DE2555590A1

DE2555590A1 - 1-substituierte-4-benzylidenpiperidine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2555590A1
Application number: DE19752555590
Authority: DE
Inventors: Jun Robert Frederick Boswell; Jun Robert Louis Duncan
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1974-12-11
Filing date: 1975-12-10
Publication date: 1976-06-16
Also published as: US3922276A; DK558275A; GB1533409A; AT352128B; CA1072562A; JPS5182277A; AU8747775A; SE7513954L; FR2293932A1; ES443361A1; BE836393A; FR2293932B1; IL48593A; IL48593A0; ATA942975A; BR7508161A; NZ179496A; NO754179L; NL7514461A; ZA757747B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf gewisse neue heterocyclische Verbindungen, die als 1,4-disubstituierte Piperidine bezeichnet werden können, und betrifft insbesondere l-substituierte-4~( -^-substituierte^enzyliäeripiperidine, welche als Mittel gegen Entzündungen (antiinflannaatorische Mittel) und als Tranquilizer brauchbar sind, Zusammensetzungen, welche sie als Wirkstoffe enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der US-PS 3 806 526 sind l-Aroylalkyl-4-diphenylmethyienpiperidine mit Antihistaminwirksamkeit, Antialler-

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genwirksamkeit und Bronchienausdehnungs- (bronehodilatoriseher)-Aktivität beschrieben.

Aus der G-B-PS 1 142 o3o sind optisch aktive substituierte Piperidinoverbindungen mit antisekretorischer Wirksamkeit und das zentrale Nervensystem anregender Aktivität bekannt.

Die Erfindung betrifft insbesondere 1-substituierte-4_( cc -substituierte)Benzylidenpiperidine, welche durch die folgende allgemeine Formel

(D

dargestellt werden, in der

R = Acetyl, Aryloxy-niederes-alkyl, Aroyl-niederes-

alkyl, p-Fluorbenzoylpropyl, p-Acetyl-o-methoxyphen oxypropyl, Carbamoyl, IT-niederes-Alkylcarbamoyl, II,I di-niederes-Alkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl oder
2-Eydroxy-3-(o-methoxyphenoxy)-propyloxycarbonyl,

R = Phenyl, p-Fluorphenyl, m-Trifluormethylphenyl
oder Cyclohexyl, und

Y = Wasserstoff oder Fluor

bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Y V/asserstoff und
R¹ Phenyl sind, R nicht .
benzoylpropyl sein darf·

R¹ Phenyl sind, R nicht Aroyl-niederes-alkyl bzw. p-Fluor-

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In dem Rahmen der Erfindung sind die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindung der allgemeinen Formel I eingeschlossen«

Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde bei Tieren unter Anwendung einer Modifikation der Prüfung von L*?. Sancilio (Evans Blue-Carrageenan Pleural Effusion Assay), die in J. Pharmacol. Exp. Therap. 168, 199-2o4- (1969) beschrieben ist, gezeigt.

Die Tranquilizer-Eigenschaften wurden in Mäusen unter Verwendung des zusammengefaßten Mäuseversuchs (Aggregated mice assay) und des Verhaltensversuclis (Conditioned avoidance behaviour assay), wie sie von D.H. Johnson u.a. in Arch. int. Pharm. and Therap. 19_4(l), 197-2o8 (1971) beschrieben sind, bestimmt.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung von neuen Verbindungen und Zusammensetzungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, und die Schaffung eines Verfahrens zu ihrer Herstellung. Ein anderer Zweck der Erfindung ist die Schaffung von Zusammensetzungen, die eine vorteilhafte Wirksamkeit besitzen und minimale Nebenwirkungen haben.

Bei der Definition der Symbole der vorstehenden Formel I und an anderen Stellen der Beschreibung haben die Ausdrücke die folgende Bedeutung:

Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er hier benutzt wird, umfaßt gerad- und verzweigtkettige Reste bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffeatomen,und wird beispielsweise durch solche Gruppen

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-■4- 2555.5 au

wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl_v Hexyl, Heptyl, Octyl od.dgl*, dargestellt. Eine "niedere-Alkoxy"-Gruppe hat die Formel -O-niederes-Alkyl.

Der Ausdruck "niederes-Alkylcarbamoyl" hat die Formel -C(O)NH-niederes Alkyl, und der Ausdruck "di-niederes-Alkylcarbamoyl" hat die Formel -G(O)N-(niederes-Alkyl)p·

Der Ausdruck "Benzyliden", wie er hier benutzt wird, ■umfaßt den Rest CgHj-CH= und OC -substituiertes Benzyliden und kernsubstituiertes Benzyliden und $. -substituierte Benzylidenreste einschließlich von Halogenbenzyliden, niederes-Alkylbenzyliden, niederes-Alkoxybenzyliden, Trifluormethylbenzyliden, ^ -Phenylhalogenbenzyliden, #*-Phenylniederes-alkoxybenzyliden od,dgl.

Ein "Aryl"-Rest bezieht sich auf den Phenylrest oder einen Phenylrest, der durch irgendeinen Rest oder irgendwelche Reste substituiert ist, die nicht reaktionsfähig sind oder in anderer Y/eise unter den Reaktionsbedingungen stören·, wobei solche Reste Acetyl, niederes-Alkoxy, niederes-Alkyl, Trifluormethyl, Chlor, Brom, Fluor od.dgl. umfassen. Die Arylreste haben vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten, wie diejenigen, die oben angegeben sind, und überdies können diese Substituenten in verschiedenen zur Verfügung stehenden Stellungen des Arylkerns sein und, wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und in verschiedenen Stellungskombinationen mit Bezug aufeinander vorliegen.

Ein "Aroyl-niederer-Alkyl"-Rest hat die Formel Aryl-C(O)-niederes-alkyl" und umfaßt solche Reste wie Benzoyläthyi, Benzoylpropyl, Halogenbenzoyläthyl, Halogenben-

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-5- 2*55 590

zoylpropyl, Trifluormethylbenzoylpropyl, niederes-Alkoxybenzoylpropyl, niederes-AlXylbenzoylpropyl od.dgl»

Ein. ⁿAryloxy-niederer-alkyl"-Rest hat die Formel Aryl-O-niederes-alkyl und umfaßt solche Reste wie Phenoxyäthyl, Phenoxypropyl, Halogenphenoxypropyl, niederes-Alkoxyphenoxypropyl, Halogen-niederes-alkoxyphenoxypropyl, Acetyl-niederes-alkoxyphenoxypropyl od.dgl.

Die Erfindung schließt auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der allgemeinen Pormel I ein, wobei die Salze mit nichttoxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze werden zweckmäßig nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Verbindungen oder für irgendeine nichtpharmazeutisehe Verwendung benutzt werden sollen, ist die Toxizität oder Nichttoxizität des Salzes unwesentlich} wenn die Verbindungen als Arzneimittel verwendet werden sollen, werden sie am zweckmäßigsten in der Form von nichttoxisehen Säureadditionssalzen angewendet* Sowohl toxische als auch nichttoxische Salze sind daher in dem Rahmen der Erfindung eingeschlossen. Die Säuren, die zur Herstellung der bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze Anwendung finden können, sind diejenigen, die, wenn sie mit den freien Basen vereinigt werden, Salze erzeugen, deren Anionen verhältnismäßig unschädlich für den animalischen Organismus in therapeutischen Dosen der Salze sind, so daß vorteilhafte physiologische Eigenschaften, weiche den freien Basen innewohnen, nicht durch die den Anionen zuschreibbaren Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.

Die Base wird mit der berechneten Menge von organischer oder anorganischer Säure in einem wäßrigen, mischbaren Lo-

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sungsmlttel, wie Äthanol oder Isopropanol, unter Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Kühlen umgesetzt, oder die Base wird mit einem Überschuß der Säure in einem wäßrigen, unmischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Isοpropylather, umgesetzt, wobei das gewünschte Salz unmittelbar abgetrennt wird. Beispiele von solchen organischen Salzen sind solche, die mit Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamonsäure (Bamoic acid), Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citraconsäure, Itaeonsäure, Cyclohexansulfaminsäure (Hexamie acid), p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Stearinsäure od.dgl· gebildet werden. Beispiele von solchen anorganischen Salzen sind diejenigen* die mit Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure gebildet werden.

Die Ausgangsmaterialien für die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 4-(OC-Phenyl)-ρ-fluorbenzyIidenpiperidin, 4-( OC-p-FluorphenylJ-p-fluorbenzylidenpiperidin» 4-( OC-Phenyl)benzylidenpiperidin, 4-(¹OC-Cyclohexyl) benzylidenpiperidin oder 4~(S<-m-Trifluorme thy !phenyl) benzylidenpiperidin O

Die vorstehenden Verbindungen Jcönnen durch Dehydratation von 4-/o( -(p-Fluorphenyl)-t* -hydroxy^-P-f luorbenzylpiperidin, 4-(ö<-Phenyl- <X -hydroxy)-p-fluorbenzy!piperidin, 4-/ÖC - (m-Trif luormethyl phenyl) - ⁰^ -hy droxv/benzylpiper idin. und 4-( ^(-Cyclohexyl-0^-hydroxy)benzylpIperidin oder deren 1-Ace ty Ideriva ten in einem sauren Medium hergestellt werden. Die vorgenannten Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung t\ betreffend l-substituiertes-4-Benzyl-

piperidin beschrieben.

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Die Einzelheiten der Herstellung der Ausgangsmaterialien sind in den Herstellungsweisen 1 bis 5 angegeben.

Herstellungs-weise 1 4-( cc -Phenyl)-p-fluorbe nzylidenpiperidin

Eine Lösung von 25, ο g (o,o76 Mol) l-Acetyl-4~(^-phenyl- ^C-hydroxy) -p-f luorbenzy !piperidin, 3oo ml 3n-Salzsäure und 2oo ml Äthanol wurde über Sacht unter Rückfluß gekocht· Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 5o$igem Natriumhydroxyd basisch gemacht und auf etwa 3 1 mit kaltem Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Benzol extrahiert, und die vereinigten Sxtrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert,und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Ölrückstand kristallisierte nach Zermahlen in Isooctan, um 17,ο g (83,5$) eines Produkts zu ergeben. Umkristallisation aus Ligroin ergab ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 81,5 bis 82,5°C

Analyse: berechnet für C₁₈H₁₈PIi: C 8o,87, H 6,79, N 5,24 gefunden G 8o,88, H 6,85, H 5,2o.

Herstellungsweise 2 4-(e<—p~Fluorphenyl)-p-fluorbenzylidenpiperidin-hyarochlorid

Eine Lösung von 82 g (o,237 Mol) l-Acetyl-4-_</ÖC-(pfluorphenyl)-OS—hydrox^Z-P-'l^orbenzylpiperidin in 2oo ml 6n-Salzsäure und loo ml. Methanol wurde etwa 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und mit HaOH basisch gemacht und mit 3enaol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über

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Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der verbleibende Peststoff wurde in Isooctan zermahlen und filtriert. Der gesammelte Feststoff wog 6o,2 g (91$). Ein Teil des Peststoffs wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, welclies aus Isopropanol-Isopropyläther auskristallisiert wurde. Es hatte einen Schmelzpunkt bei 198 bis 2oo C.

Analyse: berechnet für C₁₈H₁₈ClP₂U: C 67,19, H 5,64, N 4,35 gefunden : C 66,58, H 5,85, N 4,31

Herstellungsweise 3 4-(oC-Cyclohexyl)benzylidenpiperidin

Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Herstellungsweise wurden 60 g (o,19 Mol) l-Acetyl-4-(o<:-cyclohexyl- χ hydroxy) benzy!piperidin dehydratisiert und in einer Äthanol-Salzsäurelösung desacetyliert, um 41,2 g (85$) der in der Überschrift angegebenen Verbindung (Kp 12o-7°C/o,lo mm) zu ergeben. Das ■ Hydrochloridsalz . wurde hergestellt; P 269-71⁰C. Das Hydrochloridsalz wurde analysiert.

Analyse: berechnet für C₁₈H₂₆ClN: C 74,08, H 8,98, N 4,80 gefunden : C 74,o5, H 9,öl, N 4,67.

Herstellungsweise 4 4-(oC-m-^fJrifluormethylphenyl) benzylidenpiperidin

Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Herstellungsweise wurden 66 g (o,197 Mol) 4-^^-(m-Trifluormethylphenyl)- X-hydroxy/benzylpiperidin in einer Äthanol-Salzsäurelösung dehydratisiert, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu ergeben, deren kernmagnetisches Resonanzspektrum mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmte.

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Herstellungsweise 5 4—(cc-Phenyl)benzylidenpiperidin

Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Herstellungsweise 1 wurden 35 g (o,113 Mol) l-Acetyl-4-(CC-phenyl-OC-hydroxy)-benzylpiperidin in einer Äthanol-Salzaäurelösung dehydratisiert, um 27,4 g (97$) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben, deren kernmagnetisches Easonanzspektrum mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmte.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können nach verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Sc kann ein ausgewähltes 4-Benzylidenpiperidin der Formel II:

(a) mit einer Verbindung R-X (III), worin X ein reaktiver Halogenidrest, wie Chlor, Brom oder Jod ist, wobei Chlor ein bevorzugtes Halogenid ist,

(b) mit einer Isocyanatverbindung (IV)

(c) mit Mtroharnstoff (V) oder

(d) mit einem 4-substituierten Dioxolan-2-on (VI)

umgewandelt werden, wobei die Seaktionsfolge wie folgt ist:

(a) R-X

(b) RNCO

(c) O 2"-IiHCOIIrI 2

(d) 4-subst.Diüxol"an-2-on

C-R¹

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in der R, E und Y die oben angegebene Bedeutung haben.

Die vorstehend beschriebene Reaktion (a) wird: in alkoholischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Propanol, 1-Butanol, oder in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Fatriumbicarbonat od.dgl. durchgeführt. Die Reaktionszeit kann zwischen etwa 3 bis etwa 24 Stunden variieren, abhängig von der Wirksamkeit des Halogenidreaktionsmittels und der angewendeten Reaktionstemperatur, welche zwischen etwa 8o°C und 125°C variieren kann. Die obenbeschriebene Reaktion (b) wird in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol od.dgl., oder in einem Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Reaktionen werden vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt und sind im allgemeinen in etwa 2 Stunden beendet. Die oben angegebene Reaktion (c) wird in einem niedrigeren alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthanol, 1-Butanol od.dgl., oder in einem gemischten halogenierten aliphatischen Lösungsmittel, wie Äthanol-Chloroform durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels oder Lösungsmittelsystems und während einer Reaktionszeit von etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden auageführt. Die Reaktion (d) wird in einem inerten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol,Toluol, Xylol od.dgl., durchgeführt. Die Reaktion findet bei der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels und in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalialkoxyds, statt, bis die Reaktion vollendet ist.

Die Einzelheiten der obenbeschriebenen Herstellungsweisen sind in den Beispielen 1 bis 6 veranschaulicht. Die in den Tabellen I und II zusammengefaßten Beispiele 7 bis 15 sind gemäß den in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Herstellungsweisen hergestellt.

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Beispiel 1

^-(p-Acetyl~o-metlaoxyphenoxy)prop.yl7-4--(cj·- -Cyclohexyl) benzylidenpiperidinoxalat

Eine Mischung von 5,1 g (o,o2 Mol) 4-{Oc-Cyclohexyl)-benzylidenpiperidin, 4,9 g (o,o2 Mol) 3-(p-Acstyl-o-metiioxyphenoxy)propylchlorid und 3,5 g (o,o4 Mol) Natriumbicarbonat in loo ml Dimethylformamid wurde während 2o Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf etwa 8oo ml mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Benzol mit nachfolgender Chloroformextraktion extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und ergab 8,ο g eines rohen Produkts. Der rohe Rückstand wurde in Benzol gelöst und auf eine Magnesiumsilicatsäule aufgebracht. Das durch Eluieren mit einem Aceton-Benzolgradienten erhaltene Produkt wog 3,4 g (36,8$). Die freie Base wurde in das Oxalatsalz umgewandelt. Umkristallisation aus Isopropanol ergab ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 184 bis 185⁰C.

Analyse: berechnet für C₅₂H₄₁IJO₇J C 69,67, H 7,49, H 2,54 gefunden : G 69,83, H 7,58, H 2,56,

Beispiel 2

4_(of-Cyclohexyl)-p-fluorbenzyliden-l-/~3-(p-flu-orbenzoyl)-propyl7piperidin

Eine Mischung von 5,o g (o,ol96 Mol) 4-(cc-Cyclohexyl) -benzylidenpiperidin, 5,4 g (o,o22 Mol) 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)dioxolan und 4,2 g (o,o5 Mol)

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Satriumbicarbonat in loo ml 1-Butanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde filtriert und das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, Der Ölrückstand wurde in 6o ml Äthanol gelöst und mit 5o ml 6n-Salzsäure 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 8oo ml mit Wasser verdünnt und mit 5o$igem Hatriumhydroxyd basisch gemacht. Die basische Mischung wurde mit Benzol extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert, und das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um 5,4 g Öl zu ergeben. Der Ölrückstand wurde in Benzol gelöst und auf eine Magnesiumsilicatsäule aufgebracht. Eluierung unter Verwendung eines Aceton-Benzol-Gradienten ergab das Produkt mit einem Gewicht von 2,8 g (34,2$). Das Produkt wurde aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert und ergab die Verbindung mit einem Schmelzpunkt bei 73 bis 75⁰C

Analyse: berechnet für C₂₈H₅₄IiOP: C 80,15, H 8,17, N 3,34 gefunden : C 80,o5, H 8,22, N 3,23

Beispiel 3

l-/2-Hydroxy-3-(o-niethoxyphenoxy)propyloxycarbonyl7-4-( c£--phenyl) -p-f luorbenzylidenpiperidin

Eine Mischung von 5,4 g (o,o2 Mol) 4-_</o£-(p-]?luorphenyl)benzylidenpiperidin und 4,o5 g (o,ol8 Mol) 5-(o-Methoxyphenoxymethyl)dioxolan-2-on in loo ml Toluol wurde 7 Tage lang unter Rückfluß gekocht. Bei diesem Punkt zeigte Dünnschichtchromatographie noch verbleibendes Ausgangsamin. Die Hälfte der lösung wurde mit einer äquivalenten Menge Hatriummethoxyd 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde vereinigt und zweimal mit Anteilen

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von 15o ml 2n-Salzsäure gewaschen. Die Toluolschicht wurde darauf mit 2oo ml Wasser und anschließend mit lo^iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach weiterem Waschen mit 2oo ml Wasser wurde die Toluollösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert, das Toluolfiltrat unter verringertem Druck entfernt, um annähernd 8 g eines viskosen braunen Öls zu ergeben. Der Rückstand des braunen Öls wurde in Benzol gelöst und auf eine Magnesiumsilicatsäule aufgebracht. Eluierung mit einem Aceton-Benzol-Gradienten ergab 3,o g (3o,6$) Produkt. Das Produkt war ein viskoses gelbes Öl, das nicht kristallisierte.

Analyse: berechnet für C₂QH₃₀FO₅F: G 7o,S6, H 6,15, N 2,85 gefunden : C 7o,51, K 6,11, N 2,78

Beispiel 4 4-(OC-p-Fluorphenyl)-p-fluorbenzylidenpiperidincarboxamid

Eine Mischung von 4,7 g (o,ol65 Mol) 4-(<X-p-Flucrphenyl)-p-fluorbenzylidenpiperidin und 1,8 g (o,ol7 Mol) Fitroharnstoff wurde in etwa 5o ml 95$igem Äthanol während 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Kristallisationsrückstand wurde in Isopropyläther zermahlen. Nach dem Filtrieren wurden 3,7 g (68,5$) des festen Produkts aus Benzol und Isopropyläther umkristallisiert. Der weiße Peststoff hatte einen Schmelzpunkt bei 19o,5 bis 192,5⁰G.

Analyse: berechnet für C₁QH₁₈F₂F₂O: C 69,5o, H 5,53, N 8,53 gefunden ·. C 69,43, H 5*56, Έ 8.43

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Beispiel 5
4-(QC-Cyclohexyl)benzyliden-l-piperidincarboxanilid

Unter wasserfreien Bedingungen wurde eine Lösung von 2,35 g (o,ol96 Mol) Phenylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol tropfenweise einer Rührlösung von 5,ο g (o,ol96 Mol) 4-(OG-Cyclohexyl)benzylidenpiperidin in 75 ml trockenem Benzol zugegeben. Das Produkt schied sich von der Lösung ab, und es wurden 6,3 g (86%) eines Feststoffs durch Filtrieren erhalten. Das Produkt wurde aus Benzol-Isooctan umkristallisiert, um 4,9 g mit einem Schmelzpunkt bei 222 bis 224°0 zu ergeben.

Analyse: berechnet für G₂5^H3o^N2^0s ° ^8o»¹⁸» ^{H 8}»°?> N 7,48 gefunden : C 8o,4o, H 8,o8, N 7,42

Beispiel 6

N-Me thy1-4-(cC-p-fluorphenyl)-p-fluorbenzyliden-1-piperidincarboxamid

Unter wasserfreien Bedingungen wurden 1,2 g (o,o2 Mol) Methylisocyanat in 2o ml trockenem Benzol tropfenweise einer Rührlösung von 5,7 g (o,o2 Mol) 4-(<X-p-Fluorphenyl)-p-fluorbenzylidenpiperidin in loo ml trockenem Benzol zugegebene Nach 2-stündigem Rühren zeigte Dünnschichtchromatographie die beendete Reaktion an. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und es wurden 6,8 g (99$) roher Feststoff erhalten. Der Feststoff .wurde aus Benzol-Isopropylather umkristallisiert,und es wurden 5,3 g Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 155,5 bis 157,5⁰C erhalten.

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Analyse:

berechnet für
gefunden

,: C 7o,16, H 5,89, N 8,18 ': C 7o,32, H 5,94, H 7,9o

Die physikalischen Konstanten von einigen typischen l-substituierten-4-(^-substituierten)Benzyliden- und p-Pluorbenzylidenpiperidinen, die nach dem hier beschriebenen Verfahren hergestellt wurden und in den Beispielen 1 bis 6 veranschaulicht sind, sind in den nachstehenden Tabellen I und II wiedergegeben.

Tabelle I- Beispiele 7 bis 15

Beispiel	R
7	P-FC₆H₄COC₃H₆-
8
9	ι ι
10	P-CH₃CO-O-CH₃O
11	t»
12	t I
13	C₆HsKHCO
14	11
15	t I

In-CF₃C₆H₄-

C₆H₃-

P-FC₆H₁,

In-CF₃C₆H₄-

C₆H₃

P-FC₆H₄-

C₆H₃-

Bi-CF₃C₆H₄

H F F H F F F H H

P ⁰C.

104-6.5

106.5-3

108-10

120-5

143-5

169-70

217-7.5

234-5

152-4

Salz

C₂H₄O_:

C₂H₄O₂ C₂H₄O₂ C₂H₄O₂

Anm.-: C₂H₄O₂ .ist Ox-alat

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Tabelle II
Analytische Werte für die Beispiele 7 bis 15

Empirische
Beispiele Formel Berechnet Gefunden

H N CH M

7	C₃IH₂₉F₄₁NO₃	65.14	5.11	2.45	64.90	5.11	2.35
8	C₂₈H₂₇F₂KO	77.94	6.31	3.25	77.61	6.40	3.14
9	C₂₈H₂₂F₃NO	74.82	5.83	3.12	74.53	5.97	2-98
10	C₃₃H₃₄₁F₃NO₇	64.59	5.53	2.28	64.34	5.72	2.04
11	C₃₂H₃ ,,FNO₇	68.19	6.08	2.49	68.14	6.12	2.54
12	C₃₂H₃₃F₂NO₇	66.03	5.72	2.41	66.01	5.67	2.40
13	C₂₅H₂₃FN₂O	77.70	6.00	7.25	77.63	6.01	7.24
14	C₂SH₂^N₂O	81.49	6.57	7.60	81.70	6.60	7.53
15	C₂₆H₂₃F₃N₂O	71.54	5.31	6.42	71.44	5.36	6.58

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Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind allgemein durch die zuvor angegebene pharmakologisehe Wirksamkeit gekennzeichnet, welche sie brauchbar hinsichtlich der Gegenwirkung gegen gewisse physiologische Abnormitäten in einem lebenden animalischen Eörper macht. Wirksame Mengen der pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung können einem lebenden animalischen Körper in irgendeiner von verschiedenen V/eisen z.B. oral, in Kapseln oder Tabletten, parenteral in der Form von sterilen Lösungen und Suspensionen, und in manchen Fällen intravenös in der Form von sterilen Lösungen, verabreicht.werden. Andere Arten der Verabreichung sind cutan, subcutan, intramuskulär und intraperitonaeal.

Pharmazeutische Formulierungen werden gewöhnlich von einer vorbestimmten Menge von einer oder mehreren der Verbindungen gemäß der Erfindung, vorzugsweise in fester Form, bereitet. Solche Formulierungen können die Form von Pudern oder Pulvern, Elixieren, Lösungen, Pillen, Kapseln oder Tabletten mit oder ohne, jedoch vorzugsweise mit irgendeinem einer großen Vielzahl von pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Konstituentien aufweisen. In Mischung mit einem pharmazeutischen Träger oder Konstituenten umfaßt der Wirkstoff gewöhnlich etwa o,ol bis etwa 75' Gew.#, insbesondere etwa o,o5 bis 25 Gew.^, der Zusammensetzung. Träger, wie Stärke, Zucker, Talk, gewöhnlich verwendete synthetische und natürliche Gummis, Wasser od.dgl. können in solchen Formulierungen benutzt werden. Bindemittel, wie Gelatine, und Schmiermittel, wie Natriumstearat, können zur Bildung von Tabletten Anwendung finden. Zerspaltende oder auflösende Mittel, wie Natriumbicarbonat, können auch in den Tabletten eingeschlossen sein.

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Obwohl verhältnismäßig geringe Mengen der wirksamen Materialien gemäß der Erfindung, selbst so geringe wie o,l mg, bei Verabreichungen an Subjekte mit einem verhältnismäßig niedrigen Körpergewicht angewendet werden können, sind Einheitsdosierungen gewöhnlich 5 mg oder darüber, und vorzugsweise 25, 5o oder loo mg oder sogar mehr, in Abhängigkeit von dem behandelten Subjekt und den gewünschten besonderen Ergebnis. Die üblichen breiteren Bereiche scheinen 1 bis 2oo mg je Einheitsdosis zu sein. Die Wirkstoffe gemäß der Erfindung können zur Verabreichung mit anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, wie Pufferstoffen, säurebindendenMitteln(Antacida) od.dgl. vereinigt werden, und der Anteil des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe in den Zusammensetzungen kann in weitem Umfang variiert werden· Es ist lediglich notwendig, daß der Wirkstoff gemäß der Erfindung eine wirksame Menge, d.h. eine solche Menge darstellt, daß eine geeignete wirksame Dosierung erzielt wird, die mit der verwendeten Dosierungsform im Einklang steht. Es ist ersichtlich, daß mehrere Binheitsdosierungsformen gleichzeitig verabreicht werden können. Die genauen einzelnen Dosen ebenso wie die tägliche Dosierung in einem besonderen Fall werden natürlich gemäß den anerkannten Grundsätzen unter der Anweisung eines Arztes oder Tierarztes bestimmt.

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Claims

-19- 2555580

Patentansprüche

(lJ l-substituiertes-4-Benzylidenpiperidin der allgemeinen Formel

Jl

C-R¹

»
R

in der

E = Acetyl, Aryloxy-niederes-alkyl, Aroyl-niederesalkyl, p-Fluorbenzoylpropyl, p-Aeetyl-o-methoxyphenoxypropyl, Carbamoyl, N-niederes-alkylcarbamoyl, ΙΓ,ϊϊ-di-niederes-Alkylcarbamoyl, Ii-Aroylcarbamoyl oder 2-Hydroxy-3-(o-methoxyphenoxy)propyloxycarbonyl,

E = Phenyl, p-Fluorphenyl, m-Trifluormethylphenyl oder Cyclohexyl,

Y = Wasserstoff oder Fluor

bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Y Wasserstoff und R Phenyl sind, E nicht Aroyl-niederes-alkyl bzw. p-Fluorbenzoylpropyl sein darf,

und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen davon.

2· l-^~3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)propyl7-4-( <* -pfluorphenyl)-p-fluorbehzylidenpiperidin.

3. l-^"3-(p-Fluorbenzoyl)propyl7-4-(^ -p-fluorphenyl)-p-fluorbenzylidenpiperidin.

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4. N-Methyl-4-(oc -p-f luorphenyl)-p-f liiorbenzyliden-1-piperidinearboxamid.

5. l-/~ 3-(p-Ac e ty1-o-methoxyphe noxy)pro py17-4-(oC -m-trif luorme thy !phenyl) benzylidenpiperidin.

6. l-^~3-(p-I^lluorbenzoyl)propyl7-4-(^' -m-trifluorme thylphenyl)b ensylidenpiperidin.

7. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten-4-Benzylidenpiperidinen der allgemeinen Pormel

(D

Ι» χ C-R

N I R

in der

R = Aryloxy-niederes-alkyl, Aroyl-niederes-alkyl, F-niederes-Alkylcarbamoyl oder N-Arylcarbamoyl,

S = Phenyl, p-Fluorphenyl, m-Trifluormethylphenyl, und T = Wasserstoff oder Fluor

bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn Y Wasserstoff und R Phenyl sind, R nicht Aroyl-niederes-alkyl sein darf,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Benzylidenpipßridin der allgemeinen -Formel

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in der R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R-X oder RNGO

wobei in der Verbindung R-X R Arylosy-niederes-alkyl oder Aroyl-niederes-alkyl und X einen Halogenidrest, vorzugsweise Chlorid, darstellen, und wobei in der Verbindung RNCO R niederes-Alkyl oder Aryl darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

umsetzt, in der R, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen habenο

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8. Arzneimittel bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 7, und üblichen pharmazeutischen Trägern.

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