DE1203247B

DE1203247B - Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkenyl-aminen sowie deren nicht-toxischen Salzen

Info

Publication number: DE1203247B
Application number: DEN22193A
Authority: DE
Inventors: Dr Cornelis Van Der Stelt
Original assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Priority date: 1961-10-10
Filing date: 1962-10-09
Publication date: 1965-10-21

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

C07d

Deutsche KL: 12 ο-19/03

Nummer: 1203 247

Aktenzeichen: N 22193IV b/12 ο

Anmeldetag: 9. Oktober 1962

Auslegetag: 21. Oktober 1965

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Diphenylalkenylamine mit hoher analgetischer Wirksamkeit, die unter anderem hervorragende hustenstillende · Eigenschaften aufweisen.

Das Verfahren zur Herstellung der Diphenylalkenylamine mit der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkenylaminen sowie deren nicht-toxischen Salzen

CR-A —B

wobei A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, B eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe oder eine gesättigte, einkernige, gegebenenfalls eine oder mehrere Alkylsubstituenten aufweisende heterocyclische Gruppe mit einem Fünf- oder Sechsring ist, die über ihr Stickstoffatom an A gebunden ist und bei Vorliegen von Alkylsubstituenten höchstens 12 Kohlenstoffatome enthält, und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, sowie deren nichttoxischer Salze, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

F₃C-

HO'

CHR-A—B

Anmelder:

N. V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken
v/h Brocades Stheeman & Pharmacia, Meppel
(Niederlande)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. pfail. E. Jung, Patentanwalt,
München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:

Dr. Cornells van der Stelt, Haarlem

(Niederlande)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 10. Oktober 1961 (36404)

wobei R, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise dehydratisiert und gegebenenfalls anschließend mit einer Säure das Salz herstellt.

Falls B in der angegebenen Formel eine heterocyclische Gruppe bedeutet, kann es sich z. B. um die 1-Pyrrolidyl-, 1-Piperazinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe handeln.

Es werden jedoch Diphenylalkenylamine bevorzugt, bei denen A in der angegebenen Formel die Gruppen

CH₃

-CH₂"-, -CHoCH₈- oder -CH-

B eine Dialkylaminogruppe und R ein Η-Atom oder

eine Methylgruppe darstellt, während sich die Gruppe F₃C — in Ortho- oder insbesondere in Para-Stellung zur Dialkylaminogruppe befindet.
Wertvolle Verbindungen gemäß der Erfindung sind l-Dimethylamino-4-phenyl-4-(p-trifluormethylphenyl)-butenyl-(3), l-Dimethylamino-4-phenyl-4-(o-trifluormethylphenyl) - buten - (3) und 1 - Dimethylamino- - methyl - 3 - phenyl - 3 - (ο - trifluormethylphenyl) - propen-(2) sowie ihre nichttoxischen Salze. Besonders gute Eigenschaften zeigt die erstgenannte Verbindung. Geeignete nichttoxische Salze sind z. B. die Hydro-

halogenide, Oxalate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Acetate. Diese Salze können aus den freien Basen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Dehydratation kann nach Methoden erfolgen, die an sich für die Dehydratation von Alkanolen bekannt sind.

509 718/474

Die analgetische Wirkung der Verbindung 1-Dimethylamino - 4 - phenyl - 4 - (ρ - trifluormethylphenyl)-buten-(3) wurde an Hand von zwei verschiedenen Methoden unter Verwendung von Ratten als Versuchsobjekt bestimmt.

a) Die Heiße-Platte-Methode

Es wird die Zeit gemessen, nach der Mäuse nach Verabreichung verschiedener Mengen der betreffenden Verbindung auf einen Wärmereiz reagieren. Die Erhöhung der Reaktionszeit ist ein Maß für die analgetische Wirkung.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgenommen.

15 Tabelle I

betreffenden Verbindung bei Ratten gemessen. Die Versuche ergaben folgendes:

Tabelle II

Dosis	Ver	Zahl der	Erhöhung der Schmeiz-	37%	2V·
in	abreichungs-	Versuche	schwelle nach	14%	Stunden
mg/kg	art	pro Tier	15Se- I einer	40%
			künden j Stunde	24%
10	intravenös	7	70 ο/.
5	desgl.	5	33 7o
2,5	desgl.	5	30%	50%
500	per oral	5		48%
250	desgl.	5		37%
125	desgl.	4
62,5	desgl.	5

	Verab	Zahl
Dosis	reichungs-	der
in	art	Ver-
mg/kg		pro
	per oral	Tier
500	desgl.	5
250	desgl.	5
125	desgl.	5
62,5	5

Reaktionszeit in Sekunden nach

blanko*)

einer halben Stunde

nach

einer

Stunde

nach 2 Stunden

nach Verabreichnung des Analgeticums

10,7	19,8	18,8
7,6	20,2	19,8
7,8	19,3	16,0
6,5	8,2	12,4

17,8 17,9 17,4 13,8

*) Physiologische Salzlösung.

b) Der Randall-Selitto-Test

Es wird die Steigerung der Schmerzschwelle nach oraler Verabreichung oder intravenöser Injektion der Die Toxizität der Verbindung ist sehr niedrig, und

* zwar für Ratten bei oraler Verabreichung 1000 mg/kg, bei einem LD₁₀-Wert 380 mg/kg.

Die analgetische Wirksamkeit kommt auch in den hustenstillenden Eigenschaften zum Ausdruck. Es wurden Vergleichsversuche an Katzen mit der gleichen erfindungsgemäßen Substanz und mit im Handel befindlichen Spitzenpräparaten, nämlich »Tuclaze«, »Detigon« und »Codein-HCl« durchgeführt. Die hustenstillende Wirkung wird dabei durch eine Gesamtwertzahl, dividiert durch die Anzahl der ausgeführten Versuche bestimmt. Dieser Quotient wird auch als »Wirkungsindex« bezeichnet. Eine weitere Kennzahl für die Hemmwirkung stellt die »relative Wirksamkeit« dar, die definiert ist als die Anzahl der Versuche mit deutlich erkennbarer positiver Wirkung, geteilt durch die Gesamtzahl der Versuche.
Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammen-

35 gefaßt:

Tabelle III

Substanz

Dosis in mg/kg (oral) Gesamtwertzahl

Gesamtzahl der
Versuche

Wirkungsindex

Zahl der Versuche

mit

positiver Wirkung

Gesamtzahl der Versuche

Relative Wirksamkeit

»Tuclaze«

»Detigon«

»Codein-HCl«

4 8

8 16 12
4

3 7

2 3

3 2

Blanko (physiologische Salzlösung)

*) l-Dimethylamino4-phenyl-4-(p4rifluormetb.ylphenyl)-buten-(3).

10
4

8
11

5
2

16

1,2
1

0,4
0,6

0,35
1

0,6

0,18

7 3

2 3

1
2

3 2

10

8 11

6 3

5 2

16

0,7 0,75

0,25 0,3

0,15 0,7

0,6 1

0,12

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 6,75 g l-Dimethylamino-4-phenyl-4 - hydroxy - 4 - (ο - trifluormethylphenyl) - butan und 20 cm³ 2O7oiger Schwefelsäure erhitzt man 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß. Das Gemisch wird alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem die festen Stoffe abfiltriert sind, wird eine ätherische Salzsäurelösung zu dem Filtrat gegeben. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Dabei werden 6 g l-Dimethylammo-4-phenyl-4 - (o - trifluormethylphenyl) - buten - (3) - Hydrochlorid, Schmelzpunkt 154 bis 156°C, erhalten. Der Schmelzpunkt steigt bei weiterem Umkristallisieren auf 155 bis 157° C an.

Analyse für C₁₉H₂₁ClF₃N:

Berechnet ... C64,13%, H 5,95%, N 3,94%; gefunden ... 0 64,51%. H 5,96%. N 3,96%.

Beispiel 2

Man verwendet das Verfahren nach Beispiel 1 an, geht jedoch von 3,37 g l-Dimethylamino-4-hydroxy-4-phenyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-butan aus. Man erhält dann 2,45 g des l-Dimethylarnino-4-phenyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-butens-(3). Schmelzpunkt 139 bis 140⁰C.

Analyse für C₂₁H₂₈F₃NO₄:
Berechnet ... C 61,61%, H 5,42%, N 3,42%;
gefunden ... C 61,34%, H 5,60%, N 3,78%.

Beispiel 3

Aus l-Dimethylamino-4-hydroxy-4-phenyl-4-(p-trifluormethylphenyl)-butan erhält man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 2,05 g des 1-Dimethylamino-4-phenyl-4-(p-trifluormethylphenyl)-buten-(3)-Oxalats. Schmelzpunkt 177 bis 177,5° C.

Analyse für C₂₁H₂₂F₃NO₄: Berechnet... C 61,61%, H 5,42%, N 3,42%;
gefunden ... C 61,48%, H 5,72%, N 3,54%.

Beispiel 4

Aus 3,0 g l-Dimethylamino-S-hydroxy-S-phenyl- ^z5 3 - (m - trifluormethylphenyl) - propan - Hydrochlorid werden durch Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 2,5 g des l-Dimethylamino-3-phenyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-propen-(2)-Oxalats erhalten. Der Schmelzpunkt war nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch 161 bis 163 ⁰C.

Analyse für C₂₀H₂₀F₃NO₄:

Beispiel 7

Aus 7,6 g l-Morpholin^-methyl-S-hydroxy-S-phenyl-3-(m-trifluorrnethylphenyl)-propan wurden durch Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 4,7 g des l-Morpholin-2-methyl-3-phenyl-3-(m-trifluormethylphenyl)-propen-(2)-Oxalats erhalten. Der Schmelzpunkt war nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch 182 bis 184°.

Analyse für C₂₃H₂₄F₃NO₅:

Berechnet ... C61,19%, H3,36%, N3,11%;
gefunden ... C61,14%, H3,33%, N3,30%.

Beispiel 8

Aus l-Methylamino-4-hydroxy-4-phenyl-4-(o-trifluormethylphenyl)-butan wurde durch Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 das 1-Methylamino-4-phenyl-4-(o-trifluormethylphenyl)-buten-(3)-Oxalat erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkenylaminen der allgemeinen Formel

F₃C -!-

Berechnet ... C 60,75%, H 5,10%, N 3,55%;
gefunden ... C 60,48%, H 5,12%, N 3,52%.

35

45

Beispiel 5

Aus 6,74 g l-Dimethylamino^-methyl-S-hydroxy-3-phenyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-propanerhieltman durch Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 6,5 g des l-Dimethylamino-2-methyl-3-phenyl-3-(p-trifluormethylphenyl)-propen-(2)-Oxalats. Der Schmelzpunkt war nach Umkristallisieren aus Aceton 129 bis 130,5⁰C.

Analyse für C₂₁H₂₂F₃NO₄:
Berechnet... C 61,61%, H 5,42%, N 3,42%;
gefunden ... C 61,53 %, H 5,54%, N 3,55%.

Beispiel 6

Aus 7,59 g l-Morpholin^-methyl-S-hydroxy-S-phenyl-3-(o-trifiuormethylphenyl)-propan wurden durch Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 6,0 g des l-Morpholin-2-Methyl-3-phenyl-3-(o-trifluormethylphenyl)-propen-(2)-Oxalats erhalten. Der Schmelzpunkt war nach Umkristallisieren aus Aceton 178 bis 179,5⁰C.

Analyse für C₂₃H₂₄F₃NO₅:

Berechnet ... C 61,19%, H 5,36%, N 3,11 %;
gefunden ... C 61,41 %, H 5,73 %, N 3,25 %.

55

60 C
I!
CR-A —B

wobei A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, B eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe oder eine gesättigte, einkernige, gegebenenfalls eine oder mehrere Alkylsubstituenten aufweisende heterocyclische Gruppe mit einem Fünf- oder Sechsring ist, die über ihr Stickstoffatom an A gebunden ist und bei Vorliegen von Alkylsubstituenten höchstens 12 Kohlenstoffatome enthält, und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, sowie deren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

F₃C

HO'

CHR-A —B

wobei R, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise dehydratisiert und gegebenenfalls anschließend mit einer Säure das Salz herstellt.