. Hierzu wird eine Verbindung der Formel
(R3) O 0
R* ^ ^j Λ c
worin RJ, R , KJ und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel
R1a - Y1 (X)
1a
umgesetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat
«1
und Y eine reaktive Gruppe bedeutet.
Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivaten der Formel
ο ο
— N N — R5
wobei R , R , R , R5 und η die oben angegebene Bedeutung
2a
haben und wobei R eine substituierte oder unsubstituier-
haben und wobei R eine substituierte oder unsubstituier-
130008/0697
te Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, oder der Säureadditionssalze derselben. Es wird eine Verbindung der folgenden Formel
(R3)n O O
Rla-NH -^V- CH-
1a ^ 4 6
wobei R , R , R , R^ und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Ver bindung der Formel
wobei R , R , R , R^ und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Ver bindung der Formel
R2a - Y1 (XII)
2a 1
wobei R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt.
Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivaten der folgenden Formel
■ζ λ c
wobei R-^, R , R^ und η die oben angegebene Bedeutung haben; A für eine Alkenylengruppe oder eine substituierte
oder unsubstituierte Alkylen- oder Phenylengruppe steht; und V ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet,
oder der Säureadditionssalze derselben. Es wird ein Ringschluß in Anwesenheit einer Säure oder Base mit einer Verbindung der folgenden Formel
3 0 0
Ζ—A—NH-C-NH-^O)—CH-N Ν—RJ (XIV)
Il
130008/0697
■ζ 4 *>
durchgeführt, wobei R"% R , R , η und W die oben angegebene Bedeutung haben; A bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen- oder Phenylengruppej und Z bedeutet eine Amino- oder Dialkoxymethylgruppe; oder einem reaktiven Derivat derselben.
durchgeführt, wobei R"% R , R , η und W die oben angegebene Bedeutung haben; A bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen- oder Phenylengruppej und Z bedeutet eine Amino- oder Dialkoxymethylgruppe; oder einem reaktiven Derivat derselben.
Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivaten
der folgenden Formel
(XVIII)
•N N R5a
wobei R^, R , R?& und η die oben angegebene Bedeutung haben,
oder eines Säureadditionssalzes derselben. Es wird eine Verbindung der Formel
H-N N - R^a (VII)
5a
wobei R^ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein reak
tives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel
-CH - Y (XVI)
* λ
umgesetzt, wobei R , R , Y und η die oben angegebene Bedeutung
haben. Man erhält eine Verbindung der Formel
(XVII)
wobei R , R, R und η die oben angegebene Bedeutung haben,
und diese Verbindung wird sodann reduziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem der obigen sieben Verfahren hergestellt werden. Bei jedem der
ι 2 ^ k «5
Verfahren haben die Reste R , R , R , R , R^ und η die an-
1a 2a gegebene Bedeutung. Beispiele der Reste R oder R in
den Formeln (X), (XI), (XII) und (XIII) sind Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- und heterocyclische Gruppen,
wie sie für die Reste R oder R erwähnt sind. R und R
können mit den gleichen Substituenten substituiert sein,
1 2
die auch für die Reste R und R erwähnt wurden. Beispiele
die auch für die Reste R und R erwähnt wurden. Beispiele
der Reste R5a in den Formeln (III), (IV), (VII), (XVII)
und (XVIII) sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- und heterocyclische Gruppen, wie
sie für R^ erwähnt sind. Diese können mit den gleichen Substituenten
substituiert sein, die auch für R erwähnt wurden.
Als reaktive Gruppe für Y in den Formeln (III), (VIII) und
(XVI) kommen Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder dergl.,
in Frage; Arylsulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy,
Phenylsulfonyloxy oder dergl.; und Alkylsulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy, Äthansulfonyloxy oder dergl... Als
reaktive Gruppen für X in Formel (VI), in der die Gruppen X gleich oder verschieden sein können, seien z.B. Alkoxygruppen
erwähnt, wie Methoxy, Äthoxy oder dergl.; oder Halogenatome, wie Chlor oder dergl..
Als reaktive Gruppe Y in den Formeln (X) und (XII) seien Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder dergl.; Arylsulfonyloxygruppen,
wie p-Toluolsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy
oder dergl.; Alkylsulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy,
Äthansulfonyloxy oder dergl.; Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy oder dergl.; und Alkylthiogruppen, wie
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Methylthio, Äthylthio oder dergl., erwähnt. In den Formeln
(XIV) und (XV) kann A für Alkylen, vorzugsweise für C1-,-Alkylen,stehen,
wie Methylen, Äthylen, Propylen oder dergl.; oder für eine Phenylengruppe oder dergl.. Diese Gruppen
können durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, z.B. durch ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom,
Jod oder dergl.; eine Hydroxylgruppe; eine Carboxylgruppe;
eine C1^-Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl
oder dergl.j eine Ar-C1_^-alkyloxycarbonylgruppe,
wie Benzyloxycarbonyl oder dergl.; eine Aryloxycarbonylgruppe, wie Phenoxycarbonyl oder dergl.; eine
Cj^-Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl oder dergl.; eine Cg^-Alkenylgruppe, wie Vinyl,
Allyl oder dergl.; eine Ar-C1 ^-alkylgruppe, wie Benzyl,
Phenäthyl oder dergl.; eine C^g-Cycloalkylgruppe, wie
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder dergl.; eine Cyanogruppe; eine Mercaptogruppe; eine C1^-Alkylthiogruppe, wie
Methylthio, Äthylthio oder dergl.; eine Nitrogruppe;
eine C1_^-Alkanoylaminogruppe, wie Acetamido oder dergl.;
eine C^-Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy oder dergl.;
eine Ar-C1 _^-alkyloxygruppe, wie Benzyloxy oder dergl.;
eine C1-8-- Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Benzoyl oder dergl.; eine Aminogruppe; eine C1 λ Alkylaminogruppe,
wie Methylamine, Äthylamino oder dergl.; eine Dialkylaminogruppe, wie Dimethylamine, Diäthylamino
oder dergl.; eine Arylaminogruppe, wie Anilino oder dergl.;
eine heterocyclische Gruppe, wie Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Furyl, Thienyl,
Pyrrolyl, Pyridazinyl oder dergl.. Als Dialkoxymethylgruppe für den Rest Z kommen Di-C1 ^-alkoxymethylgruppen
in Frage, wie Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl und dergl.
Als Gruppe A kommt z.B. eine Cg^-Alkenylengruppe in Frage,
wie Vinylen, Propenylen oder dergl..
Bei jedem der obigen Herstellungsverfahren umfassen die reaktiven Derivate der Verbindungen der Formeln (II),
(VII), (IX), (XI) und (XIV) Verbindungen, welche gebildet werden durch Bindung von Alkalimetallatomen, wie Lithium,
Natrium, Kalium oder dergl.; SiIy!verbindungen, wie
(CH3)3Si-, (CH3)2SiC, (CH3)2[(CH3)2CH]Si-, (CH3O)3Si-,
CH3(CH3O)2Si-, (CHj)2(CH3O)Si- oder dergl.; oder Phosphorverbindungen,
wie (CH3O)2P-, (C2H5O)2P-, Cq^P- ,
I"O ^ Q
CH I Q^ P"» Cq^p~ oder dergl.; mit den Gruppen ^NH-
oder -NH2-, welche die Reaktionsstellen in den obigen Formeln darstellen. Diese reaktiven Derivate können leicht
nach herkömmlichen Verfahren synthetisiert werden. Sie können ohne vorherige Isolierung bei der Umsetzung eingesetzt
werden.
Die Verbindungen der Formeln (II), (V), (IX), (XIV) und (XVII), die als Ausgangsmaterialien bei den Herstellungsverfahren
dienen, können nach verschiedenen Verfahren erhalten werden. Beispiele dieser Verfahren sind die oben
angegebenen erfindungsgemäßen Verfahren oder die in den nachstehenden Reaktionsformeln angegebenen Verfahren.
■a:
OJ
OJ
OJ
ac
2
CQ co
OJ)
OJ
pc;
Ca» O O O
3.
OMe 0
MeO-/(A-CH 2 "^ NH
NaH
XaCH
OMe 0 0
A V^
-> MeO-Yo^- CH2-N N-CH
NO2 R
NO,
O (R3)
CP COOH
HN N-CH-C(T) V- NO
η O
NH2-(CO)-CH-N NH
η O O
(R3)
N_R5a [H] NHO-/S\-CH-N~^N-R5a
η O
(Xa bedeutet ein Halogenatom)
Im folgenden sollen die einzelnen Verfahren im Detail erläutert werden.
Die Herstellungsverfahren (1) und (3) werden in ähnlicher Weise durchgeführt, und zwar in Anwesenheit oder Abwesenheit
eines gegenüber den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen z.B. Äther, wie
Tetrahydrofuran, Diäthylather, Dimethoxyäthyläther, Dimethoxyäthan,
Dioxan und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan
oder dergl.; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol,
tert.-Butylalkohol, tert.-Amylalkohol, Äthylenglykol,
Äthylenglykol-monomethyläther oder dergl.; Amide, wie Dimethylformamid
, Dimethylacetamid oder dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergl.; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan oder dergl.; tertiäre
Amine, wie Pyridin, Chinolin oder dergl.; Sulfoxide, wie Dirnethylsulfoxid und dergl.; und Phosphorsäureamide, wie
Hexamethylphosphoramid oder dergl., in Frage. Es kommen auch Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel
in Betracht.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei O bis 15O°C
durchgeführt, und zwar während 5 Minuten bis 12 Stunden.
Die Reaktion findet normalerweise bei Atmosphärendruck statt. Man kann jedoch auch unter erhöhtem Druck in einem
verschlossenen Rohr arbeiten oder in einem Autoklaven. Die Verbindungen der Formeln (III) und (VII) werden mindestens
in äquimolaren Mengen eingesetzt, vorzugsweise in Mengen von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol der Verbindungen der Formeln (II)
bzw. (VIII).
Das Herstellungsverfahren (2) wird in Anwesenheit oder Abwesenheit
eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in
Frage: Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol; Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthylather, Dioxan, Dimethoxyäthan;
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan; Nitrile, wie
Acetonitril, Propionitril; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Methylenchlorid, Chloroform. Es können zwei oder mehrere Lösungsmittel im Gemisch eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch. Man
arbeitet vorzugsweise bei O bis 15O0C während 30 Minuten
bis 24 Stunden. Das Oxalsäurederivat der Formel (Vl) wird in Mengen von gewöhnlich 1 bis 1,5 Mol und vorzugsweise 1
bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (V) eingesetzt.
Die Herstellungsverfahren (4) und (5) werden in ähnlicher Weise durchgeführt, und zwar in Anwesenheit oder Abwesenheit
eines gegenüber den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen die gleichen Lösungsmittel
in Frage, wie bei den Herstellungsverfahren (1) und (3)· Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit
sind nicht kritisch. Man arbeitet vorzugsweise bei Zimmertemperatur bis 1500C während 5 Minuten bis 12 Stunden. Die
Umsetzung wird gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. In manchen Fällen kann man jedoch die Umsetzung
in einem verschlossenen Rohr oder in einem Autoklaven unter Druck durchführen. Die Verbindung der Formel (X) wird
in mindestens äquimolaren Mengen, vorzugsweise in Mengen von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (IX) eingesetzt.
Die Verbindung der Formel (XII) wird in einer mindestens äquimolaren Menge und vorzugsweise in Mengen von
1,0 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (Xl) verwendet.
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Bei den Herstellungsverfahren (1) bis (5) kann ein Säurebindemittel
oder ein Katalysator eingesetzt werden. Es kommen übliche Säurebindemittel in Frage, z.B. tertiäre
Amine, wie Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, N-Methylmorpholin,
Diäthylanilin, 4-Dimethylaminopyridin oder
dergl.; und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergl.. Als Katalysatoren
kommen Metalle in Frage, wie aktiviertes Kupfer oder dergl..
Das Herstellungsverfahren (6) wird in Anwesenheit oder Abwesenheit
eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in .
Frage: Aceton, Dialkylketone, wie Methyläthylketon, Diisobutylketon,
sowie ferner die Lösungsmittel, welche bei den Verfahren (1) und (3) erwähnt wurden. Die Reaktionstemperatur
und die Reaktionszeit .sind nicht kritisch. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei O bis 15O0C während 5 Minuten
bis 12 h durchgeführt. Als Säure kann man z.B. eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder dergl.; und eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure oder dergl., verwenden. Als Base kommt in Frage: ein tertiäres Amin, wie Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin,
N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin oder
dergl.; und eine anorganische Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Bariumhydroxid
usw.. Diese Säuren oder Basen werden gewöhnlich in einer Menge von 1,0 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der Formel
(XIV) eingesetzt.
Das Herstellungsverfahren (7) wird in ähnlicher Weise in Anwesenheit oder Abwesenheit eines gegenüber den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in Frage: Äther, wie Tetrahydrofuran,
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Diäthylather, Dimethoxyäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan
oder dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform, 1,2-Dichloräthan; Alkohole, wie
Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butylalkohol, tert.-Amylalkohol,
Äthylenglykol, Ä'thylenglykol-monomethylather;
Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid; Nitrile,
wie Acetonitril, Propionitril; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Nitroalkane, wie Nitromethan,
Nitroäthan; tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Phosphorsäureamide,
wie Hexamethylphosphorsäureamid. Es können zwei oder mehrere dieser Lösungsmittel gemischt werden. Die Reaktionstemperatur
und die Reaktionszeit sind nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man O bis 15O0C während 5 Minuten bis 12 Stunden.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. In manchen Fällen kann es Jedoch günstig sein, im
verschlossenen Rohr oder einem Autoklaven bei erhöhtem Druck zu arbeiten. Die Verbindung der Formel (VII) wird
in mindestens der äquimolaren Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der Formel (XVI)
eingesetzt. Wenn die Reaktion der Verbindung der Formel (VII) mit der Verbindung der Formel (XVI) durchgeführt
wird, so verwendet man ein Säurebindemittel bzw. ein säurebindendes Mittel. Das säurebindende Mittel kann z.B. ein
tertiäres Amin sein, wie Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, N-Methylmorpholin, Diäthylanilin, 4-Dimethylaminopyridin
oder dergl., oder eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder dergl..
Nachfolgend wird die Verbindung der Formel (XVII) einer herkömmlichen
Reduktion in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels unterworfen. Als Lösungsmittel kommen in Frage:
Wasser; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butylalkohol, tert.-Amylalkohol, Äthylenglykol,
Äthyl englykol-monomethyläther; sowie Fettsäuren, wie
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Essigsäure, Propionsäure oder dergl.. Es können zwei oder
mehrere Lösungsmittel gemischt werden. Man kann die Reduktion durch Hydrieren mit Palladium/Kohle durchführen
oder in Form einer Reduktion mit Zinkpulver. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch. Man
arbeitet vorzugsweise bei O bis 150* innerhalb weniger Stunden beendigt.
arbeitet vorzugsweise bei O bis 1500C. Die Umsetzung ist
Nachdem die beschriebenen Verfahren durchgeführt wurden,
wird die Verbindung der Formel (I) vom Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt, z.B.
durch Säulenchromatographie, Umkristallisieren oder dergl.. Das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (Z) kann
erhalten werden durch Umsetzung nach üblichen Methoden unter Einsatz einer anorganischen Säure, wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure; einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder
dergl., gefolgt von einer Isolierung und Reinigung des Reaktionsproduktes.
Wenn bei den obigen Verfahren eine der Verbindungen der Formeln (II), (III), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI),
(XII), (XIV), (XVI) und (XVII) eingesetzt wird, welche eine aktive Gruppe aufweist, z.B. eine Amino-, Hydroxyl-
oder Carboxylgruppe oder dergl., und zwar an einer nicht für die Umsetzung vorgesehenen Stelle, so schützt man diese
Gruppen vorzugsweise mit einer üblichen Schutzgruppe, worauf man das erfindungsgemäße Verfahren durchführt. Nach
beendeter Umsetzung kann wiederum eine Verbindung mit einer freien aktiven Gruppe erhalten werden, indem man die
Schutzgruppe in bekannter Weise entfernt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind anwendbar bei verschiedenen
Krebsarten, z.B. bei solidem Tumor, Leukämie oder dergl..
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Man kann bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung ein Trägermaterial einsetzen, welches gewöhnlich bei carcinostatischen
Mitteln verwendet wird. Man kann Arzneimittel verschiedenster Formen herstellen, z.B. Tabletten,
Sirup, Kapseln, Pulver, Injektionsflüssigkeiten oder dergl.
Wenn man die erfindungsgemäße Verbindung einem Menschen verabreicht, so können der Verabreichungsweg, die Dosis
und die Anzahl der Verabreichungen ausgewählt werdende nach dem Zustand des Patienten. Es genügt im allgemeinen,
wenn man die Verbindung dreimal am Tag verabreicht, und zwar in einer Gesamtdosis von 1 bis 4000 mg/kg pro Tag
und pro erwachsene Person. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung durch Injektion (intravenöse Injektion, intramuskuläre
Injektion, intraarterielle Injektion, intravenöse Tropfinfusion) oder oral. Die erfindungsgemäße Verbindung
kann entweder jeden Tag verabreicht werden oder intermittierend. Sie kann zusammen mit anderen carcinostatischen
Mitteln eingesetzt werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Herstellungsbeispielen näher erläutert.
(1) In 1,3 1 Methanol werden 326 g p-Acetamidobenzaldehyd suspendiert und 204 g N-Acetyläthylendiamin werden
tropfenweise im Verlauf von 1 h zugegeben. Sodann wird das erhaltene Gemisch 1 h am Rückfluß gehalten und dann mit
75,7 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung im Verlauf von 1 h versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch über
Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck
abgetrennt wird. 1 1 konz.Salzsäure wird tropfenweise zum
erhaltenen öligen Rückstand unter Eiskühlung während 1 h
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gegeben. Nach dieser Zugabe wird das erhaltene Gemisch 2 h am Rückfluß gehalten und dann allmählich mit 700 g Natriumhydroxid
unter Eiskühlung versetzt, wobei die Mischung stark alkalisch wird. Dann wird die Mischung mit 1 1 Dioxan
extrahiert. Die erhaltene Dioxanschicht wird über Natriumhydroxid getrocknet und das Dioxan wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 218 g
(66,196 Ausbeute) N-(4-(Aminobenzyl)-äthylendiamin (Kp. 150 bis 156°C/3 mmHg).
(2) Zu 1,5 1 Äthanol gibt man 179 ml Diäthyloxalat und sodann tropfenweise 700 ml einer Lösung von 218 g
des oben unter (1) erhaltenen N-(4-Aminobenzyl)-äthylendiamins in Äthanol, und zwar am Rückfluß im Verlauf von
2 h. Nach beendeter Zugabe wird die erhaltene Mischung eine weitere Stunde am Rückfluß gehalten und sodann über
Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sodann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Dimethylformamid
(DMF) umkristallisiert. Man erhält 173 g (59,9% Ausbeute) 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 246 bis 2490C.
IR (KBr) cm"1: \>m 3475, 3375 3220
v>c=0 1710, 1680, 1655.
In 30 ml Methanol werden 0,13 g metallisches Natrium aufgelöst, gefolgt von 1,0 g 1-(2,4-Dichlor-5-pyrimidinylmethyl)-4-(4-diäthylaminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin.
Die erhaltene Mischung wurd 1,5 h am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung gibt man 1 ml Eisessig hinzu. Dann
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser und
130008/0697
sodann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird und worauf die zurückbleibenden Kristalle aus
Äthylacetat/Diisopropyläther umkristallisiert werden. Man erhält 0,9 g (91,8% Ausbeute) blaßgelbe Kristalle von
1-(4-Diäthylaminobenzyl)-4-(2,4-dimethoxy-5-pyrimidinylmethyl)-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 111,5 bis 1130C.
IR (KBr) cnf1: \?c=0 1665.
Beispiel» 3
(1) 1,1 g Natriumhydrid (5096 Reinheit) werden mit
50 ml DMP vermischt und 4,6 g 1-n-Hexyl-2,3-dioxopiperazin
werden unter Rühren bei Zimmertemperatur im Verlauf von 10 min zugegeben. Nachfolgend wird die erhaltene Mischung
30 min bei 50 bis 600C umgesetzt. 5,5 g p-Nitrobenzylbromid
werden im Verlauf von 10 min zu dem Reaktionsgemisch gegeben und danach wird die Mischung 2 h bei 50 bis 6O0C
umgesetzt und anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, worauf der Rückstand
mit 70 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Die zurückbleibenden
Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 4,0 g (51,996 Ausbeute) 1-n-Hexyl-4-(4-nitrobenzyl)-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 115 bis 117°C.
IR (KBr) cm"1: ^C=Q 1670.
(2) In 150 ml 50 Gew.% wäßriges Äthanol gibt man 4,5 g 1-n-Hexyl-4-(4-nitrobenzyl)-2,3-dioxopiperazin, erhalten
in obiger Stufe (1), gefolgt von 22,5 g Zinkpulver und 5 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 4,5 g Calciumchlorid.
130 00 8/0637
3o27roe
Die erhaltene Lösung wird 2 h am Rückfluß umgesetzt. Nach
beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und danach wird das Lösungsmittel vom Filtrat
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wird mit Wasser gewaschen und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und schließlich
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die
erhaltenen Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2,7 g (65,9% Ausbeute) 1-(4-Aminobenzyl)-4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 99 bis 101,5°C.
IR (KBr) cm"1: #m 3345, 3420
(1) In 100 ml Chloroform werden 2,3 g Äthylendiamin aufgelöst und 11,9 ml Triäthylamin werden zugegeben, gefolgt
von 50 ml einer Lösung von 15 g 4-Diäthylaminobenzoylchlorid in Chloroform. Die Zugabe erfolgt während
30 min unter Eiskühlung. Nachfolgend wird das erhaltene Gemisch 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Danach gibt
man 100 ml Wasser zu der Mischung. Die Chloroformschicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropylalkohol/Diisopropylather
umkristallisiert. Man erhält 9,8 g (62,4% Ausbeute) N,N'-Bis-(4-diäthylaminobenzoyl)-äthylendiamin,
Fp. 166 bis 167°C.
IR (KBr) cm"1: v^ 3290 v?c=0 1605.
130008/069
(2) In 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 15,7 g N,N-Bis-(4-diäthylaminobenzoyl)-äthylendiamin, erhalten
in obiger Stufe (1), suspendiert und 5,4 g Natriumborhydrid werden zugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen
Zugabe von 24 ml Bortrifluorid/Diäthyläther-Komplex (47% Reinheit) unter Rühren während 30 min bei einer Temperatur
von nicht mehr als 10°C. Nachfolgend wird die Reaktionsmischung 4 h am Rückfluß gehalten. Sodann gibt man
30 ml Methanol tropfenweise unter Eiskühlung im Verlauf von 30 min zu dem Gemisch. Die Reaktionsmischung wird
über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck vom Filtrat abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Äthanol aufgelöst und Chlorwasserstoffgas
wird in die erhaltene Lösung unter Eiskühlung eingeleitet, bis Sättigung eintritt. Anschließend wird
die Lösung 1 h am Rückfluß gehalten und dann stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert
und in 50 ml Wasser aufgelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit Calciumhydroxid auf 14 eingestellt. Die Lösung wird
mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen
und über wasserfreiem Calciumcarbonat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Man erhält 5,0 g (33,896 Ausbeute) öliges Ν,Ν1-Bis-(4-diäthylaminobenzyl)-äthylendiarain.
(3) Zu 100 ml Äthanol gibt man tropfenweise 20 ml einer Lösung von 5,0 g des in obiger Stufe (2) erhaltenen
N,N·-Bis-(4-diäthylaminobenzyl)-äthylendiamins in Äthanol
sowie 20 ml einer Lösung von 1,9g Diäthyloxalat in Äthanol,
und zwar während 20 min unter Rühren bei Zimmertemperatur. Sodann wird die erhaltene Mischung 2 h am Rückfluß
gehalten, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die erhaltenen Kristalle werden
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,0 g (87,7% Aus-
130008/0697
beute) 1,4-Bis-(4-diäthylaminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin
in Form weißer Kristalle, Fp. 166 bis 167,5°C.
IR (KBr) cm"1: \?c=0 1655.
Beispiel 5
Zu 100 ml Benzol gibt man 3,5 g 1-Aminoäthyl-4-(4-diäthylaminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin
und 1,9 g 4-Diäthylaminobenzaldehyd,
worauf die erhaltene Mischung 5 h unter azeotroper Entwässerung umgesetzt wird. Nach beendeter Umsetzung
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in TOO ml Methanol
aufgenommen. Die gebildete Lösung wird unter Eiskühlung mit 0,6 g Natriumborhydrid versetzt und sodann wird die
Mischung 1 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand wird mit
100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und sodann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand wird
durch Säulenchromatographie (Merk Art. 1076} Eluierung mit Chloroform) gereinigt und dann in Äthanol aufgelöst.
Chlorwasserstoffgas wird bis zum Überschuß in die gebildete Lösung eingeleitet. Das Lösungsmittel wird abgezogen
und die erhaltenen Kristalle werden aus Methanol/Isopropanol
umkristallisiert. Man erhält 1,2 g (18,596 Ausbeute) 1-(4-Diäthylaminobenzyl)-4-(4-diäthylaminobenzylaminoäthyl)-2,3-dioxopiperazin-trihydrochlorid
in Form weißer Kristalle, Fp. 220 bis 2210C.
IR (KBr) cm"*1: ^ c=t0 1660.
Beispiel 6
(1) In 50 ml DMF werden 21,6 g 2-Brompyrimidin und 30 g 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin aufgelöst und
die erhaltene Lösung wird 30 min bei 130 bis 14O°C umge-
setzt. Nach beendeter Reaktion gibt man eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zum Reaktionsgemisch
zu. Es werden gelbe Kristalle ausgefällt. Diese werden abfiltriert und aus heißem Wasser umkristallisiert. Man erhält
28 g (68,8% Ausbeute) blaßgelbe Kristalle von 1-[4-(2-Pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin,
Fp.2530C.
IR (KBr) cm"1: \P „TO 3200, 3120
1660
Elementaranalyse (für c<| 5H1CNcO2)
berechnet: C 60,59% H 5,0996 N 23,56% gefunden : 60,25 5,07 23,10
NMR (d6-DMSO) TpM-Werte: 3,45 (4H, breites S, Piperazinring
^CH2 χ 2), 4,61 (2H, S, ^CH2 χ 1), 6,88
(1H, T, J=4,5 Hz, Pyrimidinrlng H χ 1), 7,30 (2H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H χ 2), 7,84 (2H, D,
J=8,5 Hz, Benzolring H χ 2), 8,52 (2H, D, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H χ Z), 8,39 - 8,69 (1H, breites S,
>NH χ 1), 9,57 (1H, S,^NH χ 1).
(2) Zu einer Suspension von 480 mg Natriumhydrid (50% Reinheit) in 30 ml DMF gibt man 3 g 1-[4-(2-Pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin
unter Rühren hinzu und die erhaltene Mischung wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Sodann wird eine Suspension von 1,4 g Benzylchlorid
in 5 ml DMF tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die erhaltene Mischung wird 1 h bei 80
bis 900C umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt
wird sodann mit Wasser gewaschen; Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und die erhaltenen Kristalle werden
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (90% Aus-
130008/0697
beute) gelbe Kristalle von 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 175 bis 176°C.
IR (KBr) cm"1: v^ 3320 \)c=0 1670
Elementaranalyse (für C22H21N5O2)
berechnet: C 68,20% H 5,46% N 18,08% gefunden : 68,24 5,38 17,89
NMR (dg-DMSO) TpM-Werte: 3,42 (4H, breites S, Piperazinring
>CH2 χ 2), 4,51 (2H, S, >CH2 χ 1), 4,54
(2H, S, .^CH2 χ 1), 6,75 (1H, T, J=4,5 Hz,
Pyrimidinring H χ 1), 7,15 (2H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H χ 2), 7,25 (5H, S, Benzolring H χ 5),
7,70 (2H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H χ 2), 8,40 (2H, D, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H χ 2), 9,68
(1H, S, >NH).
In 10 ml DMF wird 1 g 1-[4-(2-Pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin
aufgelöst und 1,5 ml Jodbenzol werden zugegeben, gefolgt von 0,5 g Kaliumcarbonat und 50 mg
aktiviertem Kupfer. Die erhaltene Mischung wird 4 h am Rückfluß umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel
abgezogen und der Rückstand wird mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird nacheinander
mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und die Kristalle werden aus Chloroform/Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 1 g (80% Ausbeute) weiße Nadeln von 1-Phenyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 205 bis 2O6°C.
IR (KBr) cm"1: ν? ^ 3300
^C=O 1675·
Beispiel 8
1-[2-(6-Acetamido)-pyridylmethyl]-4-[4-(2-pyrimidinylamino)
-benzyl ]-2,3-ioxopiperazin wird mit 2N Salzsäure hydrolysiert. Man erhält weiße Kristalle von 1-[2-(6-Amino)-pyridylmethyl]-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin
(83,3% Ausbeute), Fp. 225 bis 2260C (umkristallisiert aus Chloroform/Methanol).
IR (KBr) cm"1: \?m 3120, 3190, 3275
^C=O 167°*
Beispiel 9
In 10 ml DMF werden 2,86 g 1-(4-Amlnobenzyl)-4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin
und 1,5 g 2-Brompyrimidln aufgelöst und die erhaltene Lösung wird 2 h am Rückfluß umgesetzt.
Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und nach Abziehen des Lösungsmittels werden die zurückbleibenden Kristalle aus Äthanol umkristallisiert. Man
erhält 2,7 g (75% Ausbeute) weiße Kristalle von 1-n-Hexyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxoplperazin,
Fp. 159 bis 16O°C.
IR (KBr) cm"1: v^ 3350
^C=O 1675
Elementaranalyse (für C£1H27%02^
berechnet: C 66,12% H 7,13% N 18,36% gefunden : 65,93 7,07 18,12
3 0 0 0 S / 0 6 9 7 GOPY
NMR Cd6-IAlSO-CDCl3) TpM-Werte: 0,83 (3H, M, -CH3 x 1),
1,08-1,76 (8H, M,-^CH2 χ 4), 3,23-3,63 (6H, M,
Piperazinring ^CH2 und ^CH2 χ 1), 4,53 (2H, S,
^CH2 χ 1), 6,75 (1H, T, J=4,5 Hz, Pyrimidinring
H χ 1), 7,16 (2H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H χ 2), 7,72 (2H, D, J=8,5 Hz, Benzolring H χ 2),
8,39 (2H, D, J=4,5 Hz, Pyrimidinring H χ 2),
9,50 (1H, S, >NH χ 1).
Beispiel 10
In 5 ml Athylenglykol werden 400 mg 1-(4-Äthylaminobenzyl)-4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin
und 210 mg 2-Brompyrimidin suspendiert und die Suspension wird 5 min am Rückfluß gehalten.
Nachfolgend läßt man die Suspension bei Zimmertemperatur stehen. Sie wird sodann mit 30 ml Chloroform extrahiert
und der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die
Chloroformschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako gel C-200; Eluierung mit
Chloroform) gereinijg t und aus Diäthyläther umkristallisiert.
Man erhält 100 mg (20,2% Ausbeute) weiße Kristalle von 1- i4-[N-Äthyl-N-(2-pyrimidinyl)]-aminobenzyli-4-nhexyl-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 79 bis 810C.
IR (KBr) cm"1: \? c=0 1673.
Beispiel 1
(1) In 16 ml DMF werden 5,85 g 1-(4-Aminobenzyl)-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin
und 3 g 2-Chlor-5-nitropyridin aufgelöst und die erhaltene Lösung wird 1 h bei 14O°C umgesetzt.
Nach beendeter Reaktion werden 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die ausgefällten Kristalle
werden abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert.
Man erhält 7 g (85,8% Ausbeute) gelbe Kristalle von 1-Benzyl-4-[4-N-(5-nitro-2-pyridyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 202 bis 2O4°C.
IR (KBr) cm"1: V^ 33ΟΟ
1665 2 1335.
(2) In 150 ml Essigsäure werden 7 g 1-Benzyl-4-[4-N-(5-nitro-2-pyridyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin
der Stufe (1) suspendiert, gefolgt von 500 mg 5% Pd-C. Die Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur unter Rühren und
unter Wasserstoff von Atmosphärendruck umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Mischung über Celite filtriert
und das Lösungsmittel wird abgezogen. Der Rückstand wird mit 100 ml 2N Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit
100 ml Chloroform gewaschen und sodann mit Natriumhydrogencarbonat
auf pH 8 eingestellt und sodann mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird nacheinander
mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und dann durch Destillation im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 5,6 g (86% Ausbeute) rötlich-violette
Kristalle von 1-[4-N-(5-Amino-2-pyridyl)-aminobenzyl]-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 154 bis 1550C(umkristallisiert
aus Äthanol/Diisopropylather).
IR (KBr) cm"1: 0 m 3340; J c=0 1670
Elementaranalyse (für C25H2^N1-O2)
berechnet: C 68,81% H 5,77% N 17,44% gefunden : 68,64 5,83 17,09
NMR(dg-DMSO), TpM-Werte: 3,39 (4H, breites S, Piperazinring
^CH2 χ 2), 4,15 (2H, bS, -NH2 χ 1), 4,45
(2H, S, ^CH2 x 1), 4,54 (2H, S, ^CH2 x 1),
130008/0697
6,63 (1H, -D, J=9,5 Hz, Pyridinring H χ 1), 6,95 (1H, dD,Jo=9,5 Hz, Jm=3 Hz, Pyridinring
H χ 1), 7,04 (2H, D, J=9,5 Hz, Benzolring H χ 2), 7,24 (5H, TdS, Benzolring H χ 5), 7,44 (2H, D, J=
9,5 Hz, Benzolring H χ 2), 7,60 (1H, D, J=3 Hz, Pyridinring H χ 1), 8,45 (1H, S, >NH χ 1).
(3) in 100 ml konz. Salzsäure werden 5,0 g 1-Benzyl-4-[4-N-(5-nitro-2-pyridyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin
der Stufe (1) aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 36 g Zinnstücke. Die erhaltene Mischung wird
erhitzt und 30 min bei 80 bis 900C gerührt. Nach beendeter
Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 20 Gew.% wäßriger Natriumhydroxidlösung schwach alkalisch
gemacht und sodann mit 50 ml Methanol und 400 ml Chloroform versetzt. Dann wird die Mischung geschüttelt und die
unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Nach sorgfältigem Waschen der unlöslichen Bestandteile mit Chloroform
werden die Waschflüssigkeiten mit dem zuvor erhaltenen Filtrat vereinigt und die organische Phase wird vom
erhaltenen Gemisch abgetrennt, mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgezogen wird. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Merk Art. 1076; Entwicklerlösungsmittel: Chloroform)
gereinigt. Man erhält 2,1 g (44,796 Ausbeute) amorphe Kristalle von 1-[4-N-(5-Amino-2-pyridyl)-aminobenzyl]-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin
(dieses Produkt stimmt hinsichtlich des Schmelzpunktes, des IR- und des NMR-Spektrums
mit dem Produkt der Stufe (2) überein) und 2,2 g (43,790 1-[4-N-(5-Amino-6-chlor-2-pyridyl)-aminobenzyl]-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin.
Das 1-[4-N-(5-Amirio-6-chlor-2-pyridyl)-aminobenzyl]-4-benzy1-2,3-dioxopiperazin
wird zu einer gesättigten
13Q0Q8/0697
HCl-Äthanollösung gegeben. Sodann wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid,
Fp. 237 bis 238°C (Zers.).
IR (KBr) cm"1: ^c=0 166O
Elementaranalyse (für C2^H22NeO2C
berechnet: C 57,4096 H 5,04% N 15,2196
gefunden : 57,59 5,18 15,30
NMR(CDCl3) TpM-Werte: 3,21 (4H, bS, Piperazinring ^CH2 χ 2),
3,59 (2H, bS, -NH2 χ 1), 4,44 (2H, S, ^rCH2 χ 1),
4,51 (2H, S, ^CH2 χ 1), 6,61 (1H, D, J=8,5 Hz,
Pyridinring H χ 1), 7,1-7,23 (9H, M, Pyridin H, Benzolring Hx7,^NHxi).
(1) 1,4-Dibenzyl-2,3-dioxopiperazin wird mit konz. Schwefelsäure und konz. Salpetersäure nitriert. Man erhält
gelbe Kristalle von 1,4-Bis-(4-nitrobenzyl)-2,3-dioxopiperazin (61% Ausbeute).
IR (KBr) cm"1: 0 C=Q 1670; v>NQ 1330
Fp. 257 bis 2600C (umkristallisiert aus DMF).
(2) 1,4-Bis-(4-nitrobenzyl)-2,3-dioxopiperazin wird der Umsetzung des Beispiels 3-(2) unterworfen, wobei man
weiße Kristalle von 1,4-Bis-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin
erhält (46,9% Ausbeute).
IR (KBr) cm"1: ^c=0 I66O
Fp.193 bis 1940C (umkristallisiert aus Äthanol).
(3) 1,4-Bis-(4-aminobenzy])-2,3-dioxopiperazin wird
der Umsetzung des Beispiels 6-(i) mit 2-Brompyrimidin un-
130008/0 6 97
terworfen. Man erhält 1,4-Bis-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3,dioxopiperazin
(14,7% Ausbeute).
IR (KBr) cm"1: \>m 3425; v>c=0 1670
Fp. 226,5 bis 228,50C (umkristallisiert aus DMF-Isopropanol)
(1) In 50 ml Toluol werden 5 g 1-(4-Aminobenzyl)-4-nhexyl-2,3-dioxopiperazin
und 2,68 g Natriumisothiocyanat suspendiert, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von
1,54 ml Trifluoressigsäure bei 80 bis 9O°C im Verlauf von
2 h. Nach beendeter Zugabe wird das erhaltene Gemisch 1 h am Rückfluß umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das
Lösungsmittel abdekantiert und der ölige Rückstand wird mit heißem Wasser gewaschen und abgekühlt, wobei eine feste
Masse erhalten wird. Diese wird mit Äthanol gewaschen und filtriert; man erhält 5 g (83»6% Ausbeute) blaßgelbe Kristalle.
Diese werden aus Methanol/Äthanol umkristallisiert. Man erhält blaßgelbe Kristalle von 1-n-Hexyl-4-[4-(N-thiocarbamoyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin,
Fp.197 bis 1980C.
IR (KBr) cm"1! ^c=0 1670.
(2) In 10 ml Methanol werden 940 mg 1-n-Hexyl-4-[4-(N-thiocarbamoyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin
suspendiert, gefolgt von einer Zugabe von 0,17 ml Methyljodid
bei Zimmertemperatur, worauf die erhaltene Mischung 24 h stehengelassen wird. Nachfolgend wird die Mischung 30 min
am Rückfluß gehalten, worauf das Lösungsmittel abgezogen wird. Man erhält das gelbe, ölige Hydrojodid von 1-n-Hexyl-4-[4-N-(S-methylisothiocarbamoyl)-aminobenzylj-2,3-dioxopiperazin
in quantitativer Ausbeute.
IR (rein) cm"1: Jc=0 1670.
130008/0697
(3) In 35 ml Methanol werden 1,3 g des Hydrojodids
von 1-n-Hexyl-4-[4-N-(S-methylisothiocarbamoyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin
und 0,39 ml Äthylendiamin aufgelöst und die erhaltene Lösung wird 24 h am Rückfluß gehalten,
worauf das Lösungsmittel abgezogen wird und der Rückstand in 35 ml Chloroform aufgenommen wird. Der Extrakt
wird nacheinander mit 2,5N wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht
wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie
(Merk Art. 1076; Elutionierung mit Chloroform/ Äthanol = 20:1) gereinigt und dann aus Chloroform-Äthylacetat
umkristallisiert; man erhält 500 mg (51,9% Ausbeute) weiße Kristalle von 1-n-Hexyl-4-[4-(2-imidazolidinyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 170 bis 1710C.
IR (KBr) cm"1: 0 m 3325; t>c=0 1660.
c=0
Beispiel 14
In 3 ml Schwefelkohlenstoff werden 1,4 g Dicyclohexylcarbodiimid
und 2 ml Pyridin aufgelöst, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 2 g 1-(4-Aminobenzyl)-4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin
in 10 ml Pyridin im Verlauf von 10 min bei -10°C. Die erhaltene Mischung läßt man 24 h bei Zimmertemperatur stehen. Sodann wird das Lösungsmittel
abgezogen und 20 ml Benzol werden zu dem Rückstand gegeben, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert
werden und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Der erhaltene Rückstand
wird durch Säulenchromatographie (Wako gel C-200; Elutionierung mit Äthylacetat) gereinigt und sodann aus Äthylacetat/Diäthyläther
umkristallisiert; man erhält 1,4g (61,4% Ausbeute) weiße Kristalle von 1-n-Hexyl-4-(4-isothiocyanobenzyl)-2,3-dioxopiperazin,
Fp.145 bis 146,50C.
30008/0897
IR (KBr) cm"1: v>NCS 2100, 2115, 2175; Jc=0 1650, 1670.
(2) In 10 ml Äthylacetat werden 460 mg o-Phenylendiamin
aufgelöst, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 1,4 g 1-n-Hexyl-4-(4-isothiocyanobenzyl)-2,3-dioxopiperazin
in 15 ml Äthylacetat, und zwar unter Rühren bei 550C während 10 min. Nach beendigter Zugabe wird das
Reaktionsgemisch 30 min unter Rühren bei 650C umgesetzt.
Nach beendeter Reaktion läßt man die Mischung abkühlen und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Man erhält
1,8 g (98% Ausbeute) weiße Kristalle. Diese werden aus
Äthylenglykol-monomethylather/Äthanol umkristallisiert.
Man erhält weiße Kristalle von 1-f4-[N-(2-Aminophenyl)-thiocarbamoyl]-aminobenzylj
-4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin, Pp. 160 bis 160,5°C.
IR (KBr) cm"1: V?c=0 1670.
(3) In 25 ml DMF wird 1 g 1-f4-[N-(2-Aminophenyl)-thiocarbamoyl]-aminobenzyl}-4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin
aufgelöst, gefolgt von einer Zugabe von 600 mg gelbem Quecksilberoxid. Das erhaltene Gemisch wird 1 h unter
Rühren bei 60 bis 650C umgesetzt. Sodann werden die anorganischen
Bestandteile abfiltriert und das Lösungsmittel wird abgezogen, worauf der Rückstand aus Methanol umkristallisiert
wird. Man erhält 600 mg (64,6% Ausbeute) braune Kristalle von 1-[4-(2-Benzimidazolyl)-aminobenzyl]-4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 280 bis 2810C.
IR (KBr) cm"1: v> c=0 1670.
(1) Ein Gemisch von 1,7 g 1-Benzyl-4-[4-N-(5-äthoxycarbonyl-2-pyrimidinyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin,
4,4 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung, 30 ml Methanol
und 30 ml Wasser wjr d 30 min am Rückfluß gehalten. Danach
130008/0897
wird das Reaktionsgemisch auf das halbe Volumen eingeengt und mit 6N Salzsäure neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle
werden abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und aus Dimethylsulfoxid/Methanol umkristallisiert. Man erhält
1,3 g (81,3% Ausbeute) weiße Kristalle von 1~Benzyl-4-[4-N-(5-carboxy-2-pyrimidinyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin,
Fp. über 2850C.
IR (KBr) cm"1: V^ 3280; \? C=Q 1660.
(2) In 50 ml Benzylalkohol werden 2,3 g 1-Benzyl-4-[4-N-(5-carboxy-2-pyrimidinyl)-aminobenzyl]-2,3-dioxopiperazin
suspendiert. Zu der Suspension gibt man 1,15 ml
Triäthylamin, gefolgt von 2,53 ml Diphenylphosphorsäureazid. Das erhaltene Gemisch wird 10 h bei 100 bis 1200C
umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
wird in 100 ml Chloroform aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml gesättigter
wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Diisopropyläther wird zur Rückstandsflüssigkeit gegeben, bis Kristalle ausgefällt werden. Diese werden abfiltriert
und aus Dimethylsulfoxid/Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,3 g (80,4% Ausbeute) weiße Kristalle von 1-Benzyl-4-[4-(5-benzyloxycarbonylamino-2-pyrimidinyl)-aminobenzyl]
-2,3 -dioxopiperazin, Fp. 221 bis 2220C.
IR (KBr) cm"1: 0m 3320; 0Q=0 1720, 1665.
1,2 g Natriumhydrid (50% Reinheit) werden mit 50 ml DMF
vermischt und 5 g 1-n-Hexyl-2,3-dioxopiperazin werden unter Rühren bei Zimmertemperatur im Verlauf von 10 min zu-
130008/0697
gegeben. Nachfolgend wird das Gemisch 30 min bei 50 bis
60°C umgesetzt und mit 20 ml einer DMF-Lösung, enthaltend 4,8 g p-Acetaminobenzylchlorid, tropfenweise versetzt,
und zwar 10 min bei der genannten Temperatur. Sodann wird die Mischung 15 min bei 90 bis 95°C umgesetzt. Dann wird
das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser
und sodann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropylalkohol/Diisopropyläther
umkristallisiert. Man erhält 7,5 g (86% Ausbeute) weiße Kristalle von 1-(4-Acetylaminobenzyl)-4-n-hexyl-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 178,5 bis 179,50C.
IR (KBr) cm"1: 0C=Q 1660
NMR (CDCl,) Tpm-Werte: 0,84 (3H, M, -CH3 χ 1), 1,06-1,74
(8H, CH2 χ 4), 2,16 (3H, -COCH3 x 1), 3,16-3,56
(6H, ^CH2 χ 3), 4,49 (2H, ^CH2 χ 1), 6,99 (ZH,
D, J=9 Hz, Benzolring H χ 2), 7,39 (2H, J=9 Hz,
Benzolring H χ 2), 8,86 (1H, bS, ^NH χ 1)
Elementaranalyse (für C^gHgyN^O,)
berechnet: C 66,06% H 7,88% N 12,16% gefunden : 66,20 7,95 12,03.
Man arbeitet nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 16, wobei die Ausgangsmaterialien gemäß den Tabellen 13
bis 16 eingesetzt werden.
130008/0897
Bemerkungen:
(1) In den Tabellen 13 bis 16 haben die Abkürzungen die folgenden Bedeutungen: Me = CH,, Et = CgHc»
Pr = C3H7, Bu = C^Hq, DMF = Dimethylformamid, IPA = Isopropylalkohol,
IPE = Diisopropylather, AcOEt = Äthylacetat, MeOH = Methanol, EtOH = Äthanol und DMSO = Dimethylsulfoxid.
(2) In der Spalte "Verfahren" bezeichnet der Ausdruck
"Pro." die Nummer des Verfahrens, welches in der Beschreibung erläutert wurde. Die jeweils zugehörige Verbindung
wird in gleicher Weise synthetisiert, wie in dem oben erwähnten Beispiel, welches dieses Verfahren betrifft,
oder nach dem in der Beschreibung beschriebenen Verfahren gemäß diesem Beispiel.
(3) In der Spalte "Verfahren" bedeutet der Ausdruck "Ex." die Nummer des Beispiels und die in der gleichen
Zeile aufgeführte Verbindung wird jeweils nach diesem Beispiel oder nach einem Verfahren gemäß diesem Beispiel
synthetisiert.
(4) In der Spalte, welche sich auf das Lösungsmittel für das Umkristallisieren bezieht, bedeutet der
Ausdruck ""Säule": Reinigung durch Säulenchromatographie.
130008/0697
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δθ5) >— NH-
N2 6
O) CH-
O
-N N
R-
(XIX)
ό cn co
| R* | R5 | R6 |
F P-
(0C) |
Lösungsmittel
für d.Umkrista lisation |
Verfahren
L- |
| H | -CH2-ZoV- COMe 0 |
- | 209 | MeOH | Pro. 1 |
| H | -CH2-^O^-N02 | - | 211-215 | DMF-IPA | Pro. 1 |
| H | • -CH2-^)-Cl | - | 216-217 | EtOH-CHCl3 | Pro. 1 |
| H | -CH2-ZoV NH2 | - | 190-192.5 | EtOH | Ex. 3 |
| -CHp-/oVNEt2 | Tabelle | 13 (Fortsetzun | 5) | EtOH | Pro. 4 | |
| H | MeO -CH2-Zo V OMe |
- | 131 | MeOH | Pro. H | |
| H | - | 186 | MeOH-IPE | Ex. 8 | ||
| H | ' -CH2-^) | 5-NH2 | 166-168 | IPE-CHCl3 | Pro. 4 | |
| H | -H-C6H13 | 5-COOEt | 199-200 | EtOH | Pro. k | |
| H | Me ' Uh-φ |
4-NH2 | 205-206 | MeOH-CHCl3 | Pro. 1 | |
| H | -CH?H^ H V COOMe | - | 176-177 | AcOEt-IPE | Pro. 1 | |
| H | - | 152.5-154 | ||||
CD CFi
O OO
ο cn co
| -CH2CO -φ | Tabelle | 13 (Fortsetzung | ) | EtOH-H2O | Pro. 1 | |
| H | -CH2CH2-(S) | - | 208.5-209.5 | IPA | Pro. 1 | |
| H | /-»ΤΤ /"ΊΤΤ /"1TJ. I f\ \ ~~ Oil« O JLiλ L/Π•}'*"*"\ \^J / |
- | 184 | EtOH-CHCl3 | Pro. 1 | |
| H | -CH2^1N ^ Me | - | 155-156 | IPA | Pro. 1 | |
| H | V-N | - | 138-Ii)O | MeOH-CHCl3 | Pro. 1 | |
| H | -' | 255 | MeOH | Pro. 1 | ||
| H | -CH2-^L0J- OCOMe | - | 168-170 | MeOH | Pro. 1 | |
| H | - | 190-191 | ||||
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Ca)
CD
O CD
co
O O O
OO
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| -CH2-C^J | Tabelle | 13 (Fortsetzung | ) | MeOH | Pro. 1 | |
| H | -CH2 —L^jJ—NHCOMe | - | 160-161 | MeOH-CHCl3 | Pro. 1 | |
| H | ^\. COOMe (of |
- | 199 | MeOH-CHCl3 | Pro. 1 | |
| H | .CH2-^(O) | - | 193.5 | IPA | Pro. 4 | |
| H | -CH2—(k)> | - | 209-210.5 | MeOH | Pro. 1 | |
| H | - | 188-189 | ||||
co
CD
CD
(R7)
O O
(XX)
NH-( O Γ CHp
N Ν— R'
R'
3-NH2, 5-
, 6-Me
-Me, 5-
I-Me, 5-NO2
-CH
-CHp-(O
P.p. (0C)
112-114
I76-I78
I6O-I63
215.5-2I6
Lösungsmittel für d.Umkristallisation
Säule
Säule
Säule
MeOH
Verfahren
Ex.
Ex.
Ex.
Pro.
Tabelle 14 (Fortsetzung)
co
O O O 00
cn
CO
| 5-NO2 | , 6-Me | 6-Me | -CH2-^ | 2 | 210-212 | DMSO | Pro. | 4 |
| 4-Me, | 5-NH2, | -CH2- | 3 | 223-224 | MeOH | Ex. | 11 | |
| 5-OEt | -CH2- | 1 | 141-142 | AcOEt | Pro. | 4 | ||
| 3-NO2 | -CH2- | 1 | 204-205 | DMSO-H2O | Pro. | 4 | ||
| 3-NO2 | , 5-NO2 | 6-Me | -CH2- | 2 | 204-206 | DMSO | Pro. | 4 |
| 4-Me, | 5-NO2, | -CH2 - | •3 | 251-253 | DMSO | Pro. | 4 | |
| 3-NH2 | -CH2 - | 1 | 88-89 | Säule | Ex. | 11 | ||
| (θ) | ||||||||
| YcT) | ||||||||
| /c?> | ||||||||
-v»
CaJ
CD
CD CJ5
Tabelle 14 (Fortsetzung)
σ co co
| ΛΤΤ / /~\ \ —On^-—( (^) > \ / |
O | 207-209 | MeOH-CHCl3 | Pro. 4 | |
| - | -CH5-(O) | 1 | 201-202 | EtOH | Pro. 4 |
| 5-Me | ^pTI / /*"\ \ | 1 | 237-238 | EtOH | Pro. 4 |
| 5-Cl | -ch„-(oVnh-L9J | O | 204-207 | DMP-IPA | Ex. 12 |
| - | H-C6H13 | O | 157 | IPA | Pro. 4 |
| - | -CH2-/O V NH "^nJ | 1 | 129-131 | Säule | Ex. 11 |
| 5-NH2 ' | /^NO2 r»ur / f~*^ V_ Mtl J ^-"^ J -οπλ—\O / ~^·λτ^ |
1 | >300 | DMP | Ex. 12 |
| 5-NO2 | |||||
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130008/0697
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13 0 0 08/0697
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ClCHpCH2-
Et
Et
Et
Et
ClCH2CH2
0
Me
Et
Et
Et
Et
-(CH2)6Br
(CH2)20-n-Bu
CH2CHEt2
CH2CH=CH-CH=CH-Me
01
IR (rein)cm
vc=0 1697,
C ° 1668
C ° 1668
180-181
75.5-75.7
59-61
105-106
IR (pein )cm
vc=0 1670
Säule
IPA
EtOH-CHCl
AcOEt-IPE
EtpO-Petrol··
äther
äther
AcOEt-IPE
Säule
Pro. 5
Pro. 4
Pro. 7
Pro. 1
Pro. 1
Pro. 1
Pro. 1
OJ
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O Jh Ph
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H
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OJ
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Pd
1300 0 8/0697
to ο ο
Et
Et '
Et
Et
Et
Et
Et
Et
Et
Et
Tabelle 15 (Fortsetzung)
NN
-CH-(O >- Cl
161.5-162
150-152
165-166
EtOH
AcOEt-IPE
IPA
EtOH
EtOH
Pro. I
Pro. 1
Pro. 1
Pro. 1
Pro. 1
OO
| Et | IL-N H |
Tabell< | OCH3 N ^OCH3 |
i 15 (Fortsetzu | ng) | Pro. 1 | |
| Et | N-N Ci-(O/- |
-H-C6H13 | 160-161 | EtOH | Pro. it | ||
| H | H | OMe CH ^TV OMe |
267-268 | EtOH | Pro. 7 | ||
| H | H | -CH2-ZoV-NEt2 | 196-199 | MeOH-CHCl3 | Pro. 7 | ||
| H |
—Π ~" L» r ti Ί 0
0 Xj |
130 | IPA | Pro. 6 | |||
| H | AcOEt-CHCl3 | ||||||
CO
O CD
| j? | Tabelle | -H-C6H13 | 15 (Fortsetzui | ig) | Pro. 4 | |
| H | CH2CH2 CH2 """"- CH2CH2 |
-H-C6H13 | 221 | EtOH | Pro. i| | |
| H | -CH2-(^) | EtOH | Pro. H | |||
| H | 3H=CH \^ CH=CH -^ |
-H-C6H13 | 206-207 | EtOH | Pro. 1 | |
| -H-C6H13 | 234-236 Hydro- chlorid |
IPA | Pro. 1 | |||
| I85 | MeOH | |||||
O O
CH2— N Ν— n-CgH13
(XXII)
5 6
| Rl | R2 | 3-Me | Fp. (0C) | Lösungsmittel für die Umkristallisation |
Verfahren |
| H | H | 2-Cl | 170 | IPA | Pro. 7 |
| Et | Et | 3-Cl | 92-93 | EtOAc-IPE | Pro. 4 |
| Et | Et | 3-Me | 62-63 | EtOAc-IPE | Pro. 5 |
| Et | Et | 3-Br | Öl IRCreinicm"1: vc=0 1665 |
Säule | Pro. 5 |
| Et | Et | 2-NEt2 | 176 Hydrochlorid |
IPA-IPE | Pro. 1 |
| Et | Et | Öl IRireinJcrrT1: vc=0 1650 |
Säule | Pro. 1 | |
Es werden 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivate
der folgenden Formel
der folgenden Formel
1 (Rl3)
/ N -(O)- CH - N N -
R2
oder Säureadditionssalze derselben geschaffen. Diese Verbindungen
haben eine ausgezeichnete carcinostatische
Aktivität und eine geringe Toxizität. Sie eignen sich daher als Wirkstoffe. Ferner eignen sich diese Verbindungen als Zwischenstufen für Arzneimittel.
Aktivität und eine geringe Toxizität. Sie eignen sich daher als Wirkstoffe. Ferner eignen sich diese Verbindungen als Zwischenstufen für Arzneimittel.
13ÖQ08/0697
Claims (27)
1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
ι (R3)„ Q
(D
. _ >—CH- N -N- ~
R2
1 2
R und R gleich oder verschieden sein können und
R und R gleich oder verschieden sein können und
unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-,
Thiocarbamoyl-, Alkylthioimidoyl-, Amidino- oder hetero- .
1 2 cyclische Gruppe bedeuten oder wobei R und R gemeinsam
mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen heterocyclischen Ring bilden;
η für 0, 1 oder 2 steht;
die η Reste R^ gleich oder verschieden sein können
und unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Aminogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-,
Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeuten;
R ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe bedeutet; und
R-* ein Wasser stoff atom oder eine unsubstituierte
oder substituierte Alkyl-,Alkenyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-,
Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet ;
oder Säureadditionssalze derselben.
oder Säureadditionssalze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine unsubstituierte oder substituierte heterocyclische
Gruppe bedeutet.
ORIGINAL INSPECTED
il/
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine unsubstituierte oder substituierte
Pyridyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe bedeutet.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, da-
2
durch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet.
durch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß η für O steht.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe steht.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom steht.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7» da-
5
durch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe steht.
durch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe steht.
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine unsubstituierte oder substituierte
n-Hexyl- oder Benzylgruppe steht.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine unsubstituierte oder substituierte
2
Pyridylgruppe steht; R ein Wasserstoffatom bedeutet; η für 0 steht; R für ein Wasserstoffatom und R^ für eine n-Hexyl- oder Benzylgruppe stehen.
Pyridylgruppe steht; R ein Wasserstoffatom bedeutet; η für 0 steht; R für ein Wasserstoffatom und R^ für eine n-Hexyl- oder Benzylgruppe stehen.
130008/0197
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Pyridylgruppe steht, welche durch
Halogen, Alkyl, Nitro oder Amino substituiert ist.
12. Verbindung nach Anspruch 9> dadurch gekennzeich-
net, daß R für eine unsubstituierte oder substituierte
2
Pyrimidinylgruppe steht; R für ein Wasserstoffatom; n
Pyrimidinylgruppe steht; R für ein Wasserstoffatom; n
für 0; R für ein Wassers to ff atom und R-* für eine n-Hexyl-
oder Benzylgruppe.
13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Pyrimidinylgruppe steht.
14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Pyrimidinylgruppe steht, welche durch
Halogen, Alkyl, Nitro oder Amino substituiert ist.
15· 1-[4-N-(5-Amino-2-pyridyl)-aminobenzyl]-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin
der folgenden Formel
H2N 0 0
LyJ NH (θ V- CH2 N N-CH2
oder dessen Säureadditionssalz.
16. 1-[4-N-(5-Amino-6-chlor-1-pyridyl)-aminobenzyl]-4-benzyl-2,3-dioxopiperazin
der folgenden Formel
0 0
NH — /OV- CH2-N N- CH2 —(θ)
oder dessen Säureadditionssalz.
130008/0697
17. 1-[4-N-(5-Amino-6-methyl-2-pyridyl)-aminobenzyl]·
4-benzyl-2,3-dioxopiperazin der folgenden Formel
HpN 0
/s Μ >— NH ^ ^j /— Utto — W N — CH0
H3C VV 2 W 2 ^
oder dessen Säureadditionssalz.
18. 1-[4-N-(5-Amino-4-methyl-2-pyridyl)-aminobenzyl]·
4-benzyl-2,3-dioxopiperazin der folgenden Formel
O O
N N- CH0-(O
oder dessen Säureadditionssalz.
19. 1-n-Hexyl-4-[4-N-(2-pyrimidinyl)-aminobenzyl]■
2,3-dioxopiperazin der folgenden Formel
0 0
O)-NH-(O)-CH0 N N η-
oder dessen Säureadditionssalz.
20. 1-Benzyl-4-[4-N-(2-pyrimidinyl)-aminobenzyl]■
2,3-dioxopiperazin der folgenden Formel
0 0
-NH
I0 N N — CHo-<
O
oder dessen Säureadditionssalz.
3027108
21. Verfahren zur Herstellung eines 1-(4-Aminobenzyl)
-2,3-dioxopiperazin-Derivats der Formel
1 n
^{)-CH — N N—R5a
1 2
wobei R und R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Thiocarbamoyl-, Alkylthioimidoyl-, Amidino
wobei R und R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Thiocarbamoyl-, Alkylthioimidoyl-, Amidino
1 2 oder heterocyclische Gruppe bedeuten oder wobei R und R
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen
Ring bilden können; η für 0, 1 oder 2 steht; die η-Rest R^ gleich oder verschieden sein können und unabhängig
voneinander für ein Halogenatom oder eine Aminogruppe stehen oder für eine substituierte oder unsubstituierte
Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe; und wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine
substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe steht; und
5a
wobei R^ für eine substituierte oder unsubstituierte
wobei R^ für eine substituierte oder unsubstituierte
Alkyl-, Alkenyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht,
oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der
folgenden Formel
R\ _/±\_ M (ID
xN -< O V- CH — N NH
wobei R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung
haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer
130008/0697
Verbindung der Formel
R5a - Y (III)
5a
umsetzt, wobei R^ die oben angegebene Bedeutung hat und
umsetzt, wobei R^ die oben angegebene Bedeutung hat und
Y für eine reaktive Gruppe steht.
22. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivaten
der folgenden Formel
7 y
> -<O>- CH - Nk - R5
R2 N '
wobei R , R , R"^, R und η die in Anspruch 21 angegebene
Bedeutung haben und wobei R ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-,
Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet,
oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel
Ί (R3) R J_ n
N —\Qj)— CHNHCH2CH2NH-R5
4
A O -r Λ C
wobei R , R , R-7, R , R und η die angegebene Bedeutung
haben, mit einem Oxalsäurederivat der folgenden Formel
COX
umsetzt, wobei X eine reaktive Gruppe bedeutet.
23. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl) 2,3-dioxopiperazin-Derivaten der Formel
(0697
CH-N N-R
(IV)
wobei R1, R , R , R , R^a und η die in Anspruch 21 gegebe
ne Bedeutung haben, oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel Q Q
H-N N - R5a (VII)
wobei Yr die in Anspruch 21 gegebene Bedeutung hat,
oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der folgenden Formel
R2
(VIII)
wobei R , R , R , R , Y und η die oben angegebene Bedeutungen
haben, umsetzt.
24. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivaten
der folgenden Formel
(R3)n ο ο
T n yi (χι)
CH-N N-R5
ι, w
wobei R^, R , R^ und η die in den Ansprüchen 21 oder 22
angegebenen Bedeutungen haben und wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-,
Acyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, oder von
Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel
(IX)
Tt h 5
wobei R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben,
oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel
R1a - Y1 (X)
1a
umsetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine reaktive Gruppe bedeutet.
umsetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine reaktive Gruppe bedeutet.
25. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)'-2,3-dioxopiperazin-Derivaten
der folgenden Formel
(XIII)
wobei R die in Anspruch 24 angegebene Bedeutung hat
■2 /, U
und wobei R , R , R und η die in den Ansprüchen 22 oder
2a
23 angegebene Bedeutung haben, und wobei R eine substituierte
oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, oder
von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
0 O
-N N-R5
1a 3 4 5
wobei R , R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutun-
wobei R , R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutun-
gen haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer
Verbindung der Formel
R2a - Y1 (XII)
2a
umsetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und
umsetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und
Y für eine reaktive Gruppe steht.
26. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivaten
der folgenden Formel
A1^ >NH-Y(j))-CH— N N-R5
wobei A eine Alkenylengruppe oder eine substituierte
oder unsubstituierte Alkylen- oder Phenylengruppe bedeutet; W für ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe steht;
und wobei R , R , R·5 und η die in den Ansprüchen 21 oder
22 angegebene Bedeutung haben, oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der folgenden Formel
Ζ — A — NH- C— NH
Il
■ζ Λ 5
wobei R-^, R , R , η und V/ die oben angegebene Bedeutung
haben; A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen- oder Phenylengruppe bedeutet und Z für eine Amino- oder
Dialkoxymethylgruppe steht, oder ein reaktives Derivat derselben in Anwesenheit einer Säure oder Base einem
Ringschluß unterwirft.
/0637
27. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin-Derivaten
der folgenden Formel
5a (XVIII)
Ti A Cq
wobei R , R , Br und η die in Anspruch 21 angegebene Bedeutung
haben, oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden
Formel
H-N N- R5a (VII)
wobei R^ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein reaktives
Derivat derselben mit einer Verbindung der folgenden Formel /R3\
O2N -(Q)' CH-Y (XVI)
■5 4
wobei R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben und Y für eine reaktive Gruppe steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel
wobei R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben und Y für eine reaktive Gruppe steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel
(R3) 0 0
N-R5a
wobei R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, gefolgt von einer Reduktion dieser Verbindung.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9323479A JPS5618969A (en) | 1979-07-24 | 1979-07-24 | Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3027106A1 true DE3027106A1 (de) | 1981-02-19 |
| DE3027106C2 DE3027106C2 (de) | 1988-11-10 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19803027106 Granted DE3027106A1 (de) | 1979-07-24 | 1980-07-17 | 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin- derivate, saeureadditionssalze derselben und verfahren zur herstellung derselben |
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