DE1194424B - Verfahren zur Herstellung von basischen Thiophenderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basischen Thiophenderivaten

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DE1194424B
DE1194424B DED37431A DED0037431A DE1194424B DE 1194424 B DE1194424 B DE 1194424B DE D37431 A DED37431 A DE D37431A DE D0037431 A DED0037431 A DE D0037431A DE 1194424 B DE1194424 B DE 1194424B
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Germany
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phenyl
thienyl
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propyl
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English (en)
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Dr Kurt Thiele
Dr Albert Gross
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Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche Kl.: 12 q - 26
Nummer: 1194424
Aktenzeichen: D 37431IV b/12 q
Anmeldetag: 10. November 1961
Auslegetag: 10. Juni 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Thiophenderivaten der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von basischen
Thiophenderivaten
Anmelder:
Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt
vormals Roessler,
Frankfurt/M., Weißfrauenstr. 9
Als Erfinder benannt:
Dr. Kurt Thiele,
Dr. Albert Groß, Frankfurt/M.
Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle:
in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, und deren Salzen.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine zentralstimulierende und coronargefäßerweiternde Wirkung besitzen.
Im Vergleich zu einem bekannten coronargefäßerweiterndem Mittel, dem N-(3,3-Diphenyl-propyl)-N-(I-Phenyl-2-propyl)-amin-hydrochlorid, besitzen die geprüften Verfahrensprodukte eine wesentlich günstigere therapeutische Breite.
Die Vergleichsversuche wurden am isolierten Meerschweinchenherzen nach der in Pflügers Arch, ges. Physiol. Menschen Tiere, 61, S. 219 (1895), beschriebenen Methode (Anlehnung an Methode Langendorff) ausgeführt. In diesen Versuchen wurden die Coronargefäße des Meerschweinchenherzens mit physiologischer Lösung durchströmt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden jeweils in einer Dosis von 40 γ injiziert und die Wirkungen auf den Coronardurchfluß, die Kontraktionsamplitude und die Herzfrequenz in °/o der Ausgangswerte gemessen. Die Toxizität der geprüften Verbindungen wurde an der Maus durch intraperitoneale Injektion bei einer Beobachtungszeit von 24 Stunden ermittelt. Die Auswertung dieser Versuchsergebnisse erfolgte nach der von Miller und Tainter in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57, S. 261 bis 264 (1944), beschriebenen Methode.
Ver
bindung		 Coronar
durchfluß		 Kontraktions
amplitude
°/o		 Herz
frequenz
% 		LD50 Maus
i. p. mg/kg
A +456 +35 +5 92
B +215 +28 + 15 74
C +213 + 15 +5 93
D
bekannt		 +211 +3 + 12 39
A = 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-3'-oxy-propyl-(10B-amino-
3-phenyl-propan.
B = 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-(2)-3'-hydroxyI-propyl-(l')]}-
amino-3-(p-chIorphenyl)-propyl-maleat.
C = 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-(2)-3'-hydroxy-propyl-(l')]}-
amino-3-(p-methoxy-phenyI)-propyl-hydrochIorid.
D = N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-(l-Phenyl-2-propyl)-aminhydrochlorid.
Aus den gefundenen Werten ergibt sich, daß die Coronardurchflußsteigerung der Verfahrensprodukte B und C etwa in der gleichen Größenordnung liegt wie die des bekannten Mittels, während Produkt A 2,3mal stärker coronarwirksam ist als die Vergleichssubstanz.
Die Herzfrequenz wird durch die geprüften Verbindungen praktisch nicht beeinflußt.
Im Gegensatz zu der bekannten Verbindung haben aber die erfindungsgemäßen Verbindungen eine mäßige positiv ionotrope Wirkung und übertreffen diese in einer milden, die Herzkraft steigernden Wirkung.
Die besondere Überlegenheit der geprüften Verfahrensprodukte gegenüber der bekannten Substanz liegt aber in der wesentlich günstigeren thera-
509 579/415
peutischen Breite. Das bekannte Mittel zeigt die 2- bis 2x/2fache Toxizität im Vergleich zu den Verfahrensprodukten .
Die Herstellung der basischen Thiophenderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Aminoketon der allgemeinen Formel
mit 2-Thienyllithium umsetzt oder
b) ein 2-Thienyl-aminoketon der allgemeinen Formel
CH2
Ri CH3
I I
— N — C — CH2
H
R2
mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.
Beispiel 1
Eine ätherische Lösung von Thienyllithium. die aus einer auf 15°C gekühlten Lösung von 12,8 g Butyllithium (0,2 Mol) in 20 ecm absolutem Äther durch Zutropfen von 8,4 g Thiophen (0,1 Mol) bei dieser Temperatur erhalten worden ist, wird nach einer halben Stunde auf 5°C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 26,7 g (0,1 Mol) 2-{N-[3'-Phenyl-3'-oxopropyl - (Γ)]}-amino- 3 -phenyl -propan in 30 ecm Äther versetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde gerührt und dann unter Kühlung mit 120 ecm einer 17°/oigen wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Anschließend wird die Ätherschicht abgetrennt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Es werden 6,6 g 2-{N-[3'-Phenyl-3' - thienyl - 3' - oxy - propyl - (Γ)]} - amino - 3 - phenylpropan vom Kp.2 235 bis 2410C erhalten. Das aus der freien Base in üblicher Weise erhaltene Hydro-
chlorid schmilzt bei 1900C.
Beispiel 2
Zu einer ätherischen Lösung von Phenylmagnesiumbromid. die in üblicher Weise aus 4,8 g Magnesiumspänen (0,2 Mol), 31,4g Brombenzol (0,2 Mol) und 100 ecm Äther erhalten worden ist, wird tropfenweise eine Suspension von 31 g (0,1 Mol) 2-{N-[3'-Thienyl-3'-oxo-propyl-(l')]}-amino-3-phenyl-propan-hydrochlorid in 300 ecm Äther hinzugegeben. Das Gemisch wird dann 4 Stunden leicht zum Sieden erhitzt und anschließend in der Kälte . durch Zugabe von 20 g Ammoniumchlorid und 100 ecm Wasser zersetzt. Die Ätherschicht wird dann abgetrennt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Es werden 12,8 g 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-3'-oxy-propyl-(l')]}-amino-3-phenyl-propan vom Kp.2 235 bis 2400C erhalten.
Beispiel 3 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-(2)-3'-hydroxy-propyl-(r)]-amino}-3-(p-chlorphenyl)-propan
OH
CH3
12' 1' 12
CH2-CH2-NH-CH-CH2-
Aus 3,6 g (0,15 Mol) Magnesiumspänen und 26 g (1,1-0,15 Mol) Brombenzol wird in 100 ecm absolutem Äther in üblicher Weise die Grignardverbindung bereitet. Diese Lösung wird mit einer Suspension von 34,4 g (0,1 Mol) 2-{N-[3'-Thienyl-3'-oxophenyl - propyl - (Γ)]} - amino - 3 - (ρ - chlorphenyl)-propen-hydrochlorid in 300 ecm absolutem Äther versetzt und 1 Stunde am Rückfluß erwärmt.
Anschließend wird mit 10 g Ammoniumchlorid in 50 ecm Wasser zersetzt, die Ätherlösung mit Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die zurückbleibende Base wird im Vakuum destilliert. Kp.ü,oi 201 bis 2300C, (Ausbeute an 2-{N-[3'-Phenyl-3' - thienyl - (2) - 3' - hydroxy - propyl - (Γ)] - amino}-3-(p-chlorphenyl)-propan 14 g). In isopropanolischer Lösung erhält man hieraus mit Maleinsäure das entsprechende Maleat, das nach der Umkiistallisation aus Isopropanol bei 145 bis 146°C schmilzt.
Beispiel 4 2-{N-[3/-Phenyl-3'-thienyl-(2)-3'-hydroxy-propyl-(l')]-amino}-3-(p-methoxyphenyl)-propan
OH
CHS
CH2 — CH2 — NH — CH ■
OCH3
Eine Grignardlösung aus 6,2 g (0,252 Mol) Magnesiumspänen und 38 g (0,252 Mol) Brombenzol in 100 ecm absolutem Äther wird mit einer Suspension von 42,8 g (0,126MoI) 2-{N-[3'-Thienyl-3'-oxopropyl - (Γ)]} - amino - 3 - (ρ - methoxy) - propan - hydrochlorid in 300 ecm absolutem Äther bei 00C umgesetzt. Nach 1 Stunde wird unter Kühlung mit 20 g Ammoniumchlorid in 100 ecm Wasser zersetzt und die Ätherlösung mit Pottasche getrocknet. Aus dieser Lösung wird durch Zugabe von isopropanolischer Salzsäure unter Kühlung das 2-{N-[3'-Phenyl-3' - thienyl - (2) - 3' - hydroxy - propyl - (V)] - amino}-3-(p-methoxyphenyl)-propan ausgefällt und dieses anschließend aus Essigester—Äthanol (2:1) umkristallisiert, F. 160 bis 1610C (Ausbeute: 2.8 g Hydrochlorid).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von basischen Thiophenderivaten der allgemeinen Formel
    OH
    ι     CH2 — CH2 Ri . CH3     I
    c —
    ι     — N — C — CH2     \ H J
    in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl- oder eine Alkoxy-
    a) ein Aminoketon der allgemeinen Formel
    Il
    -C — CH2- CH2
    gruppe bedeutet, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    CH3
    mit 2-Thienyllithium umsetzt oder
    b) ein 2-Thienyl-aminoketon der allgemeinen Formel
    CH2 — CH2
    Ri CH3 N-C-CH2 H
    R2
    mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 871 899; britische Patentschriften Nr. 657 301, 702 269; französische Patentschrift Nr. 1 218 631; Runge, Organometallverbindungen (1944), S. 343, Ziffer 5.
    509 579/415 5.6ä © Bundesdruckerei Berlin
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