DE1593797C3 - Dioxolan-4-yI methyl-guanidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

NH

R R'

in der R und R' gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder Cyclohexylgruppe bedeuten, oder wobei die Reste R und R' zusammen mit dem in 2-Stellung des Dioxolanringes befindlichen Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe oder die Phenylgruppe substituierten spirocyclischen Ring mit 5 bis 8 C-Atomen darstellen, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Dioxolan-4-ylmethyl-guanidinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-Aminomethyl-dioxolan der allgemeinen Formel

CH₂-NH₂

(II)

O O

NH

Il

CH₃S-C-NH₂

(III)

NH,

O O

CH₉-NH-C

(I)

NH

R R'
in der R und R' gleich oder verschieden sind und ein

!0

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35

R R'

in der R und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Thiopseudoharnstoff der Formel

45

oder einem entsprechenden Salz desselben umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz abtrennt.

Die Erfindung betrifft Dioxolan-4-yl-methyl-guanidine der allgemeinen Formel

55

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65 Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder Cyclohexylgruppe bedeuten, oder wobei die Reste R und R' zusammen mit dem in 2-Stellung des Dioxolanringes befindlichen Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe oder die Phenylgruppe substituierten spirocyclischen Ring mit 5 bis 8 C-Atomen darstellen, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, und Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Dioxolan-4-yl-aIkyl-guanidine der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind Antihypertensiva, welche im Vergleich mit bekannten Antihypertensiva, z. B. (l,4-Benzo-dioxan-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat (Guanoxan) und l-[2-(Perhydrazocin-l-yl)-äthyl]-guanidin-Sulfat (Guanethidin), keine Diarrhöe erzeugen und wie die bekannten Antihypertensiva gegenüber den adrenolytisch wirkenden Hypotensiva, z. B. den Verbindungen gemäß der BE-PS 6 43 853, den Cumaranyl- und den Indanyl-guanidinen gemäß der US-PS 31 53 057, den Benzodioxanyl-guanidinen gemäß A u g s t e i η und Green, Nature, Bd. 201, S. 628, 1964, und den Benzo-l,3-dioxolyl-2-guanidinen gemäß der US-PS 31 49 129, den Vorteil besitzen, nicht adrenolytisch zu wirken. Hierzu wurden die nachstehenden Versuche durchgeführt.

An Meerschweinchen wurde intraperitoneal die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 1 sowie das bekannte Guanoxan oder Guanethidin injiziert, worauf 16 Stunden später den Tieren ein kleines Darmstück entnommen wurde und der Gehalt dieses Darmstückes an Norepinephrin bestimmt wurde. Für jede der geprüften Verbindungen wurden jeweils 5 Meerschweinchen verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse waren folgende:

Geprüfte	Dosis mg/kg	Im Darm verbliebenes
Verbindung		Norepinephrin in % des
		ursprünglichen Ge
		haltes
Beispiel 1	10	81,8
Guanoxan	10	49,5
Guanethidin	10	60,3
Blindversuch	—	100,0

Diese Untersuchung diente dem Zweck, den Grund dafür zu ermitteln, weshalb die Verbindung des Beispiels 1 keine Diarrhöe erzeugt, wogegen Guanoxan und Guanethidin Diarrhöe erzeugen. Sowohl vom Guanoxan als auch vom Guanethidin wird berichtet, daß es Diarrhöe erzeugt, wobei als Grund hierfür angegeben wird, daß durch diese Verbindungen der Gehalt der Gedärme an Norepinephrin so weit verringert wird, daß der Einfluß des parasympathetischen Nervensystems den Einfluß des sympathetischen Nervensystems überwiegt. Die oben angegebenen Daten zeigen, daß durch die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 1 der Gehalt der Gedärme an Norepinephrin um einen wesentlich geringeren Betrag verringert wird als durch die beiden Vergleichsverbindungen.

Ein weiterer Unterschied zwischen der Verbindung des Beispiels 1 und dem Guanoxan zeigt sich bei Bestimmung der adrenolytischen Wirkung dieser

Verbindungen. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erzielt.

Bastardhunde wurden anästhesiert, worauf der Blutdruck dieser Hunde bestimmt wurde. Anschließend wurde noch vor Verabreichung der zu prüfenden Verbindung an die Tiere Epinephrin-Hydrochlorid in einer Menge von 2 μg/kg i. v. verabreicht, worauf den Hunden die zu prüfende Verbindung in Form des Sulfats i. v. verabreicht wurde und schließlich den Hunden nach dem Abklingen der durch die geprüfte Verbindung ausgeübten Wirkung auf den Blutdruck erneut Epinephrin-Sulfat i. v. verabreicht wurde.

4-Aminomethyl-dioxolan der allgemeinen Formel
^j-CH₂-NH_{2 (}

O O

Unmittelbar nach dem erstmaligen	Blutdruck in mm Hg
Verabreichen von Epinephrin	nach dem zweitmaligen
	Verabreichen von
	Epinephrin; bei einer
	Dosis der geprüften
	Verbindungen von
	10 mg/kg i.v.
Verbindung des Beispiels 1	60 t 75 t
Guanoxan	95 t 75 4
t Blutdruck steigend
I Blutdruck fallend

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Es zeigt sich somit, daß Guanoxan adrenolytisch wirkt, also rezeptorseitig die Wirkung von Brenzcatechinaminen blockiert, wogegen die Verbindung des Beispiels 1 keine adrenolytische Wirkung besitzt. Diese Eigenschaft dieser erfindungsgemäßen Verbindung ist von besonderem Vorteil, da, falls die erfindungsgemäße Verbindung in einer zu starken Dosis verabreicht worden sein sollte und damit der Blutdruck zu weit erniedrigt wurde, diese Wirkung durch Verabreichung von Brenzcatechinaminen wieder rückgängig gemacht werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von der aus der BE-PS 6 43 853 bekannten Verbindung des dortigen Beispiels 1 nicht nur durch ihre antihypertensive Wirkung (gegenüber der hypotensiven Wirkung der bekannten Verbindung), sondern auch dadurch, daß sie die den Ganglien nachgeschalteten Nervenfasern des sympathetischen Nervensystems nicht blockieren, wogegen die betreffende Verbindung der genannten belgischen Patentschrift eine solche Blockierwirkung ausübt, daß ferner die erfindungsgemäßen Stoffe keine Antihistaminwirkung entfalten, wogegen die bekannte Verbindung als Antihistamin wirkt, und daß erstere lediglich auf das sympathetische Nervensystem wirken, wogegen die betreffende Verbindung der belgischen Patentschrift sowohl auf das sympathetische Nervensystem als auch auf das parasympathetische Nervensystem wirkt (vgl. Seite 5 der BE-PS 6 43 853).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen asymmetrische Kohlenstoffatome. Diese Verbindungen können somit als ein Gemisch optischer Isomerer vorliegen oder in üblicher Weise als reine optische Isomere isoliert werden.

Die Dioxolan-4-yl-methyl-guanidine der oben angegebenen allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein RR'

in der R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Thiopseudoharnstoff der Formel

10 NH

CH₃S-C-NH₂

(III)

oder einem entsprechenden Salz desselben umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz abtrennt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral in Form von Pillen, Tabletten oder Kapseln, beispielsweise im Gemisch mit Talk, Stärke, Zucker, Milchzucker oder anderen inerten, d. h. nicht toxischen oder pharmakologisch vertretbaren Trägern, oder in Form wäßriger Lösungen, Suspensionen, ummantelten Suspensionen, Gelen, Elixieren, alkoholischen wäßrigen Lösungen, beispielsweise im Gemisch mit Zucker oder anderen Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbzusätzen, Verdickern und sonstigen üblichen pharmazeutischen Exzipientia, verabreicht werden. Bei subkutaner, intravenöser oder intramuskulärer (in der Regel das letztere) Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder Kokosöl verabreicht werden, welche die für diesen Verabreichungsweg üblichen Exzipientia und Träger enthalten. Die günstigste Dosierung kann für jede einzelne Verbindung im Rahmen laboratoriumsmäßig durchgeführter Versuche zur Bestimmung der Wirksamkeit und derToxizität ermittelt werden.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise durch Kondensieren eines l,2-Dihydroxy-3-halogenpropans mit einer die Reste R und R' aufweisenden Ketoverbindung im sauren Milieu oder durch Addition einer solchen Ketoverbindung an ein l,2-Epoxy-3-halogen-propan unter Verwendung von Zinntetrachlorid als Katalysator in Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel, Umsetzen des so erhaltenen Dioxolan-2-yl-methylhalogenids mit Phthalimid mit einem trockenen Lösungsmittel und Umsetzen des so hergestellten N-(Dioxolan-2-ylmethyl)-phthalimids mit Hydrazin hergestellt werden.

Beispiel 1

(l,4-Dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat

NH

CH₂-NH-C-NH₂ · '/2 H₂SO₄

Ein Gemisch aus 10,5 g l,4-Dioxaspiro[4.5]decan-2-ylmethylamin und 8,6 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-

Sulfat und 40 ml Wasser wurde am Wasserbad 4 Stunden erwärmt, wobei 2,0 g Methylmerkaptan in einem an den Reaktionskolben unter Zwischenschaltung eines wassergekühlten Rückflußkühlers angeschlossenen Trockeneisbad aufgefangen wurden. Das Reaktionsgemisch wurde sodann unter einem Druck von 15 mm zu einem festen Rückstand eingeengt, der dann in 80 ml eines Gemisches von Methanol und Äthanol (1 :1) gelöst wurde. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung auf ein Volumen von etwa 50 ml eingedampft und unter Abkühlen kristallisieren gelassen, wobei (l,4-Dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methyi)-guanidin-Sulfat vom F. 213,5 bis 215°C in einer Ausbeute von 50% erhalten wurde.

Gewichtsanalyse in % für (CioHi₉N₃02)2 · '/2 H₂SO₄:

Berechnet:

C 45,79%, H 7,69%, N 16,02%, S 6,11%;

gefunden:

C 45,97%, H 7,99%, N 15,76%, S 6,14%.

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Wenn bei der abschließenden Kristallisation Ammoniak verwendet wurde, ergab sich ein Produkt mit dem Schmelzpunkt von 225 bis 227°C, jedoch mit stärker abweichender Analyse. Eine Probe dieses Materials lieferte beim Umkristallisieren aus Wasser eine offensichtlich andere Kristallform mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245° C (Zersetzung). Diese Kristallform scheint die stabile zu sein, da sich beim Umkristallisieren aus Methanol-Äthanol der Schmelzpunkt nicht veränderte.

Das oben als Ausgangsstoff verwendete 1,4-Dioxospiro[4.5]decan-2-yl-methylamin ist wie folgt hergestellt worden.

In einen mit einem Rückflußkühler und einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten Rückflußkolben (siehe F. F. B1 i c k e und E. L. S c h u m a η η, J. Am. Chem. Soc, Bd. 76, S. 1226 [1954]) wurden 442 g 3-Chlor-l^-propandiol, 4g p-Toluolsulfonsäure und 1300 ml Toluol eingebracht, worauf das Ganze zum Rückfluß erhitzt wurde. Nun wurden innerhalb 30 Minuten tropfenweise 392 g Cyclohexanon zugesetzt, worauf das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, bis sich in der Falle kein Wasser mehr abschied. Insgesamt wurden 68 ml Wasser abgetrieben. Die Lösung wurde dann gekühlt, mit Natriummethylat neutralisiert und filtriert. Anschließend wurde das Filtrat destilliert, wobei zunächst das Toluol und dann 2-Chlormethyl-l,4-dioxaspiro[4.5]decan (/7» = 1,4754) bei 112 bis 116°C unter einem Druck von 14,5 mm überging.

Nun wurden 9,1 g Natriumhydrid in Form einer 52,3%igen Suspension in Mineralöl in etwa 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgeschlämmt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde allmählich mit 29,4 g Phthalimid versetzt, und dem erhaltenen Gemisch wurden nach einer Wartezeit von etwa einer Stunde bei einer Temperatur bis zu 70°C 38,1 g des wie oben hergestellten 2-Chlormethyl-l,4-dioxaspiro[4.5]decans zusammen mit 0,5 g in 20 ml trockenen Dimethylformamids gelösten Natriumiodid (wahlweise) zugegeben, worauf das Gemisch 5 Stunden auf Rückfluß erhitzt und sodann heiß filtriert wurde. Am Filter blieb ein Rückstand von 10,8 g Natriumchlorid zurück. Die Umsetzung war bei Rückflußtemperatur nach 2 Stunden praktisch abgeschlossen. Bei einer Reaktionstemperatur von 125°C sind zur Erzielung einer vergleichbaren Ausbeute zumindest 24 Stunden erforderlich. Das Filtrat wurde dann bei vermindertem Druck am Wasserbad zu einem öligen Rückstand eingeengt, der nach dem Verdünnen mit 200 ml Benzol filtriert wurde. Das Filtrat wurde einmal mit 100 ml l%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und dann dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen. Das Benzol wurde bei vermindertem Druck am Dampfbad abgetrieben, und der erhaltene Rückstand wurde mit Petroläther verrieben. Man erhält kristallines 2-(Phthalimidomethyl)-l,4-dioxaspi-

ro[4.5]decan vom F. 87 bis 90⁰C.

20,3 g des obigen 2-(Phthalimidomethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decans und 4,5 ml Hydrazin (95%ig, wasserfrei) wurden in 300 ml Äthanol unter kräftigem Rühren eine Stunde zum Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wurde die Aufschlämmung mit 200 ml trockenem Äther verdünnt und filtriert, worauf der Filterkuchen zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen wurde. Die Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, worauf das Ganze auf 100 ml eingeengt und anschließend mit 100 ml frischem Äther verdünnt und filtriert wurde. Das dabei erhaltene Filtrat wurde zu einem öligen Rückstand eingeengt, der in 10 ml Wasser gelöst wurde, worauf die Lösung mit 50%iger Schwefelsäure auf pH 6,0 gebracht wurde. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurde das 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-2-methylamin-Sulfat vom F. 237,5 bis 239,5° C erhalten.

B ei s ρ i e1 2 (6-Chlor-1,4-dioxaspiro[4.5]decan- 2-yl-methyl-guanidin-Sulfat

O O

NH

Il

CH₂-NH-C-NH₂ ■ '/2 H₂SO₄

Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurde ein Gemisch aus 31 g 6-Chlor-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methylamin, 23 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat und 15 ml Wasser 2 Stunden erhitzt.

worauf das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zu einem Rückstand eingedampft wurde, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol in 25%iger Ausbeute das (6-Chlor-l,4-dioxaspiro[4.5]de-

can-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat vom F. 232 bis 234° C lieferte.

Gewichtsanalyse in % für (Ci₀H |₈C1N₃O₂)2 ■ V₂H₂SO₄:

Berechnet: C 40,47%, H 6,45%, N 14,16%; gefunden: C 40,32%, H 6,59%, N 14,31%.

Zusätzlich zur ausgeprägten antihypertensiven Wirkung besitzt diese Verbindung uterotropische Wirkung.

Beispiel 3

(8-Methyl-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yI-methyl)-guanidin-Sulfat

NH

O O

CH₂-NH-C-NH₂ · V: H₂SO₄

In 30 ml Wasser wurden 11,5 g 8-MethyI-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methylamin-Sulfat, 6,8 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-SuIfat und 2,0 g Natriumhydroxyd aufgelöst, worauf die Lösung am Wasserbad 4,5 Stunden erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei vermindertem Druck zu bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 90 ml eines zu gleichen Teilen aus Methanol, Äthanol und Wasser bestehenden Gemisches gelöst. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, anschließend auf etwa ²/3 ihres Volumens eingeengt und dann abstehen gelassen. Bei Raumtemperatur und bei +2° C wurden aufeinanderfolgend dreimal Kristalle abfiltriert. Die gesamten Kristalle wurden aus 17% Wasser enthaltendem Methanol umkristallisiert. Man erhält das (8-Methyl-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat vom F. 259°C in 30%iger Ausbeute.

Gewichtsanalyse in % für (Cu H₂, N₃O₂)2 ■ V₂H₂SO₄:

Berechnet: C47,81%, H 8,02%, N 15,21%; gefunden: C 47,91%, H 8,10%, N 14,96%.

Diese Verbindung besitzt antihypertensive Wirkung.

Beispiel 4

(7,7,9,9-Tetramethyl-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat

NH

CH₂-NH-C-NH₂ · >/₂ H₂SO₄

H,C

H₃C CH₃

Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 34 g 7,7,9,9-Tetramethyl-l,4-dioxaspi-

ro[4.5]decan-2-yl-methylamin und 23 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat in 50 ml Wasser gelöst und 2 Stunden miteinander umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das (7,7,9,9-Tetramethyl-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methyl)-guanidin-Su!fat in 65%iger Ausbeute. Die Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Methanol bei 254 bis 256°C.

Gewichtsanalyse in % für (ChH₂₇N₃O₂J₂ · '/2 H₂SO₄:

Berechnet: C 52,81%, H 8,86%, N 13,20%; gefunden: C 52,81%, H 8,63%, N 13,11%.

Diese Verbindung besitzt antihypertensive Wirkung.

Beispiel 5

(8-Methoxy-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat

O O

CH₂-NH-C-NH₂ · 1/2 H₂SO₄ NH

OCH₃

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 37,6 g 8-Methoxy-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-ylmethylamin mit 23 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat umgesetzt und aufgearbeitet. Das Umkristallisieren des Reaktionsproduktes verlief sehr langsam. Eine zweite und eine dritte Kristallisation konnte durch Verdünnen der Mutterlauge mit Äther bewirkt werden. Die gesamte Menge an angefallenen Kristallen wurde zunächst aus Isopropanol und dann aus Methanol umkristallisiert. Das noch unreine Produkt wurde beim pH 11 in wäßriger Lauge gelöst, worauf die Lösung mit

Äther gewaschen und auf pH 7,4 eingestellt wurde. Das Wasser wurde sodann bei verringertem Druck abgetrieben, und der Rückstand wurde nach Auflösen in Äthanol durch Zugabe von Äther zur Lösung zur Kristallisation gebracht. Es wurde in 6%iger Ausbeute das (8-Methoxy-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methyl)-guanidin-Sul- fat vom F. 216 bis 218°C erhalten.

Gewichtsanalyse in %für(CiiH₂|N₃O₃)₂ · '/2 H₂SO₄:

Berechnet: C45,19%, H 7,59%, N 14,37%; gefunden: C 44,96%, H 7,73%, N 14,51%.

Diese Verbindung besitzt antihypertensive Wirkung. Beispiel 6

(6-Phenyl-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat

NH

O O

CH₂-NH-C-NH₂ · '/2 H₂SO₄

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 39 g 6-Phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-

809 638/19

triethylamin mit 23 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat umgesetzt, wobei nach dem Abtreiben des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels bei vermindertem Druck ein kristalliner Niederschlag verblieb, welcher mit konzentrierter wäßriger Kaliumkarbonatlösung gewaschen und dann zuerst mit Äther und dann mit einem Äthanol-Äther-Gemisch (1 :20) verrieben wurde. Es wurde in 40%iger Ausbeute das (6-PhenyI-

l,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat vom F. 244 bis 245°C(Zers.) erhalten.

Gewichtsanalyse in % für (CibH₂jN₃O₂)₂ · '/2H₂SO₄:

Berechnet:

C 56,79%, H 7,15%, N 12,42%, S 4,74%; gefunden:

C 53,01%, H 7,23%, N 12,37%, S 4,51%.

Diese Verbindung besitzt antihypertensive Wirkung.

Beispiel 7

(l,4-Dioxaspiro[4.6]undecan-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat

NH

20

25

O O

CH₂-NH-C-NH₂ · 1/2 H₂SO₄

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden innerhalb etwa 2 Stunden 28 g 1,4-Dioxaspiro[4.6]undecan-2-yl-methylamin und 20 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat in 50 ml Wasser umgesetzt, wobei sich ein schwerer Niederschlag bildete, der abgetrennt wurde und nach dem zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol in 43%iger Ausbeute das (l,4-Dioxaspiro[4.6]undecan-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat vom F. 255 bis 256°C ergab.

Gewichtsanalyse in % für (C_nH₂IN₃O₂)₂ · '/2 H₂SO₄:

Berechnet:

C 47,81%, H 8,02%, N 15,21%, S 5,80%; gefunden:

C 47,85%, H 8,01%, N 16,02%, S 5,71%.

Diese Verbindung besitzt nicht nur starke antihypertensive Wirkung, sondern blockiert auch das Ansprechen bei Herzbehandlungen und ist entsprechend der Gliedmaßen-Volumsprüfung antiinflammatorisch wirksam.

Beispiel 8

(l,4-Dioxaspiro[4.7]dodecan-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat

NH

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35

40

45

50

55

O O

NH-C-NH₂ · '/2 H₇SO.

60 amin, 23 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat und 75 ml Wasser 1,5 Stunden erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und der entstandene schwere Niederschlag abfiltriert wurde. Dieser Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte in 72%iger Ausbeute das 1,4-Dioxaspiro[4.7]dodecan-2-yl-methyl-guanidin-Sulfat vom F. 260 bis 26ΓC.

Gewichtsanalyse in % für (Ci₂H₂₃N₃O₂);. · 1/2 H₂SO₄:

Berechnet: C 49,64%, H 8,33%, N 14,47%;
gefunden: C 49,41%, H 8,12%, N 14,61%.

Zusätzlich zur antihypertensiven Wirkung zeigt diese Verbindung antiinflammatorische Wirkung.

Beispiel 9

(l,4-Dioxaspiro[4.4]non-2-yl-methyI)-guanidin-Sulfat

NH

CH₂-NH-C-NH₂ · '/2 H₂SO₄

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 35 g l,4-Dioxaspiro[4.4]nonan-2-yl-methyIamin und 21 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat in 30 ml Wasser miteinander umgesetzt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches bei vermindertem Druck, Aufnehmen des Rückstandes in Propanol und Abdampfen desselben wurde ein amorphes Produkt erhalten, welches beim Verrühren mit 50 ml Äthanol kristallisierte. Das erhaltene Gemisch wurde mit 200 ml trockenem Äther verdünnt und dann filtriert. Das Rohprodukt wurde zunächst aus Äthanol und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei in 22%iger Ausbeute das

(1,4-Dioxaspiro[4.4]non-2-yl-methyl)-guanidin-Sulfat vom F. 205° C (Zers.) erhalten wurde.

Gewichtsanalyse in % für (C₉H 1₇N₃O₂)2 · '/2 H₂SO₄:

Berechnet: /

C 42,97%, H 7,01%, N 16,92%, S 6,45%; ^!

gefunden:

C 43,64%, H 7,15%, N 16,86%, S 6,54%.

Die erhaltene Verbindung besitzt antihypertensive¹ Wirksamkeit.

Beispiel 10
(1,3-Dioxolan-4-yI-methyI)-guanidin-Sulfat

NH

CH₂-NH-C-NH₂ · V₂ H₂SO₄

O O

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 32 g l,4-Dioxaspiro[4.7]dodecan-2-yl-methyl-Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 15,3 g l,3-Dioxolan-4-yl-methylamin mit 13,9 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck am Wasserbad zu einem farblosen, amorphen und halbfe-

sten Körper eingedampft, der in 170 ml Methanol aufgenommen wurde. Nach Abdampfen des Methanols im Hochvakuum ergab sich eine amorphe feste Substanz, die mit wasserfreiem Äther verrieben wurde und dabei ebenfalls eine amorphe Substanz lieferte. Diese Substanz wurde pulverisiert und mit frischem, wasserfreiem Äther verrieben, wobei man das (1,3-Dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Sulfat als weißes Pulver, das bei etwa 60⁰C erweichte und bei 100⁰C unter Zersetzung schmolz, erhielt. Die Ausbeute betrug 45% ι ο der Theorie.

Gewichtsanalyse in % für (C₅H ι iN₃O₂)2 ■ '/2 H₂SO₄:

Berechnet: C 30,92%, H 6,23%, N 21,64%; gefunden: C 30,7%, H 6,0%, N 20,8%.

Diese Verbindung besitzt nicht nur antihypertensive Wirkung, sondern ist auch ein Lipaseinhibitor.

B e i s ρ i e 1 11

(2^-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yI-methyI)-guanidin-Sulfat

NH

CH₂-NH-C-NH₂ · '/2 H₂SO₄

30

-

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 29,5 g 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-m< amin mit 21 g 2-Methy!-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde ohne Vorbehandlung mit Äther zweimal aus Propanol umkristallisiert und ergab schließlich nach der Umkristallisation aus 95%igem Äthanol in 44%iger Ausbeute (2,2-DimethyI-l,3-dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Sulfat vom F. 181°C.

Gewichtsanalyse in % für (C₇Hi₅N₃O₂J₂ · '/2 H₂SO₄:

Berechnet: C 37,83%, H 7,26%, N 18,91%; gefunden: C 37,84%, H 7,20%, N 18,66%.

Diese Verbindung besitzt antihypertensive Wirkung.

Beispiel 12

(2^-Diäthyl-l,3-dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Sulfat

NH

j [-CH₂-NH-C-NH₂ · '/2 H₂SO₄

O O

H₅C₂ C₂H₅

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 20 g 2,2-Diäthyl-l,3-dioxolan-4-yl-methylamin und 14 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat mit 25 ml Wasser umgesetzt und aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt kristallisierte nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung aus; es wurde abfiltriert und anschließend aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhielt man in 38%iger Ausbeute das (2,2-Diäthyl-l,3-dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Sulfat vom F. 229 bis 231⁰C

Gewichtsanalyse in % für (C₉H,9N₃O₂J₂ · '/2 H₂SO₄:

Berechnet: C 43,19%, H 7,65%, N 16,79%;
gefunden: C 43,19%, H 7,61%, N 16,62%.

Diese Verbindung besitzt antihypertensive Wirkung.

Beispiel 13

(2,2-Diisopropyl-l,3-dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Hydrochlorid

NH

CH₂-NH-C-NH₂ ■ HCl

ISO-C₃H₇ ISO-C₃H₇

45

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55

60

Eine Mischung aus 5,2 g 2,2-Diisopropyl-l,3-dioxolan-4-yl-methylamin und 4,0 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Hydrochlorid wurde in 25 ml Wasser am Wasserbad 1 Stunde erwärmt. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 25 ml heißem Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei vermindertem Druck eingedampft, worauf der Rückstand erneut in Isopropanol gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde drei Tage bei 4-2°C stehengelassen, worauf die entstandene Fällung (0,8 g) abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und mehrere Tage stehengelassen, wobei eine kristalline Masse entstand, die mit heißem Äthylacetat gewaschen, filtriert und getrocknet wurde. Es wurde in 28%iger Ausbeute das (2,2-DiisopropyI-l,3-dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Hydrochlorid vom F. 143 bis 145°C erhalten.

Gewichtsanalyse in % KrC_nH₂₃N₃O₂ · HCI:

Berechnet: C 49,71%, H 9,10%, N 15,81%;
gefunden: C 49,42%, H 9,34%, N 15,49%.

Diese Verbindung besitzt antihypertensive Wirkung.

Beispiel 14

(2,2-Dipropyl-1,3-dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Sulfat

NH

O O

CH₂-NH-C-NH₂ · V₂ H₂SO₄

H₇C₃ C₃H₇

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden 17,4 g 2,2-Dipropyl-l,3-dioxolan-4-yl-methylamin und 20,8 g 2-Methyl-2-thiopseudohamstoff-SuIfat in 30 ml Wasser 3 Stunden umgesetzt, worauf flüchtige Stoffe bei vermindertem Druck abgetrieben wurden. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Äthanol aufgenommen und zu einem dicken Sirup eingedampft,

der in 100 ml heißem Isopropanol gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und mit etwa 200 ml Äthylacetat verdünnt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildete, der dann abfiltriert und aus 30 ml Wasser umkristallisiert wurde. Es wurde in 39%iger Ausbeute das (2,2-DipropyI-l,3-dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Sulfat vom F. 175 bis 178°C erhalten.

Gewichtsanalyse in % für (C_n H₂3Nj0₂)2 · '/2 H₂SO₄:

Berechnet: C47,46%, H 8,69%, N 15,10%; gefunden: C 47,16%, H 8,35%, N 15,18%.

Diese Verbindung besitzt antihypertensive Wirkung.

Beispiel 15

(2,2-Diphenyl-l,3-dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Sulfat

NH

CH₇-NH-C-NH, · 1/2 H₇SO,

O O

H₅Q QH₅

9,1 g 2,2-Diphenyl-l,3-dioxolan-4-yl-methylamin-Hydrochlorid wurden in 20 ml 10%iger wäßriger Natronlauge suspendiert, worauf die Suspension zweimal mit je 40 ml Äther extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise innerhalb 2 Stunden mit 4,8 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei vermindertem Druck zu einer weißen festen Substanz eingedampft, die nach dreimaliger Umkristallisation aus je 250 ml eines Gemisches aus Äthanol und Wasser (1 :1) in 68%iger Ausbeute das (2,2- Diphenyl-1,3-dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Sulf at vom F. 229° C lieferte.

Gewichtsanalyse in % für (Ci7Hi9N₃O₂)2 · '/2 H₂SO₄:

Berechnet: C 58,94%, H 5,82%, N 12,12%;
gefunden: C 59,00%, H 6,08%, N 12,20%.

Diese Verbindung besitzt nicht nur milde antihypertensive Wirkung, sondern wirkt auch antiinflammato-

risch, ist ein Lipaseinhibitor und verringert die Lipämie von Ratten nach Nahrungsaufnahme.

Beispiel 16

(2,2-Dicyclohexyl-l,3-dioxolan-4-yI-methyl)-guanidin-Hydrochlorid

NH

Il

CH₇-NH-C-NH₂ · HCl

O O

H₁₁Q QH₁₁

Eine Lösung von 27 g 2,2-Dicyclohexyl-l_r3-dioxolan-4-yl-methylamin in 40 ml Äthanol wurde mit 13 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Hydrochlorid, gelöst in 60 ml Äthanol, in einem Reaktionskolben vermischt, welcher über einen wassergekühlten Rückflußkühler an eine mit Trockeneis gekühlte Falle angeschlossen war, wobei das Ganze ein abgeschlossenes System bildete.

Das Reaktionsgemisch wurde sodann am Wasserbad 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei 2,5 g Methylmerkaptan aufgefangen wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 75 ml Äther verdünnt, wobei sich zwei flüssige Phasen bildeten. Die wäßrige Phase, ein schwerer Sirup, wurde abgetrennt, mit Wasser verdünnt, mit frischem Äther gewaschen und dann zwei Tage bei +2⁰C stehengelassen, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und zunächst aus 25 ml Wasser und dann aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wobei der Niederschlag zunächst in heißem Äthylacetat suspendiert und dann die erhaltene Suspension tropfenweise mit Methanol versetzt wurde, bis der Niederschlag eben in Lösung ging. Hierbei wurde in 12%iger Ausbeute das (2,2-DicycIohexyl-13-dioxolan-4-yl-methyl)-guanidin-Hydrochlorid vom F. 86 bis 90⁰C erhalten.

Gewichtsanalyse in % für C17H31N3O2 ■ HCl:

Berechnet: C 58,85%, H 9,59%, N 12,11%;
gefunden: C 57,4%, H 9,4%, N 12,09%.

Diese Verbindung wirkt nicht nur antihypertensiv, sondern ist auch ein Lipaseinhibitor.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Dioxolan-4-yl-methyl-guanidine der allgemeinen Formel

NH,

CH₂-NH-C

O O

(I)