DE1568929C3 - Aminosubstltuierte Indane, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Aminosubstltuierte Indane, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

(CH2J3-N
R1
R2
(I)
Die Erfindung betrifft aminosubstituierte Indane der allgemeinen Formel
worin beide R Methylgruppen oder beide Wasserstoff bedeuten; R1 und R2 beide Methylgruppen oder einer von beiden auch Wasserstoff darstellen können, und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) nach Anspruch 1 sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
(H)
(CH2J3-N
R1
R2
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
hai · (CH2)2CH2 · N
R1
R2
(III)
35
40
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und »hai« ein Halogenatom bedeutet, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrides oder in Anwesenheit von Kaliumamid und in An-Wesenheit eines Lösungsmittels für die Reaktion, vorzugsweise von Dimethylsulfoxyd, umgesetzt wird und die Verbindung der Formel I als freies Amin oder Säureadditionssalz in üblicher Weise isoliert wird, und, falls R1 und R2 jeweils eine Methylgruppe darstellen, gegebenenfalls die Verbindung der Formel I mit einem Chlorameisensäureester der Formel Cl · COOR6, worin R6 eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, umgesetzt und die erhaltene Verbindung der Formel
60
CH,
R1
C-(CH2)3 · N
C6H5 COOR6
hydrolysiert wird, wonach die erhaltene Verworin beide R Methylgruppen oder beide Wasserstoff bedeuten und R1 und R2 beide Methylgruppen oder eines von beiden auch Wasserstoff darstellen können, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß den obigen Patentansprüchen.
Strukturell ähnliche Verbindungen, nämlich 1-Phenyl-l-dimethylaminoäthyl-3-methylindan und 1-Dimethylaminopropyl - 3 - phenylindan, sind aus den USA.-Patentschriften 2 798 888 und 2 884 456 als Spasmolytica und Vasodilatoren bekannt, fanden jedoch bisher keine praktische Verwendung als Arzneimittel. Es war daher sehr überraschend, daß die ähnlichen erfindungsgemäßen Verbindungen ganz hervorragende pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen, welche sie für die Behandlung auf psychotherapeutischem Gebiet, und zwar insbesondere bei endogenen Depressionen, geeignet machen.
Das aus der USA.-Patentschrift 2 798 888 bekannte Verfahren zur Herstellung von 1-dialkylaminoäthylsubstituierten 1,3-disubstituierten Indanen durch Umsetzung des entsprechenden disubstituierten Indans mit Dialkylaminoäthylchlorid in Gegenwart von Natriumamid in Toluol und anschließender Hydrierung führt nur zu unreinen Produkten in einer schlechten Ausbeute.
Aus den Beispielen dieser USA.-Patentschrift ist zu entnehmen, daß in den meisten Fällen keine kristalline Produkte erhalten wurden. Dies ist auf die Bildung von Stellungsisomeren zurückzuführen, welche schwierig zu trennen sind. Solche Isomeren werden auch durch Alkylierung von 3-Phenylindenylmagnesiumbromid bzw. -natrium mit /?-Dimethylaminoäthylchlorid und anschließende Hydrierung gemäß Chemistry and Industry, Bd. 84 (1965), S. 1256 bis 1257, erhalten. Dieser Nachteil wird größtenteils durch das erfindungsgemäße Verfahren vermieden. Dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
(H)
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
hai—(CH2)2CH2—N
R1
R2
(III)
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und »hai« ein Halogenatom bedeutet, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrides oder in der Anwesenheit von Kaliumamid und. in Anwesenheit eines Lösungsmittels für die Reaktion, vorzugsweise von Dimethylsulfoxyd umgesetzt wird. Die Verbindung der Formel I wird als freies Amin oder als Säureadditionssalz in üblicher Weise isoliert. Bedeuten R1 und R2 jeweils eine Methylgruppe, so kann gegebenenfalls die Verbindung der Formel I mit einem Chlorameisensäureester der Formel Cl · COOR6, worin R6 eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, umgesetzt und die sich ergebende Verbindung der Formel
C6H
6H5
COOR6
hydrolysiert und die Verbindung der Formel I, worin R1 eine Methylgruppe und R2 Wasserstoff ist, als freies Amin oder in der Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden.
Als Alkalimetallhydrid wird vorzugsweise Natriumhydrid als Kondensationsmittel eingesetzt. Die Umsetzungstemperatur beträgt vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 2000C.
Die Umsetzung in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrides als Kondensationsmittel wird vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd als inertem Lösungsmittel durchgeführt. Wird Kaliumamid als Kondensationsmittel verwendet, ist es manchmal vorteilhaft, die Umsetzung in flüssigem Ammoniak durchzuführen. Auch können Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden.
Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Salze von pharmakologisch geeigneten, physiologisch verträglichen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und organische Säuren, wie z. B. Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure oder Methansulfonsäure.
In Tierexperimenten zeigen die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze einen ausgeprägten potenzierenden Effekt auf Adrenalin und Noradrenalin und ebenso eine sehr starke Antireserpinwirkung. Weiterhin besitzen sie eine relativ schwache sedative und anticholinergische Wirksamkeit. Die akute Toxizität ist relativ niedrig. Wegen ihrer ungewöhnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet auf dem Gebiet der Psychotherapie.
Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, z. B. in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Injektionslösungen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
l-(3'-Dimethylamino-propyl)-l-phenylindan
und sein Hydrochlorid
20 g einer Natriumhydrid-Mineralölsuspension (50 Gewichtsprozent Natriumhydrid) wurden in 250 ml Dimethylsulfoxyd unter Rühren bei Raumtemperatur suspendiert. Anschließend wurden 65 g 1-Phenylindan und 50 g frisch destilliertes 3-Dimethylamino-propylchlorid hinzugefügt und die Mischung vorsichtig auf einem Dampfbad in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, bis die Temperatur etwa 60 bis 700C erreicht hatte, bei welcher Temperatur eine kräftige exotherme Reaktion einsetzte. Die Temperatur der Mischung stieg auf etwa 1500C an. Nachdem die spontane Reaktion nachgelassen hatte, wurde das Erwärmen unter Rückfluß für eine weitere Stunde unter Rühren fortgesetzt. Der Überschuß an Natriumhydrid wurde entfernt, und zwar durch Hinzufügen des Hydrochlorids des Dimethylaminopropylchlorids, bis die rote Farbe der Mischung einer gelben bis grünen Farbe wich. Daraufhin wurden einige Milliliter Methanol und 1 1 Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde isoliert und sodann mit 4n-Salzsäure extrahiert.
Das Hydrochlorid des l-(3'-Dimethylamino-propyl)-1-phenylindans kristallisierte in der wäßrigen Phase und wurde abfiltriert. Nach dem Trocknen im Vakuum-Exsiccator und Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther schmolz es bei 165 bis 167° C. Ausbeute 50 g.
Beispiel 2
1 -(3 '-Methylamino-propyl)-1 -phenylindan
und sein Hydrochlorid
14 g des Hydrochlorids des gemäß Beispiel 1 erhaltenen 1 - (3' - Dimethylamino - propyl) -1 - phenylindans wurden durch Auflösen in Wasser, Zufügen von Natriumhydroxyd, Extrahieren der befreiten Base mit Benzol und Trocknen der Benzollösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat in die freie Base übergeführt. Daraufhin wurden 20 g trockener Chlorameisensäureäthylester hinzugegeben und die Mi- schung 1 Stunde lang bei 40° C gehalten. Die benzolische Lösung wurde sodann mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert, getrocknet und abgezogen. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von 7 g Kaliumhydroxyd, 7 ml Wasser und 50 ml Diäthylenglykolmonoäthyläther unter Rückfluß 20 Stunden verseift. Die Reaktionsmischung wurde sodann mit Wasser verdünnt und die Base mit Äther extrahiert. Durch Zufügen von verdünnter Salzsäure zu der Ätherphase wurde das Hydrochlorid des l-(3-Methylamino-propyl)-l-phenylindans als farblose Kristalle erhalten, welche nach Trocknen und Umkristallisieren aus Aceton bei 177 bis 180°C schmolzen; Ausbeute 5 g.
Beispiel 3
3,3-Dimethyl-l-(3'-dimethylamino-propyl)-1-phenylindan und sein Hydrochloric!
Die Ausgangsverbindung 3,3-Dimethyl-1-phenylindan wurde wie folgt erhalten: 46 g 4,4-Diphenyl-2-methyl-butanol-2 wurden zu 400 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde etwa bei 30° C 30 Minuten gehalten und anschließend auf fein zerschlagenes Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Der Äther wurde abgesaugt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei 3,3-Dimethyl-1-phenylindan als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 41 bis 450C erhalten wurde; Ausbeute 31 g.
11g 3,3-Dimethyl-l-phenylindan, 12 g 3-Dimethylamino-propylchlorid und 12 g Natriumhydrid in Mineralölsuspension (50: 50) wurden mit 50 ml Dimethylsulfoxyd bis auf etwa 70° C erhitzt, bei welcher Temperatur eine exotherme Reaktion einsetzte. Der weitere Verlauf der Umsetzung und das Aufarbeiten erfolgte gemäß Beispiel 1. Es wurden 11g des Hydrochloride des 3,3 - Dimethyl -1 - (3' - dimethylamine propyl)-l-phenylindan mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2080C erhalten.
B e i s ρ i e 1 4
3,3-Dimethyl-1 -(3'-methylaminopropyl)-1-phenylindan und sein Hydrochloric!
Wurde Beispiel 2 unter Verwendung von 11 g 3,3-Dimethyl-l-(3/-dimethylaminopropyl)-l-phenylindan an Stelle von l-(3'-Dimethylaminopropyl)-lphenylindan durchgeführt, wurde das Hydrochlorid des 3,3-Dimethyl-1 -(3'-methylaminopropyl)-1 -phenylindans als eine kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 155° C nach Umkristallisation aus Aceton erhalten.
Versuchsbericht
Zur Erläuterung des technischen Fortschritts der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden diese mit einer bekannten antidepressiv wirkenden Substanz, dem »Amitriptylin«, bezüglich ihrer pharmakologischen Wirkungen verglichen.
Die akute Toxizität wurde durch intravenöse Injektion an 18 bis 22 g schweren männlichen Mäusen (NMRI) bestimmt, die in Einzelkäfigen bei 23° C gehalten wurden. Die LD50-Werte wurden auf der Basis von 3 bis 4 Dosen nach der Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exper. Biol. Med. Bd. 57 [1964], S. 261 bis 264) bestimmt.
Reserpinantagonismus
1. Die Antireserpin-Aktivität wurde vorbewertet, indem man die Testverbindung intraperitoneal in Dosen von 10 und 50 mg/kg bei zwei Gruppen von je 3 männlichen Mäusen injizierte. Die Tiere wurden dann auf Anzeichen von CNS-Aktivität (Sedierung oder Stimulierung) 1 Stunde lang beobachtet. Dann wurde eine Standard-Dosis Reserpin (5 mg/kg) intravenös verabreicht. Im Laufe der nächsten Stunde verfolgte man das Auftreten und den Ptose-Grad und das Vorhandensein oder Fehlen des typischen Reserpin-Syndroms. In jedes Experiment wurden zwei nicht behandelte Vergleichsgruppen einbezogen, von denen die eine Reserpin nach der ersten Stunde erhielt. Die Stärke des Antagonismus gegenüber Ptose und Immobilität wurde nach einer Skala von Null bis + + + abgeschätzt.
2. Verhütung der reserpininduzierten Ptose
Männliche Mäuse (NMRI), die nicht gehungert hatten, mit einem Gewicht von 18 bis 25 g, wurden mit der Testverbindung behandelt. Man bildete eine Gruppe von wenigstens 5 Tieren pro Dosis, pro Verbindung und sperrte sie in einen Käfig. Eine nicht behandelte Gruppe diente zum Vergleich. Die Injektionen der Testverbindungen wurden nicht von dem Beobachter, sondern von einer anderen Person vorgenommen, wobei der Beobachter nicht über die Zuordnung der Gruppen informiert war. Nach einer halben Stunde wurde allen Tieren Reserpin verabreicht (2,0 mg/kg), dann brachte man sie in ihre ursprünglichen Käfige zurück. Eine Stunde nach der Verabreichung der Prüfdosis Reserpin wurden die Käfige mehrmals geneigt und aufgerichtet und 30 Sekunden später bewertete man die Tiere bezüglich des Ptose-Grades.
Es wurde das von Rubin et al. (J. Pharmacol.
Exp. Therap. Bd. 120 (1957), S. 135 und 136) benutzte Bewertungssystem verwendet: 4 = vollständig, 3 = drei viertel, 2 = halb, 1 = ein viertel Schließung des Augenlides. Die normale öffnung wurde mit Null bewertet. Stellte man unterschiedliche Ptose-Grade bei den beiden Augen eines Tieres fest, so wurde der Mittelwert genommen. Alle Injektionen wurden intraperitoneal verabreicht und das injizierte Volumen betrug 0,1 ml/10 g. Die Aktivität einer jeden Testverbindung wurde ausgedrückt als die Dosis (mg/kg), die den Ptose-Wert auf die Hälfte des Wertes der Vergleichstiere (ED50) verringerte.
Der Noradrenalin (NA) potenzierende Effekt wurde mit Hilfe des Rattenpräparates von Shipley und Tilden (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 64 [1947],
S. 453 bis 455) gemäß Moller, Nielsen und Neuhold (Acta pharmacol. et toxicol., Bd. 15 [1959], S. 335 bis 355) bestimmt. Eine kleine submaximal aktive Dosis, das sind 0,05 μg/kg i. v. von NA, die eine Pressor-Reaktion von 10 bis 20 mm Hg lieferte, wurde als Standard verwendet. Nach intravenöser Injektion der Testsubstanz wurde die Zunahme der NA-Reaktion als Prozentsatz des Anfangswertes berechnet. Wenn 1 mg/kg der Testverbindung weniger als 50% Potenzierung ergab und der Antireserpineffekt sich als schwach erwies, wurde gewöhnlich keine weitere Dosis getestet und das Ergebnis wurde als > 1000 (schwacher Effekt) angegeben. In anderen Versuchen wurden wenigstens drei Dosen getestet und eine Dosis-Wirkung-Kurve wurde auf halblogarithmischem Papier aufgetragen, von dieser Kurve wurde der ED50-Wert abgelesen. Einige wenige Substanzen wurden bei einer Dosis von 8 mg/kg getestet, um zu sehen, ob noch eine maximale Potenzierung vorlag oder eine »Umkehr« stattgefunden hatte. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle wiedergegeben, aus der sich die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichsverbindung ergibt.
R R
R1
R H5Q ( R'/R2 Salz CHJ3N \ Fp. R2 Reserp
vorläufig		 in-Antagon
Ptosis
ED50
mg/kg		 smus
Umkehr
mg/kg
i.p.		 Noradrenalin
potenzieruna
ED50
mcg/kg
i.v.
H CH3/CH3 HCl 165—167 LD50
mg/kg
i. v.		 '++( + ) 5 -1000
* Nr. H H/CH3 HCl 177—180 + + + >64 300
1 CH3 CH3/CH3 HCl 205—206 60 + + + 2—4 2300
2 CH3 H/CH3 . HCl 150—155 59 + + + 0,9 110
3' CH3
CH-(CHJ2-N^
CH3
Amitriptylin		 HCl 197—199 49 14 32 4000
4 38
Vergleichs
substanz

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Aminosubstituierte Indane der allgemeinen Formel
bindung der Formel I, worin R1 eine Methylgruppe und R2 Wasserstoff ist, als freies Amin oder in der Form eines Säureadditionssalzes davon isoliert wird.
DE1568929A 1965-10-01 1966-09-19 Aminosubstltuierte Indane, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1568929C3 (de)

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