DE1815450C - Spiro(4,5)decanverbindungen - Google Patents

Spiro(4,5)decanverbindungen

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DE1815450C
DE1815450C DE19681815450 DE1815450A DE1815450C DE 1815450 C DE1815450 C DE 1815450C DE 19681815450 DE19681815450 DE 19681815450 DE 1815450 A DE1815450 A DE 1815450A DE 1815450 C DE1815450 C DE 1815450C
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decane
spiro
oxa
oxo
diaza
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DE19681815450
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Gilbert Sceaux Canevan Roger LHay Ies Roses Douarec Jean Claude le Dr Suresnes Regnier, (Frankreich)
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Science Union et Cie , Societe Fran caise de Recherche Medicate, Suresnes (Frankreich)
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Description

2. i-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[3'-(4"-fluorben- materials ermöglicht. Ebenfalls verwendbar sind die zoyl)-l '-propyl]-spiro(4,5)decan. tertiären aliphatischen Amide wie Dimethylform-
3. 1 - Oxa - 2 - oxo - 3,8 - diaza - 8 - [2' - (4" - nitro- amid; in diesem Fall sind jedoch die Ausbeuten etwas phenyl)-äthyl]-spiro(4,5)decan. geringer.
4. l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2'-(4"-propion- 25 Von besonderem Vorteil ist es in bestimmten amidophenyl)-äthyl]-spiro(4,5)decan. Fällen zur Erzielung optimaler Ausbeuten, die Kon-
5. 1 - Oxa - 2 - oxo - 3,8 - diaza - (2',2' - diphenyl- densation in Gegenwart einer katalytischen Menge 2-hydroxyäthyl)-spiro(4,5)decan. eines Alkalimetalljodids durchzuführen, z. B. in Gegenwart von Kaliumiodid oder Natriumiodid, und
30 zwar in einer Menge, die etwa dem 100. Teil des
Gewichts des eingesetzten Spiro(4,5)decans entspricht. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 60 und 100° C.
Die Erfindung betrifft Spiro(4,5)decanverbindungen Die so erhaltenen Spiro(4,5)decanverbindungen,
der allgemeinen Formel I welche starke Basen darstellen, können in die Salze
35 mit Säuren übergeführt werden. Für die Herstellung
R jsj £ CJI dieser Salze sind beispielsweise Salzsäure, Brom-
\ / ι ι 2 wasserstoffsäure. Schwefelsäure und Phosphorsäure,
O NH (D Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure. Fumarsäure,
\ / Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure. Apfelsäure,
C 40 Oxalsäure und Methansulfonsäure geeignet.
Il Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls O nach physikalischen Methoden, wie Kristallisation
und Chromatographie, oder chemischen Methoden,
in der R den 3-{p-Fluorbenzoyl)-propylrest, den wie Bildung von Salzen mit Mineralsäuren oder 2,2-piphenyl-2-hydroxyäthylrest oder einen im Ben- 45 organischen Säuren, Kristallisation derselben in einem zolring durch eine Nitro-, Acetamido-, Propion- geeigneten Lösungsmittel und Freisetzung der Basen amido-, Benzamido-, Sulfamyl- oder Dimethylsulf- im alkalischen Medium gereinigt werden, amyl substituierten Phenyläthylrest darstellt, sowie Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
die Salze dieser Verbindungen mit Mineralsäuren und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische und organischen Säuren. 5o und therapeutische Eigenschaften und können als
Die neuen Spiro(4,5)decanverbindungen werden in Arzneimittel verwendet werden, insbesondere als an sich bekannter Weise hergestellt durch Umsetzung Analgetica, antiinflammatorische Mittel, Zentralvon l-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)decan der For- nervensystemdepressoren und Bronchodilatatoren.
roel II Die Toxizität der neuen Verbindungen wurde bei
ΗΝ Q CU 55 der Maus untersucht Die DL50 liegt zwischen 150 und
N / j ι 2 (II) 900 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und Q iqjj zwischen 800 und mehr als 2000 mg/kg bei oraler
\ / Verabreichung.
C Die analgetische Wirksamkeit wurde nach Il ■ 60 dem Heizplattenverfahren von G. W ο ο 1 f und O A. D. M ac D on a ld (J. Pharmacol. 80 [1944] S. 300) bei der Maus geprüft Es wurde gefunden,
mit einer Halogenverbindung der allgemeinen For- daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die mel HI ^ Schmerzschwelle bis zu 275% bei einer Dosierung
£· ■ - Z (HI) 65 von 50 mg/kg erhöhen.
Die antiinflammatorische Wirksamkeit wurde an
in der R die obige Bedeutung zukommt und Z ein dem durch Einspritzung von Kaolin hervorgerufenen Chlor- oder Bromatom darstellt Rattenpfotenödem untersucht (J. Hillebrecht,
A^eimittelforschung 4 [1954], S. 607), wobei gefi den wurde, daß die Verbindungen die inflammaton-
he Reaktion bis zu 40% bei vorheriger Verab-Shung von 100 mg/kg pro Tag peroral während - Tagen hemmen können.
Desgleichen wurde festgestellt, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I Zentralnervencvsterndepressoren darstellen, was sich in einer starken Verringerung der spontanen Aktivität bei der Maus, Lnessen mit einem Aktivographen, zeigt.
Die neuen Verbindungen wirken den Broncho- «nasmen entgegen, die beim Meerschweinchen durch ^ravenöse Einspritzung von Histamin, Serotonin !Xr Acetylcholin nach dem Verfahren von H K ο η ζ et t und R. R ο s s 1 e r (Arch. Exptl. Path. ,5 Pharm 195 [1940], S. 71) oder durch Verabreichung von Citronensäure in Form eines Aerosols hervorgerufen werden. Diese Hemmung der Bronchial-
IO spasmen kann 100% erreichen bei Dosierungen, die zwischen 2,5 und 40 mg/kg i v. schwanken.
Die neuen Verbindungen können zur Behandlung Schmerzen, Entzündungen, nervöser Übererregbarkeit und Atmungsinsuffizienz verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften bekannten, handelsüblichen und bewährten Produkten gleicher Wirkungsrichtung überlegen, wie die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Vergleichsversuche zeigen. Hierbei wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer analgetischen Wirksamkeit mit Aminophenazon und hinsichtlich ihrer bronchospasmischen Wirksamkeit mit Theophyllin verglichen. Die analgetische Wirksamkeit wurde nach dem obenerwähnten Heizplattentest, die Wirkung gegen Bronchospasmen nach dem obenerwähnten Verfahren von K onzet t und R ο s s 1 e r, bestimmt.
erhaltenen Ergebnisse zeigt die nachfolgende Tabelle:
Substanz
spiro(4,5)decan
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-dimethylsulfamido-
phenyl)-äthyl]-spiro(4,5)decan
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-sulfamidophenyl)-
äthyl]-spiro(4.5)decan
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-nitrophenyl>äthyl]-
spiro(4,5)decan
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-acetamidophenyl)-
äthyl]-spiro(4,5)decan
1 Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-propionamido-
phenyl)-äthyl]-spiro(4)5)decan ■■■
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-benzamidophenyl)-
äthyl]-spiro(4,5)decan ·
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-(2,2-diphenyl-2-hydroxy-
äthyl)-spiro(4,5)decan
^Dimethylammo-^-dimethyl-l-phenylO-pyrazo-
linon-(5) = Aminophenazon
1,3-Dimethylxanthin = Theophyllin
Beispiel
5 6 7 8 Akute Toxizität DL50 mg/kg Maus
369 I. P.
750 bis 10001. P-
> 4001. P.
> 2000 P. O.
> 4001. P.
> 2000 P. O.
> 4001. P.
6001. P.
> 8001. P.
800 P. O.
2101. P.
228 I. P.
Analgeiie
Dosis IP-mg/kg
50
50
50
50
120
% Erhöhung der Schmerzschwelle
275
165
120 53,5 100
Substanz
Beispiel Bronchospasmen
Histamin Dosis LV. mg/kg
% Hemmung
AcetylchoHn Dosis I.V.
mg/kg
% Hemmung
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[3-(4-fluorbenzoyl)-l-propyl]-spiro(4,5)decan
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-dimethylsulfamido-
phenyl)-äthyl]-spirc){4,5)decan
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-sulfamidophenyl)-äthyl]-
spiro(4,5)decan
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-nitrophenyl)-äthyl]-
spiro(4,5)decan
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-acetamidophenyl>-äthyrj-
spiro(4,5)decan
2,5
100 100 100
2,5
100
75
100
Fortsetzung
Substanz
Bronchospasmen
Histamin Dosis LV.
% Hemmung
Acetylcholin
Dosis I.V. mg/kg /o Henunung
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2-(4-propionämidophenyl)-äthyl]-spiro(4^)decan
l-Oxa-2-uxo-3,8-diaza-8-£2-(4-ben2amidophenyl)-äthyl]-spiro(4,5)decan
l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-(2^-diphenyl-2-hydroxyäthyl)-spiro(4,5)decan ' '. "
1,3-Dimethylxanthin = Theophyllin
Der Wirkstoff kann mit üblichen pharmazeutischen Trägern gemischt oder zusammengebracht werden, beispielsweise mit destilliertem Wasser, Stärke, Talkum, Äthylcellulose oder Kakaobutter.
Die pharmazeutischen Formen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen.
Die verschiedenen pharmazeutischen Zusammen-
7 8 5
5
100
100
100
5
5
5
10
90
100
100
100
Setzungen können aus einem oder mehreren Derivaten der allgemeinen Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Salze mit geeigneten pharmazeutischen Trägern bestehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anck-rs angegeben, auf dem Kofler-BIock bestimmt.
Beispiel i l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[3'-(4"-fluorbenzoyl)-r-propyl]-spiro(4.5)decan
Eine Lösung von 12 g l-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro-(4,5)decan, Fp. = 203 C, und 6 g 3-(4'-Fluorbenzoyi)-propylchlorid in 200 ml Methyläthylketon wird 10 Stunden lang in Gegenwart von 0,1 g Kaliumiodid zum Sieden erhitzt. Sobald die Umsetzung beendet ist, wird gekühlt und das gebildete Chlorhydrat des 1 - Oxa - 2 - oxo - 3,8 - diazaspiro(4,5)decans abfiltriert.
Das Filtrat wird auf ein Viertel seines Volumens eingeengt und dann gekühlt. Es erfolgt eine Kristallisation, Fp. = 154°C (Koner).
Durch Bildung des Chlorhydrats in Methanol erhält man nach Umkristallisation des gebildeten Salzes aus einer Mischung gleicher Teile Meihanol und Isopropanol das Chlorhydrat von l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[3'-(4"-fluorbenzoyl)-r-propyl]-spiro-(4,5)decan in Form weißer Kristalle, Fp. = 240 bis 246C C (Mikrokofler).
Beispiel 2 l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2'-(4"-dimethylsulfamidophenyl)-äthyl]-spiro(4,5)decan
N— O2S-/ J— CH2-CH2-N
Eine Lösung von 12 g l-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro-(4,5)decan und 12,3 g 2-(4'-Dimsthylsulfamido-phenyl)-äthylbromid, Fp. = 99° C, in 160 ml Methyläthylketon wird 10 Stunden lang in Gegenwart von 0,1 g Kaliumjodid zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Bromhydrat des Ausgangsspiro(4,5)decans abfiltriert, und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abgezogen. Der kristalline Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält schließlich 7,3 g l-Oxa^-oxoO.S-diaza-S-IT-^-dimethylsulfamidophenyl)-äthyl]-spiro(4,5)decan in Form von Kristallen, Fp. = 177 bis 1790C (Schmelzpunktskapillare). Das entsprechende Chlorhydrat weist einen Fp. = 266° C auf (Schmelzpunktskapillare).
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurden
folgenden Verbindungen erhalten:
3. l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2'-(4"-sulfamidopheny!)-äthyl]-spiro(4,5)decan, Fp. des Chlorhydrats = 176bis 277° C (Schmelzpunktskapillare), ausgehend von l-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)-decan und 2-(4'-Sulfamidophenyl)-äthylbromid.
4. 1 -Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2'-(4"-nitrophenyl)-äthyl]-spiro(4,5)decan, Fp. des Chlorhydrats = 261 bis 262°C (Schmelzpunktskapillare), ausgehend von l-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)decan und 2-(4'-Nitrophenyl)-äthylbromid.
5. 1 - Oxa - 2 - oxo - 3,8 - diaza - 8 - [2' - (4" - acetamidophenyl)-äthyl]-spiro(4,5)decan, Fp. des Mono-
chlorhydrats = 292° C aus 85%igem Methanol (Schmelzpunktskapillare), ausgehend von 1-Oxa-2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)decan und 2-(4'-Acetamidophenyl)-äthylbromid.
6. l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2'-(4"-propionamidophenyl)-äthyl]-spiro(4,5)decan, Fp. des Monochlorhydrats = 281 bis 282° C aus Methanol (Schmelzpunktskapillare), ausgehend von 1-Oxa-
2-oxo-3,8-diazaspiro(4,5)decan und 2-(4'-Propionamidophenyl)-äthylbromid.
7. l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-[2'-(4"-benzamidophenyl)-äthyl]-spiro(4,5)decan, Fp. des Chlorhydrats = 290 bis 291° C aus wasserfreiem Methanol (Schmelzpunktskapillare), ausgehend von 1 - Oxa - 2 - oxo - 3,8 - diazaspiro(4,5)decan und 2-(4'-BenzamidophenyI)-äthylbromid.
Beispiel 8 l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-(2',2'-diphenyl-2'-hydroxyäthyl)-spiro(4,5)decan
C-CH2-N
_/ OH
\c/
Il ο
-CH2
N-H
der Umsetzung wird das Chlorhydrat des Ausgangsspiro(4,5)decans abfiltriert und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen, bis keine Halogenionen mehr nachzuweisen sind. Nach Abdampfen des Chloroforms wird das erhaltene dicke öl in Äthanol mittels Chlorwasserstoff in das Chlorhydrat übergeführt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus 98%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält
10 g des Chlorhydrats von 1-
Eine Lösung von 31,2 g 1-
(4,5)decan und 30 g l-Chlor-2,2-diphenyl-2-äthanol, 25 8-(2',2'-diphenyl-2'-hydroxyäthyl)-spiro(4,5)decan in Fp. = 660C, in 250 ml wasserfreiem Äthanol wird ~ " ~~
Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung Form weißer Kristalle,
Schmelzpunktskapillare).
Fp. = 250°C (Zersetzung;

Claims (1)

. Eine bevorzugte Ansführungsform. des Konden- Patentansprüche: sationsverfahrens besteht darin, cTien Teil des ge wählten Halogenderivats der allgemeinen Formel III,
1. Spiro(4,5)decanverbiL*lungen der allgemeinen gelöst in einem polaren Lösungsmittel, mit 2 Teilen
Formel I 5 des Spiro(4,5)decanausgangsmaterials der Formel II,
/ \ ^ gelöst im gleichen Lösungsmittel, zu erhitzen. Der
R Nn C CH2 „. Überschuß an Spiro(4^)decan der Formel II dient als
I ι Akzeptor für die im Lauf der Reaktion gebildete
® NH HalogenWasserstoflsäure.
* nq / io Die für die Ausführung dieser Reaktion geeigneteren
Il polaren Lösungsmittel können aliphatische Alkohole
O mit niedrigem Molekulargewicht wie Methanol,
Äthanol, IsopropanoL Butanol oder insbesondere
in der R den 3-(p-Fluorbenzoyl)propylrest, den unter den niedrigmolekularen aliphatischen Ketonen 2,2-Diphenyl-2-hydroxyäthylrest, einen im Benzol- 15 wie Aceton, Diäthylketon und ganz besonders Mering durch eine Nitro-, Acetamido-, Propion- thyläthylketon darstellen, wobei Methyläthylketon amido-, Benzamido-, Sulfamyl- oder Dimethyl- die Besonderheit aufweist, das Hydrochlorid oder suSfamylgrappe substituierten Phenyläthylrest dar- Hydrobromid des Ausgangsspiro(4^)decans, welches stellt, sowie die Salze dieser Verbindungen mit während der Reaktion gebildet wird, nicht zu lösen, Mineralsäuren und organischen Säuren. 20 was eine einfache Wiedergewinnung des Ausgangs-
DE19681815450 1967-12-29 1968-12-18 Spiro(4,5)decanverbindungen Expired DE1815450C (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
GB58994/67A GB1193700A (en) 1967-12-29 1967-12-29 New Spiro (4,5) Decane Derivatives and Process for Preparing them
GB5899467 1967-12-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1815450A1 DE1815450A1 (de) 1969-09-04
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