CH631448A5

CH631448A5 - Verfahren zur herstellung neuer piperazinderivate.

Info

Publication number: CH631448A5
Application number: CH132077A
Authority: CH
Inventors: Richard Dr Cyrus; Manfred Dr Raschack
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1976-02-07
Filing date: 1977-02-03
Publication date: 1982-08-13
Also published as: AU2195277A; NO142625C; GB1550545A; HU173483B; FI770398A; SE7701187L; PL105526B1; DD128133A5; AT355578B; US4079137A; ZA77248B; BE850492A; DK49077A; IL51316A0; LU76706A1; AU504526B2; FR2340311A1; DK138891B; DE2604845A1; NO770374L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinderivate.

Es ist bekannt, dass lebensbedrohliche ventrikuläre Herz-rhythmusstörungen und koronare Herzerkrankungen häufig in engem zeitlichem Zusammenhang auftreten oder ursächlich miteinander verknüpft sind. [vgl. F. Nager et al. Schweiz, med. Wschr. 102, 1836-1851 (1972)]. Die zur Behandlung derartiger Krankheitsbilder zur Verfügung stehenden Arzneimittel wirken entweder nur gegen Herzarrhythmien (z.B. Lidocain) oder nur bei Koronarleiden (z.B. Nitroglycerin).

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinderivate der Formel I

CH

worin

Rj einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen jeweils ein Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt sein kann;

R2 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann; und

R3 und R4 die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch wenigstens einer der Reste R3 und R4 Wasserstoff sein muss, wenn Rx ein Diphenylmethylrest ist, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur'Herstellung der oben genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II

CH

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R'

worin R'2 die gleiche Bedeutung wie R2 hat oder eine Ben-zyl- oder Acylgruppe darstellt, wobei die Acylgruppe R'2 nach der Reduktion einem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 entspricht, und R'3 und R'4 die gleiche Bedeutung wie R3 und R4 haben oder Acylgruppen darstellen, wobei, wenn R's und/oder R'4 Acylgruppen bedeuten, sie nach der Reduktion Wasserstoff entsprechen, mit einer metallorganischen Verbindung reduziert und, falls man von einer Verbindung der Formel II ausgegangan ist, worin R'a eine Benzylgruppe bedeutet, die Benzylgruppe durch Hydrierung entfernt und, falls R2, R3 oder R4 in den so erhaltenen Verbindungen Wasserstoffatome sind, gegebenenfalls die oben genannten Substituenten am Stickstoff nach den Methoden der N-Alkylierung bzw. am Sauerstoff durch Verätherung einführt und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.

Als physiologisch verträgliche Säuren kommen u.a. in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,

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Malonsäure, Berasteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Diamidosulfonsäure.

Die Reduktion der Piperazinonderivate zu den entsprechenden Piperazinen Iässt sich mit komplexen Hydriden wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Dibutylaluminiumhydrid in Äthern, vorzugsweise Diäthyl- oder Diisopropyläther oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchführen. Es empfiehlt sich, bei höheren Temperaturen, vorzugsweise den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel, zu arbeiten.

Das Piperazin-Ring-System mit substituierten oder unsub-stituierten Diphenylmethylhalogeniden kann spezifisch am Stickstoff in Position 1 alkyliert werden. Als Halogenide finden vorzugsweise die Bromide und Chloride Verwendung, als Lösungsmittel vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol oder niedrigsiedende Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diisobutylketon. Geeignet sind auch z.B. Dimethylformamid und Hexamethyl-phosphorsäuretriamid; die Temperaturen liegen vorzugsweise zwischen 25 und 130°C. Es empfiehlt sich, basische Kondensationsmittel zuzusetzen, wie tertiäre organische Basen oder Alkalicarbonate, z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat.

Eine Alkylierung am Stickstoffatom in der 4-Stellung kann in analoger Weise erfolgen. Bei Verwendung von Al-kylchloriden bzw. -bromiden emfiehlt sich jedoch der Zusatz von Natrium- oder Kaliumjodid und die Anwendung eines geringen Überdrucks von etwa 1,5 bis 10 atü.

Es besteht weiterhin die Möglichkeit, das Piperazin-Ring-system mit Acylhalogeniden, Anhydriden oder Estern an dem Stickstoffatom in Stellung 4 zu acylieren und die Acylie-rungsprodukte in aliphatischen oder cyclischen Äthern — wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran — mittels komplexer Hydride zu den entsprechenden Alkylderivaten zu reduzieren.

Eine Methylgruppe kann auch an das Stickstoffatom in der 4-Stellung gebracht werden, indem man die Piperazine in geeigneten Lösungsmitteln, wie aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe, in Gegenwart einer 5 Base, vorzugsweise Triäthylamin, mit einem Halogenameisensäureester bei niedrigen Temperaturen umsetzt. Das so erhaltene Acylierungsprodukt lässt sich sehr leicht in bekannter Weise mit komplexen Hydriden reduzieren.

Die Umsetzung mit Acylierungsmitteln kann auch belo reits bei den Piperazinonen erfolgen. Bei der Reduktion der CO-Gruppe in der 2-Stellung wird ein Acylrest in der 4-Stellung ebenfalls reduziert und in eine Alkylgruppe umgewandelt.

Die Piperazinderivate lassen sich weiter mit Alkylenoxiden 15 am Stickstoffatom in der 4-Stellung hydroxyalkylieren. Als Lösungsmittel dienen Gemische aus niedrig siedenden Alkoholen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methanol und Benzol im Verhältnis 2:1. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei 25-80°C und bei einem Druck von 20 3-5 Atmosphären durchgeführt.

Bei diesen Reaktionen am Stickstoffatom 4 muss das Stickstoffatom 1 entweder bereits durch den Rest Rx substituiert oder durch eine Schutzgruppe, die später wieder abgespalten wird, geschützt sein, weil sonst am Stickstoffatom 25 1 dieselbe Reaktion wie am Stickstoffatom 4 stattfinden würde.

Die Herstellung der Piperazin-Derivate mit freien Hydroxylgruppen am Benzolring gelingt besonders gut, wenn man von den Piperazinonen mit geschützten Hydroxylgrup-30 pen ausgeht. Als Schutzgruppen eignen sich besonders solche, die sich unter reduktiven Bedingungen leicht abspalten lassen und bei der Reduktion der Ketogruppe entfernt werden, wie z.B. Acetylgruppen.

Die neuen Verbindungen hemmen — wie die nachfol-35 gende Tabelle zeigt — die gefässverengenden Effekte zahlreicher biogener Amine und anderer Vasokonstriktoren.

TABELLE 1

Substanz Dosis A B C

(M) Histamin Adrenalin Calcium Serotonin

I IO7 - 29%

II 10-7 -23%

III 10-7 -23%

Vincamin IO"6 — 5% Piribedil IO6 — 4% Pentoxyfyllin 10-6 4- 1%

59%

—

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5%

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I = (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin

II = (L)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin

III = (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin

In der Tabelle 1 ist unter A angegeben, wie stark die durch Histamin (1,5 . 10 6 M) bzw. Adrenalin (3.10*8 M) 60 hervorgerufene Durchflussminderung am perfundierten Kaninchenohr durch die Prüfsubstanz in der angegebenen Dosis gehemmt wird [Methode in Anlehnung an: Aust. J. exp. Biol. med. Sei 46, 739 (1968)]. Spalte B zeigt, in welchem Ausmass die durch eine 5.1(h4 M Calciumchlorid-Lösung 65 hervorgerufene Kontraktion am Caicium-verarmten und Ka-lium-depolarisierten Gefässstreifen (Ratten-Aorta) gehemmt wird [Methode in Anlehnung an: Brit. J. Pharmac 36, 549 (1969)]. Unter C sind die entsprechenden Werte für den

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Serotonin-Antagonismus enthalten, der am Gefässstreifen in Krebs-Henseleit-Lösung gemessen wurde. Die Werte geben an, wie stark die durch 10~e M Serotonin hervorgerufene Kontraktion durch die Prüfsubstanzen gehemmt wird.

Weiter besitzen die neuen Verbindungen eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit, wie sich durch Ermittlung der funktionellen Refraktärzeit am isolierten linken Meerschweinchenvorhof mit der Methode von Goric zeigen lässt [vgl. J. Pharm. Exp. Ther. 148, 100 (1965)]. Tabelle 2 zeigt die so erhaltenen Daten. RP bedeutet die Refraktärzeitverlänge-rung in %.

TABELLE 2

Substanz

Dosis (M)

RP

I

io-5

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II

io-5

36

III

io-5

29

IV

io-5

69

V

io-5

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Vincamin io-5

21

Piribedil io-5

4

Pentoxyfyllin io-5

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I, II, III siehe Tabelle 1

IV — (D)4-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxy-

benzyl)-4-methylpiperazin

V = (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxy-

benzyl)-4-methylpiperazin

Die neuen Verbindungen eignen daher sich gut zur Behandlung von Gefässerkrankungen wie peripheren und cerebralen Durchblutungsstörungen. Weiter können sie wegen ihrer Calcium-antagonistischen und refraktärzeitverlängern-den Eigenschaften zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen und den damit verbundenen Herzrhythmusstörungen verwendet werden.

Die neuen Verbindungen und deren Salze sollen oral und parenteral verabfolgt werden. Die tägliche Dosis liegt bei etwa 0,1-3,0 mg/kg bei intravenöser bzw. intramuskulärer Anwendung und bei etwa 0,5-10 mg/kg bei oraler Gabe. Zur Applikation eignen sich die bekannten galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln und Lösungen.

Herstellung der Ausgangssubstanzen.

A

Durch Umsetzen von 3,4-Dihydroxyphenyl-a-alaninme-thylester mit Benzylbromid in Methyläthylketon unter Rück-fluss erhält man N-Benzyl-3,4-dibenzyloxyphenyl-a-alanin-methylester (FpHC1 = 170°C), welches in der Kälte mit wäss-riger Formaldehydlösung und Kaliumcyanid N-Benzyl-N--cyanomethyl-3,4-dibenzyloxyphenyl-a-alaninmethylester (Fp = 107°C) bildet. Hieraus erhält man durch Hydrieren mit H2/Raney-Kobalt unter Druck 3-Methyl-3-(3,4-diben-zyloxyphenyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (Fp == 155°C), aus dem mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur 3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazi-non-(2)-hydrobromid (Aa) (Fp = 161-163°C) erhalten wird.

Analog erhält man:

AaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiper-azinon-(2)-hydrobromid Fp = 155-157°C (Isopropanol)

[a]B20 = +14,2° (c = 1, Methanol)

AaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiper-azinon-(2)-hydrobromid Fp = 156-158°C (Isopropanol)

[a]D20 = -14,3° (c = 1, Methanol)

B

Die gemäss A erhaltenen Verbindungen lassen sich mit Alkyljodid in Aceton und in Gegenwart von Kaliumcarbo-nat zu den entsprechenden 3,4-Dialkoxybenzyl-Verbindungen umsetzen.

Man erhält so:

Ba) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2)

Fp = 149°C (Methanol)

BaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2)

Fp = 183°C (Methanol)

[a]u20 = -24,1° (c - 1, Methanol)

BaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2)

Fp = 183°C (Methanol)

[a]D20 = +24,1° (c = 1, Methanol)

Bb) 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-

-(2)

Fp = 134-135°C (Isopropanol)

BbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2)

Fp = 93°C (Diisopropyläther)

[a]D20= -31,1° (c = 1, Methanol)

BbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2)

Fp = 93°C (Diisopropyläther)

[a]D20 = +31°(c = 1, Methanol)

C

Durch katalytische Hydrierung mit Palladium als Katalysator erhält man aus den unter B genannten Verbindungen:

Ca) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) Fp = 147-148°C (Isopropanol)

CaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) Fp = 68-70°C (Diäthyläther)

[«]d20 = +41,9° (c = 1, Methanol)

CaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) Fp = 68-70°C (Diäthyläther)

[œ]D20 = —41,8° (c = 1, Methanol)

Cb) 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazinon-(2) Fp = 115-117°C (Isopropanol)

CbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazinon-(2) als Öl

[a]D20 = +32,6° (c = 1, Methanol)

CbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazinon-(2) als Öl

[a]D20 = -32,5° (c = 1, Methanol)

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D

Aus den unter C genannten Verbindungen erhält man durch Umsetzen mit Methyljodid in Gegenwart von Kalium-carbonat und Dimethylformamid in Aceton:

Db) 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiper-azinon-(2)

Fp = 81-83°C (Diisopropyläther)

DbB) (D)-3-MethyI-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)

Fp = 54-56°C (Diisopropyläther)

[a]D20 = +40,6° (c = 1, Methanol)

DbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyI)-4-methyl-piperazinon-(2)

Fp = 55-57°C (Diisopropyläther)

[a]D20 = -40,3° (c = 1, Methanol)

Da) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)

Fp = 95°C (Diisopropyläther)

DaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)

Fp = 124-126°C (Isopropanol)

[a]D20 = +49,1° (c = 1, Methanol)

DaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)

Fp = 126°C (Isopropanol)

[a]D20 = -49,3° (c = 1, Methanol)

E

Aus 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazi-non-(2) (Da) erhält man durch Reaktion mit Natriumhydrid in Dimethylformamid und Zugabe von p-Fluorphenyl-phenyl-methylchlorid l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3--(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Ea), Fp = 129-131°C (Diisopropyläther).

Entsprechend erhält man l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)--3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (Eb), Fp = 111-113°C (Diisopropyläther).

F

Aus (D)-3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzyIpipe-razinon-(2) (vgl. A) erhält man durch Umsetzen mit Benzyl-bromid analog B (D)-3-MethyI-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4--benzylpiperazinon-(2). Setzt man diese Verbindung mit Natriumhydrid und anschliessend mit Diphenylmethylbromid in Dimethylformamid um, so entsteht das (D)-l-Diphenylmethyl--3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (Fa) (farbloses Öl, [a]D20 = —34,6°, c = 1, Methanol), aus dem man durch Hydrierung mit Palladium/Wasserstoff die Benzylgruppen abspalten kann. Aus der so erhaltenen Dihy-droxybenzyl-Verbindung erhält man durch Umsetzen mit Acetylchlorid in Eisessig/HCl (D)-l-Diphenylmethyl-3-me-thyl-3-(3,4-diacetoxybenzyl)-piperazinon-(2) (FbD) (FpHC1 = 230-232°C, Isopropanol) [a]D20 = +32,2° (c = 1, Methanol).

Analog erhält man:

FbL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxy-benzyl)-piperazinon-(2)

FPhci = 231-233°C (Isopropanol)

[a]D20 = —32,5° (c = 1, Methanol)

Durch Umsetzen mit Methyljodid und Kaliumcarbonat in Aceton erhält man daraus:

FcD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxy-benzyl)-4-methylpiperazinon-(2)

Fp = 117-119°C (Isopropanol)

[a]D20 = +14,3° (c = 1, Methanol)

FcL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxy-benzyl)-4-methylpiperazinon-(2)

Fp = 118- 120°C (Isopropanol)

[a]D20 = —14,5° (c = 1, Methanol)

G

Aus 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (Ca) erhält man durch Reaktion mit Acylhalogeniden die entsprechenden 4-Acylverbindungen, wie z.B. 3-Methyl-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxypiperazinon-(2) (Ga). Fp = 162-164°C (Isopropanol)

Daraus erhält man analog E l-(p-Fluorphenyl-phenyl-methyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxypipe-razinon-(2) (Gb).

Fp = 135-137°C (Isopropanol)

H

Aus (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxy-benzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (Fa) erhält man durch Umsetzen mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure (D)-l-Diphe-nylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpipera-zinon-(2) (HaD),

Fp = 225-227°C (Isopropanol),

[a]D20 = —78,8° (c = 1, Methanol)

Analog erhält man die entsprechenden (L)-Verbindung (HaL),

Fp = 224-226°C (Isopropanol)

[a]D20 = +78,4° (c = 1, Methanol)

I

(L)-l-DiphenyImethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4--benzylpiperazinon-(2)-hydrobromid (HaL) werden in Aceton mit einer äquimolekularen Menge Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wird gereinigt und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingeengt und in Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Ammo-niumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht, mit Wasser extrahiert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Die ätherische Lösung enthält (L)-1-Diphenylmethyl--3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2), Fp = 167°C (Iisopropanol). Die wässrige Lösung wird mit Ammoniumchlorid versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte enthalten ein Gemisch aus (L)-1-Diphe-nylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-pipera-zinon-(2) (IaL) und (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3--methoxy-4-hydroxybenzyl)-piperazinon-(2) (IbL), welches sich durch Umkristallisieren aus Isopropanol trennen lässt.

IaL) (Fp = 159-161°C, [a]D20 = +5,4°) fällt kristallin aus, während (IbL) in der Lösung bleibt und nach dem Einengen in Form eines unreinen amorphen Pulvers anfällt.

Analog erhält man die entsprechenden D-Enantio-meren, IaD (Fp = 158-160°C, [a]D20 = —5,3°).

K

Zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran wird in der Siedehitze unter Rühren eine Lösung von 13,1 g 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)--4-methylpiperazinon-(2) (Da) in 100 ml Tetrahydrofuran im Verlauf einer Stunde getropft. Die Suspension wird weitere 2 Stunden unter Rühren am Sieden gehalten. Nach vorsich5

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tiger Zugabe von Wasser wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und destilliert.

Man erhält 11,2 g (90%) 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxyben-zyl)-4-methylpiperazin (Ka)

Kp = 160-163°C (0,01 Torr)

Analog erhält man in gleicher Ausbeute:

KaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methyl-piperazin

Kp = 160-162°C (0,01 Torr)

[a]D20 = —20,8° (c = 1, Methanol)

KaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methyl-piperazin

Kp = 160-162°C (0,01 Torr)

[a]D20 = +21,0° (c = 1, Methanol)

Kb) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin

Kp = 162-165°C (0,05 Torr)

KbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin

Kp = 164-166°C (0,7 Torr)

[aJD20 = -22,9° (c = 1, Methanol)

KbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin

Kp = 164-166°C (0,5 Torr)

[a]D20 = +22,7° (c = 1, Methanol)

KcD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4--methoxybenzyl)-piperazin Fp = 217-219°C (Äthanol)

[a]D20 = +29,5° (c = 1, Chloroform)

KcL) (L)-l -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4--methoxybenzyl)-piperazin Fp = 219-220°C (Äthanol)

[oc]D20 = —29,3° (c = 1, Chloroform)

KdD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4--hydroxybenzyl)-piperazin Fp = 185-187°C (Isopropanol)

[a]D20 = +19,0° (c = 1, Methanol)

KdL) (L)-1 -Diphenylmethy 1-3 -methyl-3 -(3 -methoxy-4--hydroxybenzyl)-piperazin Fp = 184-186°C (Isopropanol)

[a]D20 = —19,2° (c = 1, Methanol)

Die Verbindungen Ka-KbL lassen sich in gleicher Weise auch aus den entsprechenden 4-Carbäthoxy-piperazinon-Ver-bindungen (vgl. Ga) herstellen, jedoch wird hierzu eine grössere Menge an Reduktionsmittel benötigt.

L

Zu einer Suspension von 7,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in der Siedehitze eine Lösung von 25 g 3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (Bb) in 100 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und die Reaktionslösung 3 Stunden unter Rühren am Sieden gehalten. Nach vorsichtiger Zerlegung mit Wasser wird vom Unlöslichen filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält 23,6 g (98,1%) 3-Methyl-3--(3,4-diäthoxybenzyl)-4-benzylpiperazin [Fp = 94-96°C (Diisopropyläther)], welches in 150 ml Eisessig gelöst, mit 1,5 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur hydriert wird. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 150 ml Chloroform aufgenommen und mit Ammoniumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht. Die organische Phase wird viermal mit je 20 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 15,8 g (89%) 3-Methyl-3-(3,4--diäthoxybenzyl)-piperazin (La)

Kp = 160-163°C (0,05 Torr).

In gleicher Ausbeute wurden entsprechend hergestellt:

LaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin Kp = 172-175°C (0,01 Torr)

[a]B20 = +12,3° (c = 1, Methanol)

LaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-piperazin Kp = 172-175°C (0,01 Torr)

[a]D20 = -12,5° (c = 1T Methanol)

Lb) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin Kp = 188-190°C (0,05 Torr)

LbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin Kp -= 178-180°C (0,05 Torr)

Mb20 = +15,5° (c = 1, Methanol)

LbL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin Kp = 178-181°C (0,05 Torr)

P«] D20 = — 15,6°(c = 1, Methanol)

Beispiel 1

2,5 g 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (2b) werden in 60 ml trockenem Methyläthylketon gelöst, mit 2,8 g tockenem Kaliumcarbonat sowie 0,8 g Kaliumjodid versetzt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dazu wird langsam eine Lösung von 2,25 g 4-Fluorphenyl-phenylmethyl-chlorid in 10 ml Methyläthylketon getropft. Danach wird 24 Stunden unter Rückfluss und Rühren am Sieden gehalten. Es wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und mit Wasser halogenfrei gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der ölige Rückstand in Diäthyläther gelöst und Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Es fallen 4,3 g (85 %) l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3--(3-4-dimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid (la) aus, Fp = 188-190°C (Aceton)

Entsprechend erhält man in gleicher Ausbeute:

1 aD) (D)- l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3 -methyl-3 -(3,4--dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a]D20 = +16,1° (c = 1, Methanol)

IaL) (L)-l-(p-Fluorpheöyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a]D20 = -16,5° (c = 1, Methanol)

lb) l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid Fp = 175-178°C (Isopropanol)

lbD) (D)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a]D20 = +16,0° (c = 1, Methanol)

IbL) (L)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a]D20 = -15,5° (c = 1, Methanol)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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lcD) (D)- l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz

■ [a]D20 = +16,1° (c = 1, Methanol)

lcL) (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenyImethyl)-3-methyl-3-(3,4--diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz

[alo20 = -16,0° (c = 1, Methanol)

ld) l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di-äthoxybenzvD-piperazin-dihydrochlorid Fp = 159-161°C (Äthanol)

IdD) (D)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a]D20 = +13,1° (c = 1, Methanol)

ldL) (L)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--diäthoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a]D20 = -13,3° (c = 1, Methanol)

Beispiel 2

13,2 g 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpipe-razin (Kb) werden in 300 ml trockenem Methyläthylketon gelöst, mit 13,8 g Kaliumcarbonat, 4,1 g Kaliumjodid und 12 g p,p'-DifluordiphenylmethylchIorid versetzt und 24 Stunden unter Rühren und Rückfluss am Sieden gehalten. Es wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, mit Wasser halogenfrei gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. In das Filtrat wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Dabei fallen 25 g (92,5%) l-(p,p'-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid (2a) als Hydrat aus.

Fp = 173-175°C (Isopropanol)

Analog und in gleicher Ausbeute erhält man:

2aD) (D)- l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a]D20 = -24° (c = 1, Methanol)

2aL) (L)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyI-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[äId20 = +23,5° (c = 1, Methanol)

2b) l-(p-FluorphenyI-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di-methoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 195-197°C (Äthanol)

2bD) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a]D20 = -22,8° (c = 1, Methanol)

2bL) (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyI-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a]D20 = +22,8° (c = 1, Methanol)

2cD) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyI)-3-methyl-3-(3,4--diäthoxybenzyl)-4-methy!piperazin Fp = 111-113°C (Äthanol)

[a]D20 = —20,2° (c = 1, Methanol)

2cL) (L)- l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,'!t--diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin Fp = 111-113°C (Äthanol)

[a]»20 = +20,0° (c = 1, Methanol)

2d) l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di-äthoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 205-207°C (Äthanol)

2dD) (D)-l-(p,p'-DifIuordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin Fp = 125-127°C (Methanol)

[a]D20 = -22,2° (c = 1, Methanol)

2dL) (L)-l-(p,p'-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin Fp = 125-127°C (Methanol)

[a]D20 = +22,1° (c = 1, Methanol)

Beispiel 3

4,3 g l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-piperazin (la) werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 1,5 Kaliumcarbonat versetzt. Unter Rühren tropft man bei 25°C in die Suspension eine Lösung von 1,45 g Methyljodid in 20 ml Aceton. Nach zwölf stündigem Rühren bei 25°C wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und mit Wasser halogenfrei gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat fallen bei Einleiten von Chlorwasserstoff 4,2 g (83%) l-(p-Fluorphenyl-phenyImethyl)-3--methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyI)-4-methylpiperazindihydro-chlorid (2b) aus, Fp = 195-197°C (Äthanol).

Beispiel 4

10 g l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4--dimethoxybenzyl)-piperazin (la) werden in 100 ml Benzol und 2,2 g Triäthylamin gelöst. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 2,1 g Chlorameisensäureäthylester in 30 ml Benzol zugetropft. Nach 12 Stunden wird die Lösung mit Wasser halogenfrei gewaschen und zur Trockne eingeengt.

Man erhält 10,9 g (94%) 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)--3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxypiperazin als farbloses Öl, welches in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst wird. Diese Lösung wird unter Rühren im Verlauf einer Stunde in eine siedende Suspension von 2,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran getropft und weitere 3 Stunden am Sieden gehalten. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser wird filtriert und das Filtrat. zur Trockne eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man nach Lösen in Diäthyläther und Einleiten von Chlorwasserstoff 9,9 g (80%) l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3--(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid (2b).

Fp = 195-197°C (Äthanol)

In analoger Weise erhält man

4aD) (D)- l-Diphenylmethyl-3-methyI-3-(3-hydroxy-4--methoxybenzyl)-4-methylpiperazin Fp = 122-124°C (Diisopropyläther)

[a]D20 = -22,3° (c = 1, Methanol)

4aL) (L)-l -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-hydroxy-4--methoxybenzyl)-4-methyipiperazin Fp = 123-125°C (Diisopropyläther)

[a]D20 = +22,1° (c = 1, Methanol)

4bD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3-methoxy-4--hydroxybenzyi)-4-methylpiperazin FPhci = 180-181°C (Isopropanol)

[a]D20 = +7,1° (c = 1, Methanol)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631448

4bL) (L)-l-DiphenylmethyI-3-methyI-3-(3-methoxy-4--hydroxybenzyI)-4-methylpiperazin Fpuci = '188-190°C (Isopropanol)

[a]D20 = —7° (c = 1, Methanol)

Bei der Herstellung der Verbindungen 4a und 4b muss man eine grössere Menge Chlorameisensäureäthylester und Lithiumaluminiumhydrid einsetzen, weil die freie Hydroxygruppe am Benzolring bei der Reaktion verestert und wieder freigesetzt wird.

Beispiel 5

9 g des Piperazinon-Derivats (Ea) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in eine siedende Suspension von 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde getropft. Nach 3 Stunden wird der Ansatz mit Wasser zersetzt, vom Ungelösten filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 120 ml Diäthyläther gelöst. Es wird Chlorwasserstoff eingeleitet und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält 8,8 g (87%) l-(p-Fluorphenyl--phenyImethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid (2b)

Fp = 195-197°C (Äthanol)

Analog erhält man die in den Beispielen 2 und 4 genannten Verbindungen.

Beispiel 6

8,1 g des Piperazinon-Derivats (Gb) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und in eine siedende Suspension von

2.4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 3 Stunden wird vorsichtig Wasser zugegeben, filtriert und die organische Phase zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Diäthyläther aufgenommen und Chlorwasserstoff eingeleitet. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 6,7 g (83 %) l-(p-Fluor-phenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4--methylpiperazin-dihydrochlorid (2b), Fp = 195-197°C (Äthanol).

Analog erhält man die in den Beispielen 2, 4 und 5 genannten Verbindungen.

Beispiel 7

17 g (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxy-benzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (vgl. F) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und in eine siedende Suspension von

7.5 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde unter Rühren zugetropft. Nach 3 Stunden wird langsam eine Lösung von 80 g Weinsäure in 125 ml Wasser zugegeben. Nach Filtration wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 350 ml Toluol versetzt und mit 20%iger Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gemacht und die organische Phase abgetrennt. Die To-luollösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und mit Isopropanol/HCl und mit Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 12,5 g (66,7%) (D)-l-Diphenylme-thyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin-di-hydrochlorid (7aD)

Fp = 176-178°C (Äthanol)

Md20 = +11,2° (c = 10, Methanol)

Analog erhält man:

7aL) (L)-l-DiphenyImethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxy-benzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 178°C (Äthanol)

[a]D20 = —11,3° (c = 10, Methanol)

7bD) (D)-l-Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dihydroxy-benzyl)-piperazin Fp = 210°C (Isopropanol)

[a]D20 = +19,5° (c = 10, Methanol)

7bL) (L)-1 -Diphenylmethy 1-3 -methyl-3 -(3,4-dihydroxy-benzyl)-piperazin Fp = 211°C (Isopropanol)

Md20 = —19,5° (c = 10, Methanol)

Beispiel 8

7 g l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di-methoxybenzyl)-piperazinon-(2) (Eb) werden analog Beispiel 1 mit 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird in Diäthyläther gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Man erhält 6,8 g (86%) l-(p-Fluorphenyl--phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin--dihydrochlorid (la), Fp = 188-190°C (Aceton).

Analog erhält man die übrigen in Beispiel 1 genannten Verbindungen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Tabletten, Dragées oder Ampullen verwendet werden, die auf übliche Weise hergestellt werden.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

V

Claims

631448

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der Formel I

worin

Rj einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen jeweils ein Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt sein kann;

R2 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann; und

R3 und R4 die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch wenigstens einer der Reste R3 und R4 Wasserstoff sein muss, wenn Rj ein Diphenylmethylrest ist, sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II

0

CH

3

4

R'

worin R'2 die gleiche Bedeutung wie R2 hat oder eine Ben-zyl- oder Acylgruppe darstellt, wobei die Acylgruppe R'2 nach der Reduktion einem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 entspricht, und R'3 und R'4 die gleiche Bedeutung wie R3 und R4 haben oder Acylgruppen darstellen, wobei, wenn R'3 und/oder R'4 Acylgruppen bedeuten, sie nach der Reduktion 3 Wasserstoff entsprechen, mit einer metallorganischen Verbindung reduziert und, falls man von einer Verbindung der Formel II ausgegangen ist, worin R'2 eine Benzylgruppe bedeutet, die Benzylgruppe durch Hydrierung entfernt und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, den Rest R2 mit der Bedeutung eines Kohlenwasserstoff-Restes mit 1 bis 5 C-Atomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, nach den Methoden der N-Alkylierung einführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 und/oder R4 Wasserstoff bedeuten, die Reste R3 und/oder R4 mit der Bedeutung von Alkyl mit 1 bis
4 C-Atomen durch Verätherung einführt.