DE1921453B2 - Basische Dithienylderivate - Google Patents

Basische Dithienylderivate

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DE1921453B2
DE1921453B2 DE19691921453 DE1921453A DE1921453B2 DE 1921453 B2 DE1921453 B2 DE 1921453B2 DE 19691921453 DE19691921453 DE 19691921453 DE 1921453 A DE1921453 A DE 1921453A DE 1921453 B2 DE1921453 B2 DE 1921453B2
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dithienyl
amine
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propyl
thienyl
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Description

R2
R3
zukommt, sowie deren optisch aktive bzw. diastereomere Formen und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam, insbesondere bei Herz- und Kreislaufkrankheiten. Sie bewirken eine Erweiterung der Coronargefäße und steigern die periphere und cerebrale Durchblutung. Diese Wirkung wird in einigen Fällen von einem positiv inotropen Effekt begleitet. .
Die Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R4 ein Waoserstoff- oder Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und dem Brückenglied
B— die Struktur
C(OH)-CH2- oder C = CH-
zukommt, sowie deren optisch aktive bzw. diastereomere Formen und deren Salze.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln.
Die Erfindung betrifft basische Dithienylderivate der allgemeinen Formel
R5 R4
-CH2-N-CH-CH—/~X I
IiI ~~
R1 R2 R3
in der R1, R2 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoflfotom oder eine Hydroxylgruppe, R4 ein Wasserstoff- oder Chloroder Fluoratom oder eine Trifluormelhylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und dem Brückenglied fo
A — B — die Struktur
C(OH)-CH2- oder C-= CH-
Y-CO-CH2-CH2-N-CH-CH
R1 R2
I
R3
wobei Y Chlor oder Brom oder eine Alkoxygruppe oder ein Thienylrest ist. mit einer Thienylmetaliverbindung (Thienyllithium. Thienylgrignardverbindung) umsetzt und gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin
A-B- = C(OH)-CH2-
ist, nach bekannten Methoden mit wasserabspaltenden Mitteln in die entsprechenden ungesättigten Verbindungen
35 -B-= C = CH-
überführt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen nach den bekannten Methoden in die Salze überführt.
Das Verfahren der Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel II mit einer Thienylmetallverbindung wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich zwischen —40 und +10O0C durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dialkyläther. Tetrahydrofuran. Kohlenwasserstoffe oder Benzol. Bedeutet dabei Y in der Formel II einen Thienylrest. so ist für die eigentliche Reaktion nur 1 Mol Thienylmetallverbindung erforderlich, während 2 Mol Thienylmetallverbindung mindestens notwendig sind, wenn Y Chlor, Brom oder eine Alkoxygruppe bedeutet.
Jedoch ist ein entsprechender Überschuß an metallorganischer Verbindung jeweils immer dann notwendig, wenn die eingesetzte Verbindung II aktiven Wasserstoff enthält (Amino-, Hydroxygruppe; Salz).
Es empfiehlt sich jedoch ganz allgemein, in vielen Fällen überhaupt einen Überschuß an metallorganischer Verbindung zu verwenden, da hierdurch bessere Ausbeuten erzielt werden.
Die Wasserabspaltung aus Verbindungen, bei denen
B— =
C(OH)-CH2-
ist, wird zweckmäßig bei höheren Temperaturen durchgeführt, beispielsweise in einem Temperaturbereich von 20 bis 150°C. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, wie z. B. Eisessig, Benzol oder Dioxan. verwendet.
Als wasserabspaltende Mittel kommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoßsäuren; organische Säuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure; Thionylchlorid; AIuminiumchlorid; Zinkchlorid; Zinnchlorid; Bortrifluorid; Kaliumhydrogensulfat; Aluminiumoxid; Phosphorpentoxid; Säurechloride; roter Phosphor+ Jod in Gegenwart von Wasser.
Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende rrine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird.
Die überführung in die Salze erfolgt nach bekannten Methoden: als Anionen für die Salze kommen die hierfür bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Trage.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere d~r erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls im Cemisch mit anderen pharmakologisch wirksamei Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Zuschläge erfolgen. Die Arzneimittel können enteral. parenteral, oral, perlingual oder in Form von Sprays angewendet werden.
Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln. Pillen, Dragees, Zäpfchen. Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Frage: ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen. Emulsionen, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.
Beispiel 1
den 163 g (0,5 Mol) l-/J-[l-PhenyI-l-hydroxy-propyl-(2)-araino]-propiothienon-(2) · HCI, aufgeschlämmt in 11 absolutem Benzol, gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Zersetzen mit einer 10%igen wäßrigen Ammoniumchloridlösung wird die organische Phase abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die zurückbleibende Base wird in Äther gelöst und mit Maleinsäure in das Maleat übergeführt. Das Salz wird mit Essigester und anschließend mit Wasser extrahiert und aus Benzol—Aceton (1:1) umkristallisiert. Ausbeute 67 g. F. 137 bis 138°C.
d,l-[l.l-Dithieny!-(2)-l-hydro\y-propyl-(3)]-[ 1-phenyl-propyl-(2)]-amin
Aus 4.8 g (0.2 Mol) Magnesium und 32,6 g (0.2 Mol) 2-Bromthiophen wird in 50 ml absolutem Äther die Grignardverbindung bereitet. Zu dieser Lösung wird eine Aufschlämmung von 30,9 g (0,1 Mol)d,l-0-[l-Phenyl-propyl-(2)-amino]-propiothienon-(2) ■ HCI in 250 ml absolutem Äther gegeben und 2 Stunden am Sieden gehalten. Danach wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, die Base mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mii Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und die Base durch Destillation gereinigt. Kp. 228 bis 2300C/ 0,1 Torr.
Aus der Base wird in ätherischer Lösung mit Maleinsäure ein Maleat hergestellt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute 24 g. F. 1340C.
Beispiel 2
l-[l,l-Dithienyl-(2)-l-hydroxy-propyl-(3)]-[i -phenyl- l-hydroxy-propyl-(2)]-amin
Aus 60,5 g (2.5 Mol) Magnesium und 408 g (2.5 Mol) 2-Bromthiophen wird in 500 ml absolutem Äther die Grignardverbindung bereitet. Zu dieser Lösung wer-
Beispiel 3
l-|>Thienyl-(2)-l-thienyl-(3)-l-hydroxy-propyl-(3)]-[ 1 -phenyl-1 -hydroxy-propyl-(2)]-amin
Aus 12,1 g(0,5 Mol) Magnesium und 81.5 g (0,5 Mol) 2-Bromthiophen wird in 150 ml absolutem Äther die Grignardverbindung bereitet und mit 32,5 g (0,1 Mol) \-fi-[\ -Phenyl-1 hydroxy-propyl-(2)-amino]-propiothienon-(3) · HCl in 200 ml absolutem Benzol wie im Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Jedoch wird aus der ätherischen Lösung der Base mit isopropanolischer HCl das Hydrochlorid gefällt, das aus Wasser und anschließend aus 10%igem Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 12 g. F. 199 bis 200° C
Beispiel 4
d.I-[ 1,1 -Dithienyl-(2)-propen-( 1 )-yl-(3)]-[ 1 -phenyl-propyl-(2)]-amin
In eine Aufschlämmung von 13 g (0,0275 Mol) d,l-[l,l - Dithienyl-(2)-l-hydroxy-propyl-(3)] - [1-phenyl-propyl-(2)]-amin-maleat in 100 ml Eisessig wird bis zur vollständigen Lösung Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit 25%igem Ammoniak behandelt und die Base in Äther aufgenommen. Aus der ätherischen Lösung wird mit isopropanolischer HCl das Hydrochlorid gefallt und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute 5 g. F. 127 bis 128° C.
Beispiel 5
l-[ 1.1 -Dithienyl-(2)-propen-( 1 )-yl-(3)]-[l-phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)]-amin
24g (0.0586 Mol) I-[l.l-Dithienyl-(2)-l-hydroxypropyl-(3)]-[l-phenyl-l - hydroxy-propyl-(2)]-amin maleat werden wie im Beispiel 4 mit Chlorwasserstoff in 100 ml Eisessig behandelt und aufgearbeitet. Das HCl-SaIz wird durch Umkristallisieren aus Isopropanol und 20%igem Äthanol gereinigt. Ausbeute 4 g. F. 189 bis 1900C.
Beispiel 6
l-[ 1 -Thienyl-(2)-1 -thienyl-(3)-propen-( 1 )-yl-(3)]-[I-phenyl-l-hydroxy-propyI-(2)]-amin
12.3 g (0,03 Mol) l-[l-Thienyl-(2)--l-thienyl-(3)-l-hydroxy-propyl-(3)]-[l-phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)]-amin-HCl werden in 100 ml Eisessig mit HCI-Gas behandelt, wobei die Substanz zunächst in Lösung geht. Nach einiger Zeit fällt das HCl-SaIz der ungesättigten Verbindung aus, das aus 20%igem Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 6 g. F. 206 bis 207°C.
Versuchsbericht
Ve'Suchsbericht über die Verbesserung der cerebralen und peripheren Durchblutung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Methodik
Die cerebrale und periphere Durchblutung wurde am narkotisierten Hund nach intravenöser Applikation gemessen. Zu diesem Zweck wurde der Durchfluß ro in der Arteria vertebralis (Gehirn) und Arteria femoralis (Peripherie) mit einem elektromagnetischen Flowmeter bestimmt._
Die BG- und Dp-Wc-Ie geben die durchschnittliche prozentuale Steigerung der Gehirn- und peripheren Durchblutung über die Dauer von 1 Stunde, bezogen auf die Ausganßswerte, an. Sie wurden graphisch aus dem Flächenintegral der Wirkungskurve über 1 S tunde ermittelt und sind jeweils Mittelwerte aus drei b«s sechs Versuchen.
Die akute Toxizität wurde nach Miller und T a i η t e r(Proc. Soc. Exper. Biol. and Med., 57 [1944], 261) ermittelt.
Zum Vergleich wurde das bekannte, gegen cerebrale Durchblutungsstörungen wirksame 1-trans-Cinnamyl-4-benzhydrylpiperazin herangezogen (Vergleichssubstanz L).
Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle:
Substanz
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
K
Vergleichsoubstanz L
Dosis mg/kg
0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,5 0,5 0,5 0,3 0,3
1,25
Durchfluß Gehirn
+ + + + + + + + + + +
Durchfluß Akute Toxizität
Peripherie LD50 Maus
Dp0Zo mg /kg oral
+ 25 650
+ 39 450
+ 38 412
+ 11 1200
+ 20 1200
+ 16 1270
+ 13 . 3200 bis 6400
+9 -1600
+ 11 1000
+ 13 800 bis 1600
0 1600
+ 8 6000
A = 1-[Ul- Dithienyl - (2) -1 - hydroxy - propyl· (3)]-[1 -phenyl-1 -hydroxy-propyl-(2)]-amin (Beispiel 2); F. 137 bis 138°C (Maleat).
B = 1-[!-Thienyl-(2)-1-thienyl-(3)-1-hydroxypropyl-(3)]-[l -phenyl-1-hydroxy-propyl-(2)]-amin (Beispiel 3); F. 199 bis 2000C (Hydrochiorid).
C = 1-[I-Thienyl-U)-I-thienyl-(3)-propen-(I)-yl-(3)] - [ 1 - phenyl -1 -hydroxy- propyl -(2)]-amin (Beispiel 6): F. 206 bis 2070C (Hydrochiorid).
D = ί-(I-Thienyl-(3)-1-[2-Methyl-thienyl-(5)]-1 -hydroxy-propyl-(3)}-[l -phenyl-1 -hydroxypropyl-(2)]-amin; F. 193 bis 195°C (Hydrochiorid).
E = 1 -[1,1 -Dithienyl -(3)-1-hydroxy-propyl -(3)]-[1 - phenyl -1 - hydroxy - propyl - (2)] - amin; F. 214° C (Hydrochiorid).
F = i - [1,1 - Dithienyl - (3) - propen - (1) - yl - (3)]-[1 - phenyl - 1 - hydroxy - propyl - (2)] - amin; F. 225° C (Hydrochiorid).
G = d,l-[l,l-Dithienyl-(3)-propen-(l)-yl-(3)]-[1 -(4-fluor- phenyl) -I -hydroxy -propyl -(2)]-amin; 206c C (Hydrochiorid).
H = d,l-[1,1-Dithienyl-(3)-propen-(I)-yl-(3)> [ 1 -(4-methoxy-phenyl)-1 -hydroxy- propyl -'2)]-amin; F. 184°C (Hydrochiorid).
I = d,l-[1,1-Dithienyl-(3)-propen-(D-yl-(3)]-[2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-amin;
F. 180 bis 182°C (Hydrochiorid).
J = d,l-[1,1-Dithienyl-(3)-propen-(D-yl-(3)]-[l-(4-methyl-phenyl)-l-hydroxy-propyl-(2)]-amin; F. 183 bis 184°C (Hydrochiorid).
K = d,l -[1,1- Dithienyl -(3)-propen -(I)-yl -(3I]-[2 - (3 - trifluor - methyl - phenyl) - 2 - hydroxyäthylj-amin; F. 18TC (Hydrochiorid).
L = 1-trans Cinnamyl-4-benzhydryl-piperazin.
Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich besser wirksam sind als das Handelspräparat.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Basische Dithienylderivate der allgemeinen Formel
Rs
Β —CH,-Ν —CH-CH-f
IO
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