DE1543715B2

DE1543715B2 - Basisch substituierte Phthalan derivate und deren pharmakologisch vertragliche Saureadditionssalze so wie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1543715B2
Application number: DE1543715A
Authority: DE
Inventors: Niels Dingby Lassen; Povl Viggo Dipl.-Ing. Virum Petersen
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1965-03-18
Filing date: 1966-03-09
Publication date: 1973-09-20
Also published as: DE1543714A1; FI48730B; SE326194B; DE1522449C3; CH491102A; CH475232A; DK134415B; US3467675A; DE1522449B2; NO123675B; SE326193B; FI48731C; US3578452A; FR5873M; MY7300010A; DK112531B; GB1143703A; BE678035A; NL6603606A; FI48730C

Description

R⁴

(I)

in der R¹ und R² ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Äthylgruppe, R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R³ und R⁴ nicht beide ein Wasserstoffatom darstellen, R⁵ eine Phenyl-, p-Tolyl- oder m-Trifluormethylphenylgruppe und X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet und π die Zahl 2 oder 3 darstellt und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenyl-3,3-dimethylphthalan und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalanderivaten der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phthalan der allgemeinen Formel

R¹ R² .

(H)

Hal-(CH₂)„-N

R³

(III)

oder

R⁴

/
NH

R³

R⁴

15

20

35

40

in der R¹, R², R⁵ und X die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Kondensationsmittels entweder

a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

45

5°

b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hai—(CH₂)„—Hal (IV)

umsetzt und anschließend das nach b) erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel

und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt und man gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

ίο Die Erfindung betrifft basisch substituierte Phthalanderivate der allgemeinen Formel

R¹ R²

^R3

(I)

C-(CH₂)„-N
R⁵

R⁴

55

6o

in der R¹ und R² ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Äthylgruppe, R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten mit der Maßgabe, daß R³ und R⁴ nicht beide ein Wasserstoffatom darstellen, R⁵ eine Phenyl-p-Toluol- oder m-Trifluormethylphenylgruppe und X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet und η die Zahl 2 oder 3 darstellt, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften besitzen und sehr brauchbare Psychotherapeutica darstellen, die zur Behandlung von endogenen Depressionen geeignet sind. Diese Verbindungen zeigen in Tierexperimenten einen sehr deutlichen Potenzierungseffekt auf Adrenalin und Nor-Adrenalin und einen sehr starken Antireserpineffekt. Darüber hinaus besitzen sie eine schwache sedative und anticholinergische Wirkung sowie eine niedrige Toxizität. Hervorzuheben ist dabei die hohe thymoleptische Aktivität mit geringen oder keinen neuroleptischen Effekten, wodurch sich die wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem meisten bekannten Thymoleptika unterscheiden.

In Vergleichsversuchen wurde die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen

5-(3-Dimethylaminopropyliden)-10,l 1 -dihydro-5H-dibenzo (a, d) cyclohepten - hydrochlorid (Amitryptylin, britsche Patentschrift 858 187 und 858 188),

5 - (3 - Monomethylaminopropyliden) - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo(a,d)cyclohepten - hydrochlorid (Nortriptylin, belgische Patentschrift 615 025 und Journal of Organic Chemistry, Bd. 27 [1962], S. 4134),

5 - (3 - Dimethylaminopropyl) -10,11 - dihydro - 5 H-dibenz(b,f)azepin - hydrochlorid (Imipramin, USA.-Patentschrift 2 554 736 und Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 [1954], S. 472) und

5 - (3 - Monomethylaminopropyl)-10,11 - dihydro 5H- dibenz(b,f)azepin - hydrochlorid (Desipramin, britische Patentschrift 908 788)

umsetzt, wobei in den obigen Formeln R³, R⁴ geprüft.

Die Versuche wurden in der folgenden Weise durchgeführt:

Toxizität

Die akute Toxizität wurde durch intravenöse Injektion der zu prüfenden Verbindungen in männliche Mäuse eines . Stammes der Navy Medical Research Industries (= NMRI), V. St. A., die 18 bis 22 g wogen und in Einzelkäfigen mit einer Temperatur von ungefähr 23⁰C gehalten wurden, bestimmt. Die LD₅₀-Werte, bezogen auf 3 bis 4 Dosisgehalte mit 5 Mäusen pro Gruppe, wurden nach der Methode von Miller & Tainter (Proceedings of the Society for experimental Biology and Medicine, 1944, 57, S. 261 bis 264), ermittelt. ·

Reserpinantagonismus

1. Die Bestimmung der Anti-Reserpinaktivität erfolgte durch Injizieren der Testverbindung auf intraperitonealem Wege bei Dosisgehalten von 10 und 50 mg/kg an zwei Gruppen zu jeweils drei männlichen Mäusen. Die Tiere wurden dann auf Anzeichen einer Zentralnervensystem-Aktivität (Sedation oder Stimulierung) während einer Zeitspanne von 1 Stunde beobachtet. Dann wurde den Tieren eine Standard-Reserpin-Dosis (5 mg/kg) intravenös verabreicht. Während der nächsten Stunde wurde das Auftreten und der Grad der Ptose sowie das Vorliegen oder die Abwesenheit des typischen Reserpinsyndroms beobachtet. Zwei nicht behandelte Vergleichsgruppen wurden bei jedem Versuch getestet, wobei die eine dieser Gruppen nach der ersten Stunde Reserpin erhielt. Der Grad des Antagonismus gegenüber Ptose und Unbeweglichkeit wurde grob auf einer Skala bestimmt, die von 0 bis + + + reichte. Der Beobachter war sich über die Identität der untersuchten Gruppen bis nach Beendigung des Experiments nicht im klaren.

2. Verhinderung einer reserpininduzierten Ptose

40

Nicht nüchterne männliche Mäuse (NMRI) mit einem Gewicht zwischen 18 bis 25 g wurden in Gruppen zu jeweils 5 Tieren in einem Käfig mit der Testverbindung behandelt. Eine nicht behandelte Gruppe diente als Vergleich. Nach ^l/₂ Stunde wurde an alle Tiere 2,0 mg/kg Reserpin intraperitoneal, verdünnt in einem Volumen von 0,1 ml Wasser je 10 g Körpergewicht, verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung der Reserpindosis wurden die Käfige

Phthalane X

einige Male auf und ab gekippt und 3 Sekunden später die Tiere auf den Ptose-Grad untersucht. Dabei wurde das von Rubin und Mitarbeitern (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1957, Bd. 120, S. 125 bis 136), ausgearbeitete Bewertungssystem angewendet: 4 = vollständig, 3 = ³/₄, 2 = V2» 1 = ¹A Verschluß der Augenlider. Eine normale Öffnung wurde mit 0 bewertet. Wurden verschiedene Ptose-Grade an den zwei Tieraugen beobachtet, dann wurde der Durchschnitt genommen. Die Aktivität einer jeden getesteten Verbindung wurde als die Dosis (mg/kg) ausgedrückt, welche die Ptose auf die Hälfte der Ptose von Vergleichsmäusen (ED₅₀) herabzudrücken vermag.

Noradrenalin (NA)-Potenzierungswirkung

Diese Wirkung wurde in dem Rattenpräparat von Shipley & Tilden (vgl. »Proceedings of the Society for experimental Biology and Medicine«, 1947, 64, S. 453 bis 455, beschrieben von Möller N i ei s e η & N e u h ο 1 d in Acta pharmacologica et toxicologica 1959, 15, S. 335 bis 355) bestimmt. Der Test wurde nur unter Verwendung von einigen Verbindungen durchgeführt, die sich bei der Durchführung der vorstehend erwähnten Tests als aktiv erwiesen hatten. Eine aktive Dosis von 0,05 μg/kg Noradrenalin, die auf intravenösem Wege einen Blutdruckanstieg von 10 bis 20 mm Hg verursacht, wurde als Standard verwendet. Nach der intravenösen Injektion der betreffenden Testverbindung wurde die Erhöhung des Noradrenalin-Ansprechvermögens als Prozentsatz des anfänglichen Wertes berechnet. Ergab 1 mg/kg der Testverbindung eine geringere als 50%ige Potenzierung und war die Anti-Reserpinwirkung schwach, dann wurden gewöhnlich keine weiteren Dosen mehr getestet. Das Ergebnis wurde als > 1000 (schwache Wirkung) oder » 1000 (extrem schwache Wirkung) angegeben. Bei der Durchführung von anderen Versuchen wurden wenigstens 3 Dosen getestet. Es wurde eine Dosiswirkungskurve auf halblogarithmisches Papier aufgetragen und aus der Kurve die ED₅₀ abgelesen. Einige der zu prüfenden Substanzen wurden in einer Dosis von 8 mg/kg getestet, um herauszufinden, ob eine maximale Potenzierung noch vorliegt oder ob eine Umkehrung stattgefunden hat. ., -"' ■■■■'.:·;.■■■■ ;ό ^: :

Die in den Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

R₁

Geprüfte Verbindung

R;

R₃

R₄

R₅

X

η

Salz

Schmelz
punkt

LD₅₀

Reser-

Ptosis
ED₅₀

Auf
hebung,

Nor-

Bei
spiel
Nr

CH₃

C₆H₅

H

3

pin-
Anta-
gonis-
mus

adrena-
lin-
poten-
zierung

CH₃

H

QH₅

H

3

⁰C

mg/kg
iv

vor

mg/kg,
Φ

mg/kg,

ED₅₀

Hydrochlorid

172 bis 173

67

läufig

1

>64

mcg/kg,
iv

1

desgl.

190 bis 191

71

+ + +

0,4

>64

450

3

+ + +

10

Fortsetzung

Ri

^R2

Geprüfte Verbindung

R*

'"■: R₅

X __r

H

Salz

Schmelz
punkt

LD₅₀

Reser-

Ptosis
ED₅₀

Auf
hebung,

Nor-

CH₃

R₃

CH₃

p-Tolyl

H

3

"C

mg/kg
iv

nin-

mg/kg,
ip

mg/kg,
«P

adrena-

Bei
spiel
Nr.

CH₃

CH₃.

CH₃

In-CF₃C₆H₄

H

3

Hydrochlorid

180 bis 181

48

r^lu
Anta
gonis
mus
vor

1-2

Hn-
poten-
zierung
ED₅₀

CH₃

H

desgl.

H

3

desgl. . ,

163 bis 164

47

läufig '

3

mcg/kg,
iv

. 5

CH₃

C₆H₅

6-Cl

3

Hydrogensulfat

158 bis 160

66

+ + (+)

1

.2500

6

CH₃

H

CH₃

H

QH₅

H

3

Hydrochlorid

196 bis 198

52

+ + + .■

~2 _:

1650**)

8

H

CH₃

QH₅

H

3

desgl.

151

72

+ + +

~2

>64

160

7

QH₅

C₂H₅

CH₃

QH₅ .

H

3

desgl.

176 bis 177

37

+ + (+)

O
/V ö -

>64

»1000

11

QH₅

C₂H₅

CH₃

H

QHs

H

3

desgl.

151 bis 155

57

+ + + .

»8

66

13

CH₃

QH₅

H

2

Oxalat

188 bis 190

+ + + .

Q .

2500

10

CH₃

H

QH₅

H

2

Hydrochlorid

204 bis 206

40

+

~i ·

»1000

9

CH₃

Oxalat

208 bis 210

71

+ + (+)

4

400

2

+ +(+)

700

4

+ + ■

140

**) ED₃₅..

Tabelle (Fortsetzung)

Vergleichsverbindung

Aminogruppe*)

Schmelzpunkt

LD₅₀

mg/kg,
iv

Reserpin-

Antagonismus

vorläufig

Ptosis, ED₅₀

mg/kg, i

Aufhebung

mg/kg,

Noradrenalin-

potenzierung

ED₃₀

mcg/kg, iv

Amitriptylin

Nortriptylin

. Imipramin

Desipramin dl-

CH-(CH₂J₂-N^

N<
M

desgl.

N-(CH₂J₃-N^

N<
M

desgl.

197 bis 199

217 bis 218

174 bis 175

206 bis 208

38

39

40

49

14

32

64

32

-4000

2100

350

70

*) D = Dimethylamino; M = Monomethylamino.

Wie aus den gefundenen Werten hervorgeht, sind fast alle geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch als die Vergleichsverbindungen. Die Verbindungen der Beispiele 3 und 8 übertreffen die Vergleichsverbindungen in jeder Hinsicht, während die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 9 dem Desipramin bezüglich der Noradrenalmpotenzierung und der Ptosis-ED₅₀ überlegen sind. Die Verbindungen der Beispiele 5, 6, 7 und diejenigen mit R¹ = CH₃ oder H, R² = H, R³ = R⁴ = CH₃, R⁵ = C₆Hs und η = 3 sind dem Amitriptylin und Nortriptylin bezüglich des Reserpin-Antagonismus überlegen und zeigen mit einer Ausnahme einen höheren einleitenden Reserpin-Antagonismus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich als überlegene Thymoleptica, da erst bei einer Dosis von über 64 mg/kg die thymoleptische in eine neuroleptische Wirkung umschlägt, während dies bei den Vergleichsverbindungen bei viel niedrigeren Werten der Fall ist.

Die basisch substituierten Phthalane der oben angegebenen allgemeinen Formel und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze werden dadurch hergestellt, daß man ein Phthalan der allgemeinen Formel , , -' ■

■■.·..-. .-.³KXX ⁽ⁱⁱ⁾

■.," C-H

"·; R⁵

in der R¹, R², R^ und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Kondensationsmittels entweder

a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R³ /

(III)

oder

R⁴

b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Hai—(CH₂)„—Hal (IV)

umsetzt und anschließend das nach b) erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Amin der allge-• meinen Formel

■■"/

NH

R³

R⁴

umsetzt, wobei in den obigen Formeln R³, R⁴ und η die angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt und man gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel erfolgen, und es wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Butyllithium, Phenyllithium, Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid gearbeitet.

Pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind beispielsweise diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure und Methanschwefelsäure.

Das als Ausgangsmaterial zu verwendende Phthalan der allgemeinen Formel II kann nach üblichen Methoden in der Weise hergestellt werden, daß man ein entsprechendes 3-Oxophthalan der allgemeinen Formel ■

mit einem Magnesiumhaiogenid der allgemeinen Formel ■■■'■ ■:.■ ..-■: ·^:.■■.■ ■ ■-■.-■ ■ : '^: ■ ^: ■'■■'■■

umsetzt und anschließend das ^: Reaktionsgemisch sauer zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Carbinol der allgemeinen Formel

hydrolysiert, nach deren Isolierung die Verbindung

IO

'5 reduziert und dieses anschließend mit konzentrierter Salzsäure oder Chlorwasserstoff in Chloroform zum entsprechenden Phthalan dehydratisiert und wobei in den angegebenen Formeln R¹, R², R⁵, X und Hai die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Ein Phthalan der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R³ oder R⁴ eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, wird zweckmäßigerweise aus der betreffenden Dimethylaminoverbindung durch Entalkylierung mit einem Chlorameisensäurealkyl- oder -benzylester in üblicher Weise erhalten.

Beispiell

l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenyl-3,3-dimethyl-phthalanhydrochlorid

Zu 200 ecm einer ätherischen Butyllithiumlösung, die aus 200 ml trockenem Äther, 30 g Butylbromid und 1,5 g Lithium hergestellt worden ist, wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren 40 g l-Phenyl-3,3-dimethylphthalan (F. 67 bis 68⁰C) hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt, worauf sich die Lösung (Bildung der Lithiumverbindung des l-Phenyl-3,3-dimethylphthalans) rot färbte. Zu dieser Lösung wurden hierauf 24 g frisch destilliertes 3-Dimethylaminopropylchlorid zugegeben. Durch die einsetzende exotherme Reaktion erhitzte sich das Reaktionsgemisch 5 Minuten zum Sieden. Das Gemisch wurde anschließend eine weitere halbe Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die ätherische Phase wurde dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Aus dem Salzsäureextrakt wurde durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion die Base ausgefällt, diese mit Äther extrahiert,, die Ätherphase über wasserfreiem' Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde nun in 100 ml Aceton gelöst und die'Acefonlösung mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum pH-Wert 5 neutralisiert. Nach dem Abkühlen kristallisierten 36 g l-(3-Dimethylaminopropyl)-1 -phenyl-S^-dimethylphthalan-hydrochlorid aus. Die Kristalle wurden abgesaugt und getrocknet.: Die Verbindung . schmilzt bei 172 bis 173°C. Die Ausbeute betrug 46% der Theorie.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 1 -Phenyl -3,3-dimethylphthalan ist durch Reduktion von 1 -Phenyl-3,3-dimethylphthalanol-'(l) mit Lithiumaluminiumhydrid und Dehydratisieren des erhaltenen ■ 3 - [2 - (ά - Hydroxy - 2 - benzyl) - phenyl] - propanols - (2) (F. 70 bis 72° C) mit konzentrierter Salzsäure in Eisessig hergestellt worden.

309 538/537

. B e i s ρ i e 1 2

1 -(2-Dimethylaminoäthyl)-1 -phenyl-3,3-dimethylphthalanhydrochlorid

Gemäß Beispiel 1 wurden unter Verwendung der äquivalenten Menge von 2-Dimethylaminoäthylchlorid an Stelle von 3-Dimethylaminopropylchlorid 31g 1 - (2 - Dimethylaminoäthyl) -1 - phenyl - 3,3 - dimethyl phthalan-hydrochlorid in Form weißer Kristalle vom F. 204 bis 206⁰C erhalten/

Beispiel 3

1 -(3-Methylaminopropyl)-1 -phenyl-3,3-dimethylphthalanhydrochlorid

Gemäß Beispiel 1 wurden unter Verwendung der äquivalenten Menge von 3-Methylaminopropylchlorid an Stelle von 3-Dimethylaminopropylchlorid 30 g 1 - (3 - Methylaminopropyl) -1 - phenyl - 3,3 - dimethylphthalan-hydrochlorid in Form weißer Kristalle vom F. 190 bis 19 Γ C erhalten.

Beispiel 4

l-(2-Methylaminoäthyl)-l-phenyl-3,3-dimethylphthalanoxalat

Gemäß Beispiel 1 wurden unter Verwendung der äquivalenten Menge 2-Methylaminoäthylchlorid an Stelle von 3-Dimethylaminopropylchlorid und unter Neutralisation mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton anstatt mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther 28 g des sauren Oxalats des l-(2-Methylaminoäthyl) - 1 - phenyl - 3,3 - dimethylphthalans in Form weißer Kristalle vom F. 208 bis 210⁰C erhalten.

Beispiel. S .-..·,.

1 -(3-Dimethylaminopropyl)-1 -p-tolyl-^{1 :} 3,3-dimethylphthalanhydrochlorid

Gemäß Beispiel 1 wurden unter Verwendung der äquivalenten Menge von l-p-Tolyl-S^-dimethylphthalan an Stelle von l-Phenyl-3,3-dimethylphthalan 31 g 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-1 -p-tolyl-S.S-dimethylphthalan-hydrochlorid vom F. 180 bis 181,5° C erhalten. , _; ;_;_ ..:.. ; .-.. .

' Beispiel 6 ^:

. l-(3-Dimethylaminopropyl)-i-m-trifluormethyl- ^! .-.;. phenyl-S^-dimethylphthalan-hydrochlorid _:

Gemäß Beispiel 1 wurden unter Verwendung der äquivalenten Menge von 1-m-Trifluormethylphenyl-3,3-dimethylphthalan an Stelle von l-Phenyl-3,3-dimethylphthalan 33 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-mtrifluormethylphenyl - 3,3 - dimethylphthalan - hydrochlorid vom F. 163 bis 164°C erhalten.

10

Beispiel 8

^: Beispiel 7

l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenyl-3,3-dimethyl-■ o-chlorphthalan-hydrochlorid ■

Gemäß Beispiel 1 wurden unter Verwendung der äquivalenten Menge von l-Phenyl-S^-dimethyl-ochlorphthalan an Stelle von..l-Phenyl-3,3-dimethylphthalan 27 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-phenyl-3,3 - dimethyl - 6 - chlorphthalanhydrochlorid vom F. 196 bis 198° C erhalten.

1 -(3-Methylaminopropyl)-1 -m-trifluormethylphenyl-3,3-dimethylphthalan-hydrogensulfat

Gemäß Beispiel 3 wurden unter Verwendung der äquivalenten Menge von 1-m-TrifluormethylphenyI-3,3-dimethylphthalan an Stelle von l-Phenyl-3,3-dimethylphthalan und von Schwefeltrioxid an Stelle von Chlorwasserstoff 32 g des Hydrogensulfats des ίο 1 -(3-Methylaminopropyl-1 -m-trifluormethylphenyl-3,3-dimethylphthalans vom F. 158 bis 160⁰C erhalten.

Beispiel 9

l-(3-Methylaminopropyl)-l-phenyl-3,3-diäthylphthalanoxalat

Gemäß Beispiel 4 wurden unter Verwendung der äquivalenten Menge von l-Phenyl-S^-diäthylphthalan an Stelle von l-Phenyl-3,3-dimethylphthalan 30 g des sauren Oxalats des l-(3-Methylaminopropyl)-l-phenyl-3,3-diäthylphthalans vom F. 188 bis 190⁰C erhalten.

B ei s pi el 10

l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-phenyl-

. 3,3-diäthylphthalanhydrochlorid

Zu 0,11 Mol Kaliumamid (hergestellt aus 4,4 g Kalium) in 400 ml flüssigem Ammoniak wurden unter Rühren eine Lösung von 25,5 g (0,1 Mol) 1-Phenyl-.. 3,3-diäthylphthalan in 40 ml trockenem Äther hinzugegeben. Die Lösung färbte sich kräftig rot. Anschließend wurde das Gemisch 15 Minuten gerührt und hierauf mit 13 g (0,11 Mol) frisch destilliertem 3-Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Die rote Färbung verschwand innerhalb 1 Minute. Hierauf wurde das Ammoniak abgedampft, und zum Rückstand wurden 500 ml trockener Äther zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt, danach das Gemisch gekühlt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wurde mit verdünntem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht, und die sich abscheidende Base wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 40 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther schwach angesäuert. Das in Form weißer Kristalle vom F. 151 bis 155°C ausgefallene l-(3-Dimethyl-^; aminopropyl)-1 -(phenyl)-3,3-diäthylphthalanhydrochlorid wurde abgesaugt. Die Ausbeute betrug 22 g.

'.:'■:"■ i Beispiel. 11 : : ■■ ,-j

^: l-(3-Methylaminopropyl)-l-phenyl-3-methylphthalan-oxalat

Gemäß Beispiel 4' wurden unter Verwendung der äquivalenten Menge von l-Phenyl-3-methylphthalan an Stelle von l-Phenyl-3,3-dimethylphthalan 20 g des sauren Oxalats des 1-(3-Methylaminopropyl)-1-phe-

nyl-3-methylphthalans vom F. 151⁰C erhalten.

Beispiel 12

l-(3-Methylaminopropyl)-l-phenyl-3,3-dimethylphthalanhydrochlorid

Eine gemäß Beispiel 1 aus 40 g l-Phenyl-3,3-Dimethylphthalan und einer ätherischen Butyllithium-

lösung hergestellte rote Lösung der betreffenden Lithiumverbindung wurde in einer Stickstoffatmosphäre auf —5° C abgekühlt und mit einer Lösung von 200 g 1,3-Dibrompropan in 21 trockenem Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während dieser Zeit auf 5 bis 15° C gehalten. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 23 g l-(3-Brompropyl)-l-phenyl-3,3-dimethylphthalan als farbloses öl vom Kp._Oi5 160 bis 17O⁰C erhalten wurden.

Diese Verbindung wurde dann mit einer Lösung von 100 g Monomethylamin in 200 ecm Äthanol 3 Stunden in einem Autoklav auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1 1 Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Danach wurde die ätherische Phase mit verdünnter Salzsäure extrahiert, der saure wäßrige Extrakt mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gemacht und danach mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zur leicht sauren Reaktion versetzt. Es kristallisierten 12 g 1 - (3 - Methylaminopropyl) -1 - phenyl - 3,3 - dimethylphthalan-hydrochlorid vom F. 191 bis 192° C aus.

Beispiel 13

1 -(3-Dimethylaminopropyl)-1 -phenylphthalan-hydrochlorid

Gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung der äquivalenten Menge 1 - Phenylphthalan an Stelle von 1-Phenyl-3,3-dimethylphthalan, 25 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 1 -phenylphthalan-hydrochlorid vom F. 176 bis 177° C erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte Phthalanderivate der allgemeinen Formel

C-(CH₂)„-N
R⁵

R³