DE2705875A1

DE2705875A1 - 2-aminomethyl-5-phenyloxazole, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2705875A1
Application number: DE2705875A
Authority: DE
Inventors: Sho Inoue; Tatsuo Nomura; Katsuya Ohata; Satoshi Tsutsui
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1976-02-12
Filing date: 1977-02-11
Publication date: 1977-08-18
Also published as: US4101660A; GB1527483A; FR2340944B1; FR2340944A1

Description

-H-

u.Z.ί M 063

Case: 1828 (FD 50)

MITSUBISHI CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED

Tokyo, Japan
und

NIPPON SHINYAKU COMPANY, LIMITED

Kyoto, Japan

15 ^w 2-Aminomethyl-5-pher.yloxazole, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel ^M

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten

Gegenstand.
20

Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind

2-Dimethylaminomethyl-5-(ⁱ*-chlorphenyl)-oxazol, 2-Methylaminomethyl-5-(^/*-chlorphenyl)-oxazol, 2-Aminomethyl-5-(^|l-chlorphenyl)-oxazol, 2-Aminomethyl-5"(ⁱl-fluorphenyl)-oxazol, 2-Methyianiinomethyl-5-phenyloxazol,

^L 709833/0991

2-Dlmethylaminomethyl-5-phenyloxazol, 2-Aminomethyl-5-phenyloxazol, 2-Äthylamlnomethyl-5-phenyloxazol, 2-Propyla.^llnomethyl-5-phenyloxazol, 2-IaopropylaIninomethyl-5-phenyloxazol, 2-Butylaminoraethyl-5-phenyloxazol, 2-Xthyla.Tiinomethyl-5-( ²J -chlorphenyl) -oxazol, 2-Isopropylaminomethy1-5-(^-chlorphenyl) -oxazol, 2-Methylaminomethyl-5-(^-fluorphenyl)-oxazol, 2-Äthylaminomethyl-5-(^-fluorphenyl)-oxazol, 2-Aminomethyl-5-(2-chlorphenyl)-oxazol, 2-Methylanilnomethyl-5-(3-chlorphenyl) -oxazol, 2-Methylaminomethyl-5-(2-chlorphenyl)-oxazol, 2-Xthylaminomethyl-5-(2-chlorphenyl)-oxazol, 2-Xthylaminomethyl-5-(4-bromphenyl)-oxazol, 2-Xthylaminomethyl-5-(3,¹<-dichlorphenyl)-oxazol, 2-Propylaminomethyl-5-(¹l-chlorphenyl) -oxazol, 2-Propylaminomethyl-5-(3-chlorphenyl)-oxazol, 2-Propylaminomethyl-5-(^-fluorphenyl)-oxazol, 2-Diäthylaminomethyl-5-(^-chlorphenyl)-oxazol,

2-A-(2-Hydroxyäthyl)-l-plperazinylmethy 37-5-(^-chlorphenyl)-

oxazol,

2-A-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylmethyl_7-5-( 3-chlorphenyl)-oxazol,

25 2-ZT»-(2-Hydroxyäthy I)-I-piperazinylmethy 17-5-(2-chlorphenyl )-oxazol,

2-£^-(2-HydroxyäthyI)-I-piperazinylmethyl7-5-(^-fluorphenyl)-oxazol,

L J

709833/0981

?■

2705375

2-Z7M2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylmethyl2-5-(¹i-bromphenyl)-oxazol und

2-Z?l-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylmethy]7-5-(3,^Ji-dichlor-, phenyl)-oxazol und Ihre Salze mit Säuren. 5

Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Bernstein- ^r0 säure, Adipinsäure, Propionsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Toluclsulfonsäure und Methansulfonsäure.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise nach verschiedenen Verfahren, Je nach den Ausgangsverbindungen und/oder Zwischenprodukten.

Beispielsweise können die 2-Aminomethyl-5-phenyloxazole durch Kondensation eines 2-Halogenmethyl-5-phenyloxazols der allgemeinen Formel II mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Amins der allgemeinen Formel III hergestellt werden. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

Τ >-

5 ^CH2^{X + R H}

(II) (III)

R¹ und R² haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung. Sofern

709833/0991

2 R⁴

R eine Gruppe der allgemeinen Formel ~ⁿCr5 darstellt, ist mindestens einer der Reste R und R ein Alkylrest. X bedeutet ein Halogenatom.

Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer organischen Basö, wie Triäthyl^ amin oder Pyridin, oder einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat, während eines Zeitraums von 1 bis 30 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktionstemperatur kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise von 15

15 bis 100⁰C durchgeführt.

Das primäre oder sekundäre Amin der allgemeinen Formel III wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol pro Mol 2-Halogenmethyl-5-phenyloxazol der allgemeinen Formel II eingesetzt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zur Abtrennung des Lösungsmittels und des nichtumgesetzten Amins der allgemeinen Formel III eingedampft. Der Rückstand wird z. B. mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Im Rückstand verbleibt das Produkt, das durch Umsetzung mit einer Säure in einem Lösungsmittel,

L _Λ _J

709833/0 991

beispielsweise Methanol oder Äthanol» in das Salz überführt wird. Das Salz kann zur Reinigung aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umkristallisiert werden.

2-Aminomethyl-5-phenyloxazole der allgemeinen Formel I, In der R-* und R^ Wasserst off atome bedeuten, können durch Umsetzung eines 2-Halogenmethyl-5-phenyloxazols der allgemeinen Formel II mit Phthalimidkalium und anschließenderUmsetzung des erhaltenen N-(5-Phenyl-2~oxazolyl)-methylphthalimids mit Hydrazinhydrat hergestellt werden. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema: ο _

^l V ^

ο _N

¹⁵ H₂NNH₂-H₂O ^¹-^⁰ 6

(VI)

Die Umsetzung des 2-Halogenmethyl-5-phenyloxazols der allgemeinen Formel II mit Phthalimidkalium (IV) wird im allgemeinen

20; in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 15 bis 100 C während eines Zeitraums von 1 bis 30 Stunden durchgeführt. Als Lösungsmittel sind Dimethylformamid und Äthanol bevorzugt. Das Phthalimidkalium wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol pro Mol 2-Halogenmethyl-5- phenyloxazol der allgemeinen Formel II eingesetzt, Nach beende ter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt der allgemeinen Formel V wird abfiltriert und kann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel,

L J

709833/0991

Γ Π

wie Äthanol, weiter gereinigt werden. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit Hydrazlnnydrat wird im allgemeinen in einem Alkohol bei Temperaturen von 15 bis 100⁰C und während eines Zeitraums von 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Das Hydrazinhydrat wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel V eingesetzt, Nach beendeter Umsetzung wird die entstandene Füllung abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand nach Umwandlung in das Salz einer Säure durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol, gereinigt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Kondensation eines Phenacylamins mit einem Halogenacetylhalogenid und anschließender Cyclisation des erhaltenen N-Phenacylhalogenacetamids hergestellt werden. Die ses Verfahren erfolgt nach folgendem Reaktionsscheraa:

R¹COCH₂NH₂ + XCOCH₂X > R^COCh₂NHCOCH₂X > R* -fl^N^-CH^ +

(VII) (VIII) (IX) ^N

R und X haben die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung. Die Kondensation de3 Phenacylamins der allgemeinen Formel VII mit dem Halogenacetylhalogenid der allgemeinen Formel VIII wird in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Gemisch von Benzol und Wasser, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid_β bei Temperaturen von 0 bis 50⁰C und während eines Zeitraums von 1 bis 5 Stunden durchgeführt. Das Produkt wird zweckmäßig durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, isoliert« Anschließend wird das Lösungsmittel ab-

709533/0931

destilliert. Das Produkt der allgemeinen Formel IX kann als solches oder nach Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol, in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Die Cyclisation der Verbindung der allgemeinen Formel IX zur Verbindung der allgemeinen Formel II wird in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines Wasser abspaltenden Mittels, wie Phosphoroxychlorid oder Schwefelsäure, bei Temperaturen von 15 bis 100⁰C und während eines Zeitraums von i bis 5 Stunden durchgeführt. Zweckmäßig wird das Reaktionsgemisch danach in Wasser gegossen und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform,extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt kann als solches oder nach Umkristallisation in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I 3ind wertvolle Arz neistoffe mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung. Die antiphlogistische Wirkung einiger Verbindungen der Erfin- dung wurde im Rattenpfotentest untersucht und mit der von Amino- pyrln verglichen. Diese Versuche werden folgendermaßen durchgeführt:

Für Jede Gruppe werden 8 männliche Ratten vom Wistar-King-Stamm mit einem Körpergewicht von Jeweils 120 bis 150 g ver wendet. In eine Hinterpfote der Ratten wird subplantar 0,1 ml einer lprozentigen Carrageeninlöeung injiziert. 3 Stunden nach der Injektion wird das Volumen der Hinterpfote bestimmt und L. -J

709833/0991

- Ii - 270587¹J

die Volumendifferenz zwischen der ödcmatösen Pfote und der normalen Pfote gemessen. Die prozentuale Hemmung des Ödems wird irr. Vergleich zur Kontrollgruppe bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral 30 Minuten vor der Carrageenininjektlon

5 gegeben.

Ferner wird die analgetische Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung mit der von Aminopyrin im Krümmungssyndromtest verglichen. Dieser Versuch wird folgendermaßen durchgeführt: 10

6 männliche Mäuse vom ddY-Stamm mit einem Körpergewicht von jeweils 25 bis 30 g werden für Jede Gruppe verwendet. Den Tieren wird intraperitoneal eine O,6prozentige wäßrige Essigsäurelösung in einer Menge von O₁I ml/10 g Körpergewicht 10 Minuten nach subcutaner Injektion der zu untersuchenden Verbindung injiziert. Danach wird die Zahl der Krümmungen einer Gruppe während eines Zeitraums von 20 Minuten registriert. Die prozentuale Hemmung wird im Vergleich zu einer Kontrollgruppe berechnet. Die ED_cn wird nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon berech-

20 net.

Die analgetische Wirkung wird ferner na^h der elektrischen Reizmethode bestimmt. Zu diesem Zweck werden für Jede Gruppe 5 männliche Mäuse vom ddY-Stamm mit einem Körpergewicht von 25 bis 30 g verwendet. An der Schwanzwurzel Jeder Maus wird eine bipolare Elektrode befestigt. 5, 10, 15, 30, il5 und 60 Minuten nach intraperitonealer Injektion der zu untersuchenden Verbindung werden die Mäuse mit Wechselstrom (5 m see,

L J

709833/0991

1 Hz) gereizt. Es wird die Mindestspannung registriert, bei der die Mäuse Schreilaute ausstoßen. Eine positive analgetische Reaktion wird dann angenommen, wenn die Mindestspannung zur Auslösung von Schreilauten erhöht ist. Die ED^q wird nach der

5 Methode von Weil berechnet.

Zur Bestimmung der akuten Toxizität werden die z.u untersuchenden Verbindungen den Tieren intraperitoneal gegeben, und die Mortalität wird nach 168 Stunden beobachtet. Die LDc₀ wird nach der Methode von Weil berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt»

709833/0991

NI

Tabelle I

u> O CO

Te 3tverbindung	Antiphlogi3tische Wirkung, Ratten- pfotenteet	Hemmung der Schwel lung, %	Anaigetisehe Wirkung	ElektroreiZj ^ED50· mg/kg, i.p.	^LD50. mg/kg,i.p., Maus	ι V>l (
Ov⁰V ' V=/ j VCH₂NHCH₃-HCl	Dosis, p.o. mg/kg	5 hu 48	Essigsäure- Krümmungs- syndrom, Εϋ^» mg/kg, s.c.^	• 32	238
^c1/tv/°\ V_y Ϊ V-CH₂NHC₂H₅ .HCl	25 50 100	16 65 60	10_;l	35	283	Z) Jl X)
_C1_/ VfOv /^CH3 "Λ«/! V CH₂N^ .HCl \n" ^CH₃	25 50 100	7		77	336
100	78

§ M .P 0)

α>

Rl E

H . «φ	H	VO	H	υ	·	H	•	H ·
,-j	Ü		^f	X	-3·		υ
	W	•a·	H	• .	H	CO »Λ
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	*	VO		K	O O
CM CM ^tt	CV			U		X
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	O	CM CM VO	CM -a·	W		CM
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O tH	W	CM »Λ O H	in O H	CM	O
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709833/0991

bC C

U O

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co

OJ

OO OO

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OJ

in O rj in

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co

OJ

r OJ

100

ac

2:

OJ

ac

00

OJ

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00

in

OJ

2:

OJ

te

709833/0991

Ul

Tabelle I - Fortsetzung

(Γ X-CH₂NHC₂H₅

Cl

O CO CE»

^CH2^NHCH2^CH2^CH3*^HC1

100

25

50

100

50 100

50

100

22

27 56 68

24 38

32

168

566

283

he

N 4-> Ο) η 4-> U O

4) τ-Λ t-λ β) JD Rl

	- 17 ·■	Z / U	—J ri
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709833/0991

C 3 ι:

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20

25

OO CVJ

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709833/0991

- !9 - 2 7 O^l: H

Die Verbindungen der Erfindunc können oral oder parenteral, spielsweise intramuskulär, intravenös oder subcutan, In ill.: chen Darreichungsformen gegeben werden.

709833/0991

1 Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(a) N-(4-Chlorphenacyl)-chloracetamid 5

Eine Suspension von 20,6 g ^-Chlorphenacylamin-hydrochlorid in

ml _o

70 ml Benzol und 70/Wasser wird auf unterhalb 7 C abgekühlt und gleichzeitig mit 110 ml 2n Natronlauge und einer Lösung von

Ben2Ol
12,4 g Chloracetylchlorid in 30 ml/unter kräftigem Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 3 Stunden bei.Raumtemperatur gerührt. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert und die Benzolschicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 50 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit dem erhaltenen Filterrückstand vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute I¹JjI g (57 % d. Th.) der TitoiVerbindung.

²⁰ (b) 2-Chlormethyl-5-(¹J-chlorphenyl)-oxazol

Eine Suspension von 12,3 g N-C^-ChlorphenacyD-chloracetamid und 19,2 g Phosphoroxychlorid in 100 ml Benzol wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das nichtumgesetzte Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gegossen und mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt,

L· J

709033/0 9-91

über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 10,7 g (9^ % d. Th.) der rohen Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol

bei 59 bis 6O⁰C schmilzt. 5

(c) 2-Äthylaminomethyl-5-(4-chlorphenyl)-oxazol-hydrochlorid

Eine Lösung von 2,3 g 2-Chlormethyl-5-(4-chlorphenyl;-oxazol in 50 ml Äthanol wird mit 3,2 g einer 70prozentigen wäßrigen Äthylaminlösung versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach werden das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylamin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser, 10 ml 2h Natronlauge und 50 ml Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt und die wäß-

^⁵ rige Lösung zweimal mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 2,1 g rohes 2-Äthylaminomethyl-5-(4-chlorphenyl)-oxazol. Die Verbindung wird in 15 nil Äthanol gelöst und mit 5 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g (73 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 194 bis 196⁰C.
IR-Absorptionsspektrum (in Kaliumoromid): 2950, 2740, 1480,

²⁵ 1450, 1115, 1090 und OlO cm" .

Gemäß Beispiel 1 werden die nachstehend in Tabelle II aufgeführten 2-Aminomethyl-5-phenyloxazole hergestellt.

709833/0991

Tabelle II

Nr.

R^J

-N'

■R"

Salz der Säure

P., ⁰C

Ausbeute, %

3 k 5 6 7 8

10 11

Cl-

Cl

F -

F r

-NHCH,

-.NHCH₂CH₃

-NHCH <

CH₃ CHa

CH₃.

-NHCH₃

-NHCH<

CH'

CH3 CH3

-NHCH-

-NHCH₂CH₃

HCl

2HCl

HCl

186-188 166-168

194-196 197-198 I5O-I52 179-181 159-162

215-217
180-182
I6O-I6I
I65-I66

79 76 82 85 75 88 77

83 90 78 80

7098 3 3/0991

Tabelle II - Fortsetzur

12	Oil	-NHCH₃	HCl	188 - 193	83
13	^C₁	-NHCH₃	HCl	201 - 203	85
U		-NHC₃H₅		193 - 196	78
15		-NHC₂H₅	HCl	206 - 209	75
16	Cl^	-NHC₃H₅	HCl	195 - 197	85

17	"Ö-	-NHCH₂CH₂CH,	HCl	235 - 240	8,
18	'-O-	-NHCH₂CH₂CH,	HCl	199 - 201	78
19		-NHCH₂CH₂CH₃	HCl	183 - 185	80
20		/^C2^H5 " "^C2^H5	HCl.1/2H₂O	124 - 126	75
21	-NHCH₂CH₃	HCl	219 - 221	70

709833/099

Tabelle II - Fortsetzung

Nr.	^R "0-^CH2-Ö-^CH2^CH2^OH	Cl	Salz der Säure	F., ⁰C	Aus beute, %
22	R¹	Ö-	2HCl	190 - 195	69
23	ο	Cl	2HCl	196 - 202	71
		Br-^A-
24	C₁-O-	2HCl	195 - 198	73
25	Cl	2HCl	185 - 190	68
26	2HCl	195 - 200	72
27	2HCl	219 - 223	7^

709833/0991

1 In ähnlicher Weise werden folcende Verbindungen hergestellt: 2-Butylaminomethy1-5-(^-chiorphenyl)-oxazol, 2-sek.-Butylaminomethyl-5-(ⁱJ-ch.lorphenyl)-oxazol_l 2-Isobutylaminomethy 1-5-(¹I-chi orphenyl)-oxazol, 5 2«0ct y laminome thy 1-5-(¹J-chi orphenyl)-oxazol, 2-Äthylaminomethyl-5-(3-chlorphenyl)-oxazol, 2-Propylaminomethyl-5-(2-chlorphsnyl)-oxazol, . 2-Methyla.Tiinomethyl-5-(ⁱJ-bromphenyl)-oxazol_l 2-Methylaminomethyl-5-(3-bromphenyl)-oxazol,

2-Methylaminomethyl-b-(2-bromphenyl)-oxazol, 2-Äthylaminomethyl-5-(3-bromphenyl)-oxazol, 2-Xthylaminomethyl-5-( 2-bromp'üenyl)-oxazol, 2-Propylaminomethyl-5-(ⁱ<-bromphenyl)-oxazol, 2-Propylarainomethyl-5-(3-bromphenyl)-oxazol, 2-Propylaminomethyl-5-(2-bromphenyl)-oxazol_i 2-Methylaminomethyl-5-(4-fluorphenyl)-oxazol, 2-Methylaminomethyl-5-(3-fluorphenyl)-oxazol, 2-Methylaminomethyl-5-(2-fluorphenyl)-oxazol, 2-Äthylaminomethyl-5-(4-fluorphenyl)-oxazol, 2-Xthylaminomethyl-5-(3-i'luorphenyl)-oxazol, 2-Äthylamino!Tiethyl-5-( 2-f luorphenyl) -oxazol, 2-Propylamlnomethy1-5-(3-fluorphenyl)-oxazol, 2-Propylamlnomethy1-5-(2-fluorphenyl)-oxazol, 2-Diäthylaminomethyl-5-(^I<-chlorphenyl)-oxazol,

25 2-ZTl-(2-Hy droxy^thyl)-p iperazinylmethy 17-5-(2-f luorphenyl )-oxazol,

2 /4-(2-Hydroxyäthyl)-plperazlnylmethyl7-5-(3-flu'orphenyl)-oxazol,
2-^l|_(2-Hydroxyäthyl)-piperazinylmethyl7-5-(2-bromphenyl)-

709833/0991

1 oxazol,

2-^li-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinylmethyl_7-5-(3-bromphenyl)-

oxazol und

2-Z.V(2-Hydroxyäthyl)-piperazinylmethyl7-5-(¹J-Jodphenyl)-oxazol. 5

Beispiel2

(a) N-^5-(^I<-Chlorphenyl)-2-oxazolyl_7-methylphthälimid

Eine Suspension von 2,3 g 2-Chlormethyl-5-(¹»-chiorphenyl)-oxazol und 1_t9^ g Phthalimidkalium in 15 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen, die entstandene Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2_tk g (71 % d. Th.) der Titelverbindung.
15

(b) 2-Aminomethyl-5-(4-chlorphenyl)-oxazol-hydrochlorid

Eine Lösung von 3,4 g N-Z5-C*-Chlorphenyl)-2-oxazolylJ-methylphthalimid und 0,55 g lOOprozentiges Hydrazinhydrat in 50 ml Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von 2n Salzsäure und Chloroform ausgeschüttelt. Die salzsäure Lösung wird abgetrennt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

Der- Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g (78 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 20O⁰C (Zers.). IR-Absorptionsspektrum (in Kaliumbromid; freie Base): 33¹IO, 1550, H»80, 1100, 9^0 und 820 cm"¹.

L . _i

709833/0991

270SB7S Gemäß Beispiel 2 werden die in Tabelle III aufgeführten .:- Amlnomethy1-5-pheny!oxazole hercestellt.

Tabelle III

Nr.

CH₂NH₂

R^J

Salz der Säure

F., ⁰C

232-236

233-237

Ausbeute %

81

78

79

In gleicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt 2-Aminomethyl-5-(3-chlorphenyl)-oxazol_l 2-Aniinomethyl-5-(^It-bronphenyl)-oxazol, 2-Aminomethyl-5-(3-bromphenyl)-oxazol, 2-Aminomethyl-5-(2-bromphenyl)-oxazol, 2-Aminomethyl-5-(4-fluorphenyl)-oxazol, 2-Aminomothyl-5-(3-fluorphenyl)-oxazol und

2-Aminomethyl-5-(2-fluorphenyl)-oxazol. /

709833/0991

Claims

DIPL-CHCM. DR. VOLKER VOSSIUS

PATENTANWALT

B ΜΠΡΙΟ·™ 86, -J · TjTD JQ77

SItBERTi-TRASSE 4 ■ I I. U, IJf,

P.O. BOX 86 07 67 PHONE: (O €9)47 40 75

CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29«3 νΟΓΛΤ D

u.Z.: M 068 (Vo/ko) Case: 1828 (PD 50)

MITSUBISHI CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED Tokyo, Japan ^und NIPPON SHINYAKU COMPANY, LIMITED Kyoto* Japan

15 ⁿ 2-A.-nlno:nethyl-5-phenyloxazole, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 12.2,1976, Japan, Nr. lH 19^/76 26.2.1976, Japan, Nr. 20 328/76

Patentansprüche

2-Amlnomethyl-5-phenyloxazole der allgemeinen Formel I

"XV

CH₂-R'

(D

in der R¹ eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppo, H² eine 1-

709833/0991

270587b

Γ Π

(2-Hydroxyäthyl}-l-piperazinylgruppe oder eine Gruppe der ailgemeinen Formel -N^_R3 darstellt, wobei R^ und R Wasserstoffatome oder C^.Q-Alkylreste bedeuten, und Ihre Salze mit Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ und R Wasserstoffatome oder C^g-Alkylröste bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 1-Fluor- phenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,¹I- Dlchlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Bromphenyl-

oder Ί-Jodphenylgruppe, R eine ¹<-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazi-

_R ⁴ nylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ~^N:C_R ³ dar-

^⁵ stellt, wobei R* und R Wasserstoffatome oder Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.- Butyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl- oder Decylgruppen bedeuten.

Ί, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenyl-, ^-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, ^-Chlorphenyl- oder Ί-Bromphenylgruppe und R eine 4-(2-Hydroxyäthyl)-l-plperazinylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ~^NC_R3 darstellt, wobei die Gruppe -NC_R3 eine Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, sek.-Butylamino-, Isobutylaraino-, Dimethylamlno- oder Diäthylaminogruppe bedeutet.

5. 2-Methylaminomethyl-5-phenyloxazol.

^L 709833/0991 ^J

'6. 2-Äthylaminomethyl-5-(^-chlorphenyl)-oxazol.

7. 2-Z7}-(2-Hydroxyäthyl)-l-pipera2inylmethyl7-5-C<-chlor-

phenyD-oxazolt
5

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man In an sich bekannter Welse ein 2-Halogenmethyl-5-phenyloxazol der allgemeinen Formel II

Jj V-CH₂ - X _(II) ·:

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

R² - H (III)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt,

9* Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.

709833/0991