DE2723464C2 - α-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

α-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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Description

N-H
(I)
in Form des Racemats und des linksdrehenden Isomeren, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ω- ίο Halogenalkylhamstofi" der allgemeinen Formel II
H-CF3 (Π)
N-C-NH-CH2-CH2-HaI
H O
in der Hal ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom bedeutet, in an sich bekannter Weise durch Erhitzen auf Siedetemperatur in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart eines Säureakzeptors cyclisiert und das erhaltene dl-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin der Formel I
(D
gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt oder durch Umwandlung in ein Salz mit einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren auftrennt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch I oder einem ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Säure und einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff besieht.
Die Erfindung betrifft «-Trifluormethyl-2-benzylaminooxazolin, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel, die diese Verbindung als Wirkstoff enthalten.
CH-CF3
Ν —Η
(D
IO N O
in Form des Racemats und des linksdrehenden Isomeren, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Säuren.
Die zur Bildung dieser Salze geeigneten anorganischen oder organischen Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsaure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, n-Dipropylessigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Itaconsäure, Benzoesäure, Thiazol-5-carbonsäure, Piperidin-3-carbonsäure, GIucose-1-phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isoäthionsäure oder Benzolsulfonsiiure.
Die Verbindungen der Forme1. I und deren Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine hypotensive Wirkung, wobei sie in ihrer blutdrucksenkenden Wirkung mindestens ebenso wirksam sind wie die anerkannt gut wirksame Verbindung Clonidin, jedoch eine wesentlich geringere Toxizität aufweisen und weitgehend frei sind von den unerwünschten dämpfenden Wirkungen auf das Zentralnervensystem, die einen erheblichen Nachteil der vorbekannten Substanz Clonidin darstellen. Aufgrund dieser Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antihypertensive Mittel ohne störende Nebenwirkungen, wie eine Sedierung oder die Verursachung von Ermüdungserscheinungen, Anwendung finden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus mindestens einer Verbindung der obigen Formel I oder einem ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Säure und einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff bestehen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen nach der Erfindung können auf parenteralem, bukkalem, sublingualem, perkutanem oder rektalem Wege in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Gelkügelchen, Kapseln, Dragees, trinkbaren Emulsionen oder Lösungen, Tropfen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Lösungen in einem polaren Lösungsmittel für die perkutane Applikation, Sublingualtabletten oder Suppositorien verabreicht werden.
Die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen können insbesondere in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder selbstinjizierbaren Injektionsspritzen vorliegen.
Die nützliche Dosierung kann innerhalb breiter Bereiche in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation variieren. Üblicherweise liegen in der Humanmedizin die Einzeldosis zwischen 0,1 mg und 2 mg und die Tagesdosis zwischen 0,1 mg und 5 mg, jeweils auf den Erwachsenen bezogen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren
zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I, welches darin besteht, daß man ω-Halogenalkylharnstoff der allgemeinen Formel II
CH-CF3 (Π)
N-C-NH-CH2-CH2-HaI H O
in der Hai ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom bedeutet, in an sich bekannter Weise durch Erhitzen auf Siedetemperatur in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart eines Säureakzeptors cyclisiert '' und das erhaltene dl-Trifluormethyl-2-benzyIaminooxazolin der Formel I
N — H
(D
N O
I I
gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt oder durch Umwandlung in ein Salz mit einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren auftrennt.
Den bei diesem -'erfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten u)-Halogenalkylh?»rnstoff der obigen allgemeinen Formel II kann man dadurch herstellen, daß man Chlorbenzol mit Magnesium und/oder Kadmium zu einem metallorganischen Halogenid umsetzt, dieses mit Trifluoressigsäure zu Phenyltrifluormethylketon reagieren läßt, welches man mit einem O-substituierten oder unsubstituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel III
H2N-OR
(111)
in der R für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, zu einem Oxim derallgemei- Γι nen Formel IV
(IV)
N-OR
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, das man mit Natrium in einem Alkohol, mit einem gemischten Alkalimetallhydrid oder mit Diboran zu ar-Phenyltrifluoräthylamin reduziert, welches man mit einem ω-Halogenalkylisocyanat der allgemeinen Formel V
= C = N-CH2-CH2-HaI
(V)
in der Hai für ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom steht, zu dem ω-Halogenalkylharnstoff der oben angegebenen allgemeinen Formel Il kondensiert. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bewirkt man die Cyclisierung des ω-Halogenalkylharnstoffs der allgemeinen Formel 11 in Gegenwart eines Akzeptors für die bei der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure, wie eines Alkalimetallcarbonats oder eines Trialkylamins.
Die Aufspaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in ihre optischen Isomeren kann in der Endstufe dadurch erfolgen, daß man die Verbindungen mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie d-Weinsäure> d-N,N-Dimethyltartramsäure, Camphersäure, Abietinsäure, d-Ketogulonsäure, Ascorbinsäure oder 1-Methoxyessigsäure, oder einer optisch aktiven Sulfonsäure, wie d-CamphersuIfonsäure, oder einer optisch aktiven Phosphorsäure, wie d-GIucose-1-phosphorsäure, d-GIucose-l,6-diphosphorsäure, oder einer optisch aktiven Bis-naphthylphosphorsäure, in ein Salz überführt
Es ist ferner möglich, diese Aufspaltung in die optischen Isomeren in einer früheren Verfahrensstufe, die zu dem als Ausgangsmaterial eingesetzten ω-HaIogenalkylharnstoff der allgemeinen Formel II führt, durchzuführen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erhält man mit Hilfe von in der Pharmakotechnik üblichen Methoden. Als Trägermaterialien kann man insbesondere nennen: Für Tabletten: Talkum, Stärken, modifizierte oder hydrolysierte Stärken, Magnesiumstearat, Lactose, Calciumcarbonat oder mit Formaldehyd behandeltes Casein; für die zu injizierenden Lösungen oder Suspensionen: destilliertes Wasser oder physiologisches Serum; für die perkutan zu verabreichenden Applhcationsformen: Olivenöl und Benzylalkohol; und für die Suppositorien: Kakaobutter und Polyäthylenglykolstearate.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
dl-a-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin
Stufe A
Man bereitet eine Lösung von 7,4 g dl-(«-Phenyl-trifluoräthyl)-amin in 40 ml Äther und /ersetzt unter Kühlen auf 0 bis -5° C im Verlaufe von 30 Minuten mit einer Lösung von 43 g /i-Chloräthyl-isucyanat in 25 ml Äther. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, trennt dann den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Äther und trocknet ihn. In dieser Weise gewinnt man 7,9 g N-(«-Phenyl-trifluoräthyl)-N'-0-chloräthyl-harnstoff, was einer Ausbeute von 67% entspricht. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 127 bis !320C.
Stufe B
Man suspendiert 7,6 g des gemäß Stufe A erhaltenen N-(a-Phenyl-trifluoräthyl)-N'-/!-chloräthyl-harnstoffs in 60 ml Wasser. Dann gibt man 43 ml Triäthylamin zu und erhitzt die Mischung während 90 Minuten unter Rühren zum Sieden am Rückfluß. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur absinken und trennt den Niederschlag ab, den man absaugt, bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser wäscht und dann im Vakuum trocknet. Man erhält 63 g (Ausbeute = 95%) A-TrifIuormethyl-2-benzylamino-oxazolin.
Für die Analyse wird das Produkt aus Isopropylalkohol umkristallisiert (Ausbeute = 73%). Die Analysenprobe schmilzt bei 162 bis 168°C (unter Sublimation).
Analyse: CuHiiFjN2O = 244.22
berechnet: C 54.10 H 4.54 N 11,47%
gefunden: C 53.98 H 4.55 N 1134%
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Ä-Phenyl-2,2,2-trifluoräthylamin erhält man nach dem Verfahren von R. A. Shepart (J. Org. Chem. 32 (1967) 3197).
besitzt folgende Drehwerte:
[a]g, = -38,1°
Beispiel 2
Linksdrehendes «-TrifIuormethyI-2-benzylamino-oxazolin
Kl
Stufe A
Linksdrehendes a-Phenyl-trifluoräthyl-amin
Man löst 45 g d-Weinsäure in 185 ml Wasser und tropft unter starkem Rühren im Verlaufe von 6 Stunden 52,5 g dl-Ä-Phenyl-trifluoräthyl-amin in diese Lösung. Anschließend läßt man die Mischung über Nacht stehen. Man trennt den d-Tartratniederschlag durch Filtration ab und trocknet ihn nach dem Absaugen bei 500C im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 51 g des d-Tartrats, 2» das bei 115 und dann bei 132° C schmilzt. Durch zweimaliges Umkriäiailisieren aus Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 118 und dann 1340C an.
Die Bestimmung der optischen Reinheit de^ d-Tartrats durch Dünnschichtchromatographie unter Anwen- ^ dung des Mosher-Reagens weist auf eine Reinheit von etwa 96,5% hin. Das d-Tartrat besitzt folgende Drehwerte:
[a]%, = -7,1 (c= 5% CH3OH) Ia]U, = -41,5° (c= 5% CH3OH)
30
d-Tartrat wird durch die Zugabe von Natriumhydroxid und durch Extraktion mit Äther in die Base umgewandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 10,7 g (Ausbeute = 86%) des linksdrehenden α-Phenyl-trifluoräthyl-amins. Kp.|4 = 72 bis 74° C.
40
[a]$* = - 22,1° (C= 1% CH3OH) Ia]IU = -65,5° (c= 1% CH3OH)
Das linksdrehende α-Phenyl-trifluoräthyl-amin kristallisiert bei einerTemperatur von weniger als 3O0C.
Stufe B
Linksdrehender N-[«-Phenyl-(trifluoräthyl)]-
N'-(p-chlorärhyl)-harnstoff '"
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 3, Stufe A erhält man in quantitativer Ausbeute den linksdrehenden N-O-Phenyl-itrifluoräthyiy-N'-ijS-chloräthyO-harnstoff, der bei 149 bis 151°C schmilzt. Das Material
Tabelle
Ergebnisse der ph;irmakologischen Vergleichsversuche Stufe C
Linksdrehendes «-Trifluormethyl-2-benzyI-amino-oxazolin
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 3, Stufe B erhält man 2-(a-Trifluormethy!-benzylamino)-oxazolin, das nach der Umkristailisation aus Isopropylalkohol bei 125 bis 133° C schmilzt (unter Sublimation). Seine Drehwerte sind:
Ia]I^ = -87,4° (c= 1% Äthanol)
[a]gf = -335° (C= 1% Äthanol)
Analyse: C1, Hn F3N2O = 244,22
berechnet: C 54,10 H 4,54 N 11,47%
gefunden: C 54,36 H 4,87 N 11,39%
Das linksdrehende «-Trifluormethyl^-benzylaminooxazolin löst sich in 1 η Chlorwasserstoffsäure. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Hydrochlorid des linksdrehenden «-Trifluormethyl-2· benzylamino-oxazolins.
Beispiel 3
Pharmakologische Untersuchung der
erfindungsgemäßen Verbindungen
Zur Verdeutlichung der überlegenen pharmakologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen die beanspruchten Verbindungen der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz Clonidin gegenübergestellt wurden.
Bei diesen pharmakologischen Vergleichsversuchen wurde die Toxizität an jeweils 10 männlichen Mäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von etwa 20 g bei intraperitonealer und bei intravenöser Verabreichung bestimmt. Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, worauf die gegebenenfalls abgetöteten Tiere ausgezählt wurden. Die mittlere letale Dosis wird auf graphischem Wege nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt. Weiterhin wurde der Arterienblutdruck am mit Nembutal betäubten Hund untersucht, ebenso wie die Wirkung der untersuchten Verbindungen auf das Zentralnervensystem von Mäusen des Stammes CD.
Die hierbei ermittelten Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Verbindung
Toxizität (Maus)
Arterienblutdruck (Hund)
Einwirkung auf das Zentralnervensystem (Maus)
ll-fl-Trifluormethyl-
-benzylamino-oxazolin
DL,,, >250 mg/kg (i.p.) DL51, = 120 mg/kg (i.v.)
0,05 mg/kg i.v.: -10%
0,2 mg/kg i.v.: -40%
keinerlei Einwirkung auf die
Motorik bis 711 pinpr nncv
7 tat (Maus) 27 23 464 8
Fortsei/u ng Toxiz > 100 mg/kg Einwirkuni; auf das Zentral
Verbindung Arterienblutdruck (Hund) nervensystem (Maus)
DL<„ bis /u einer Dosis von
-ff-Trifluormethyl- = 40 mg/kg ( (ip.) 0,015 mg/kg i.v.: -10% 2 mg/kg i.p. keine Wirkung
!-benzylamino-oxazolin = 1 7.6 mg/kg 0,030 mg/kg i.v.: -15% auf die Motorik
DL;,," 0,2 mp./kg i.v.: -30% + +
'lonidin DL,,, .p.) 0.010 mg/kg i.v.: -15% beginnend mit einer Dosis
(i.V.) von 0,5 mg/kg i.p. eine Ver
minderung der Motorik und
eine stark analgctische
Aus der obigen Tabelle ist nhri Wirkung
toxisch sind und nicht die liner·
erkenne n. wesentlich weniger
iß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer utdrucksenkenden Wirkung mindestens ebenso wirkm sind wie die Vergleichssubstanz Clonidin, jedoch
wünschten Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem aufweisen, die der Verglcichssubstanz eigen sind.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. a-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazoIin der Formel
Gegenstand der Erfindung ist somit das «-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin der Formel I
CH-CF3
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