DE2850948C2 - Furo[3,4-c]pyridinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Furo[3,4-c]pyridinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
mit Natriumborhydrid zum entsprechenden sekundären Alkohol reduziert, die Isopropylidenbrücke durch
Umsetzung mit einer alkoholischen Lösung von Ameisen- und Chlorwasserstoffsäure abspaltet und das
Reaktionsprodukt der Formel
CH2OH HO I 0H
H3C
N^V- CH-CH = CH
mit Natriumbicarbonat umsetzt, sowie die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein
pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben den üblichen Hilfs- und/oder
Konfektionierungsmitteln.
Die Erfindung betrifft ein !O
und dessen pharmakologisch verträgliche Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese
so Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindung der Formel I hat die empirische Svmmenformei Ci9H2INO5 und weist ein Molekulargewicht von 343 auf. Die Verbindung ist deshalb interessant, weil sie eine nierenschützende und diuretische
Aktivität besitzt. Sie weist außerdem eine geringe Toxizität auf; der orale LD50-Wert bei Mäusen beträgt über
2,4 g/kg.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man das Keton der nachstehenden Formel II mit Natriumborhydrid zum entsp:echenden sekundären Alkohol reduziert (Reaktionsschema S), am erhaltenen Produkt anschließend durch
Umsetzung mit einer alkoholischen Lösung von Ameisen- und Chlorwasserstoffsäure die Isopropylidenbrücke abspaltet (Reaktionsschema 6) und eine innere Kondensation zur Bildung des erfindungsgemäßen
Furo[3,4-clpyridins herbeiführt sowie diese Verbindung gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches
Salz überfuhrt.
Die nachstehend dargestellten Reaktionsschemata 1 bis 3 veranschaulichen eine mögliche Methode zur
Herstellung des isopropyliden-blockierten Pyridinderivats, welches gemäß Reaktionsschema 4 zur Synthese
des komplexen Ketons der Formel II eingesetzt wird. In der letzteren Stufe wird l-Methyl-S-hydroxy^-hydroxy
methyl-5-acetylpyridin, bei dem die 3-Hydroxyl- und 4-Hydroxymethylgruppe durch eine Isopropylidenbrücke
blockiert sind, in Gegenwart einer starken Base mit 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in Form einer Lösung in
wäßrigem Alkohol bei oder geringfügig oberhalb Raumtemperatur umgesetzt. Das Keton wird dann gemäß
den das erfindungsgemäße Verfahren darstellenden Reaktionsfolgen 5 und 6 weiter umgesetzt.
Die Ausgangsverbindung für die Reaktion 1, d.h. ein Pyridoxin, dessen 3-Hydroxyl- und 4-Hydroxymethylgruppe
durch eine Isopropylidenbrücke blockiert sind, kann gemäß DE-PS 21 02 831 hergestellt werden.
OH
OCH3
CH-CH=CH
; ο
H3C
1 ι
\- C-CH = CH
OCH3
OCH3
OCH3
(D
(Π)
CH2OH
CHj
CnH15NO3; Mgw.:
MnO2
\J O
HjC-γ
CH3
C11H13NO3; Mgw.: 207
CH3J + Mg
CS?·
OH
- CH3
H3C
Ci2HnNOj; Mgw.: 223
Ci2HnNOj; Mgw.: 223
CH3 » H'C^ Ϊ OH
H3C
Pyridiniumchlorchromat
:—CH,
H3C
C12H15NO3; Mgw.: 221
CH>
Il
C-CH3 +
OCH3
H3C
C10H12O3; Mgw.: 196
C10H12O3; Mgw.: 196
NaOH
OCH3
H3C
OCH3
C-CH=CH
OCH3
C22H25NO6; Mgw.:
- τι r- \/ >
5. H3C^f , ο
H3C
C-CH = CH
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
NaBH4
OCH3
— CH = CH
H3C
C22H27NO6; Mgw.:
OCH3
1. HCOOH/HCI
2. NaHCO3
HO
H3C
OH 0CH3
CH-CH = ^H-V" ~\— OCH3
OCH3
OH
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.
Pyridoxin, dessen 3-Hydroxy- und 4-Hydroxymethylgruppe durch eine Isopropylidenbrücke blockiert sind,
wird wie oben beschrieben hergestellt und in herkömmlicher Weise mit MnO2 zum entsprechenden 5-Aldehyd
umgesetzt. Der Aldehyd wird abgetrennt, gereinigt und in Gegenwart von Magnesium mit Methyljodid zum
entsprechenden 5-(2'-Hydroxyäthyl)-derivat umgesetzt. Diese Verbindung wird durch Umsetzung mit Pyridiniumchlorchromat
und wasserfreiem Natriumacetat in Form einer Lösung in wasserfreiem Methylendichlorid
•n das entsprechende 5-Acetylderivat übergeführt. Die genannten Reaktionen sind bekannt und bedürfen kei- ι ο
ner näheren Erläuterung. Die nachstehenden Reaktionsstufen sollen jedoch näher beschrieben werden.
In einen 2-Liter-Reaktor werden 221g (1 Mol) des 3,4-isopropyliden-blockierten 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-acetylpyridins,
42,8 g (1,1 Mol) Natriumhydroxid, 0,5 Ltr. Wasser und 0,25 Ltr. Äthanol gegossen.
Die Reaktion läuft wie die obige Reaktion 4 ab. Man rührt das Gemisch bei Raumtemperatur und
versetzt es allmählich unter Rühren bei etwa 400C mit 196 g (1 Mol) Trimethoxybenzaldehyd. Man rührt den
Ansatz weitere 4 Std. bei derselben Temperatur und fügt dann 0,75 Ltr. Wasser hinzu, wobei sich ein Niederschlag
bildet. Nach weiterem einstündigen Rühren wird der Niederschlag abgetrennt, mit Wasser und anschließend
Äthanol ausgewaschen, aus Methanol umkristallisiert und getrocknet. Man erhält 335 g Produkt
(Ausbeute 84%).
300 g (0,75 Mol) des Produkts werden gemäß obigem Reaktionsschema 5 bei 0 bis 5°C in einem 2,5 Ltr.
Methanol enthaltenen 5-Ltr.-Reaktor mit 88,5 g (2,34 Mol) NaBH4, welche allmählich unter Rühren zugegeben
werden, umgesetzt. Es bildet sich ein Niederschlag. Drei Stunden nach dem Ende der Zugabe wird eine
zur Erzielung eines pH-Wertes von 6 ausreichende Essigsäuremenge zugetropft. Dann wird der Niederschlag
abgetrennt, ausgewaschen und aus einem Wasser/Äthanol-Gemisch (50:50) umkristallisiert. Man erhält 235 g
(78%) des sekundären Alkohols.
In der letzten Stufe (obiges Reaktionsschema 6) werden 214 g (0,534 Mol) der erhaltenen Verbindung in einem
Reaktor mit 0,7 Ltr. l,9n HCl und 0,87 Ltr. l%iger Ameisensäure in 1,5 Ltr. Äthanol während 30 Min.
über einem Wasserbad umgesetzt. Anschließend filtriert man die Lc",".ung, dampft das Filtrat ein, setzt Diäthyläther
hinzu, filtriert nochmals, trocknet, löst in 2 Ltr. Wasser und versetzt unter Rühren mit NaHCO3 (pH 7
bis 8). Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 171 g (87%) eines Produkts, dessen Analyse eine gute Übereinstimmung mit der Formel
Ci<,H2|NO5 ergibt. Die Struktur des Produkts wird durch Kernresonanz bestätigt.
Die Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindung geht aus den nachstehenden pharmakoligischen Tests
hervor:
Die erfindungsgemäße Verbindung regt eine selektive Diurese an, welche an Ratten und Mäusen nachgewiesen
wird. Die Versuche ergeben eine sehr günstige- Ausscheidungsgeschwindigkeit von Natrium im Vergleich
zu Kalium, was von großer Bedeutung Tür die Diurese ist. Beim Rattentest ergeben das Pyridinderivat (I)
und seine pharmakologisch verträglichen Salze im Vergleich zu Kontrolltieren ein Verhältnis Na/K von mehr
als 200%. Ähnliche Resultate werden beim selben Test an Mäusen festgestellt.
Die Wirkung auf die Diurese bei Ratten wurde auch für das bekannte Diuretikum Furosemid ermittelt.
Hierzu wurden zunächst Vorversuche angestellt, mit denen die Dosen der Verbindung der Erfindung und von
Furosemid ermittelt wurden, die möglichst genau eine Diurese von 200 Prozent ergeben. Sodann wurden
3 Gruppen von jeweils 8 Ratten gebildet. Die Kontrollgruppe erhielt keinerlei diuretischen Wirkstoff. Der
zweiten Gruppe wurde die eine 200prozentige Diurese bewirkende Dosis an Furosemid und der dritten Gruppe
eine ebenfalls 200prozentige Diurese bewirkende Dosis der Verbindung der Erfindung verabfolgt. Die Ausscheidung
an Natrium- und Kaliumionen der behandelten Gruppen wurde jeweils im Verhältnis zur Kontrollgruppe
bestimmt. Hieiaus wurde auch das Verhältnis der Natrium/Kalium-Ausscheidung bestimmt. Die
erhaltenen Werte sind nachstehend zusammengestellt, wobei sich die Prozentangaben jeweils auf die Kontrollgruppe
= 100 Prozent beziehen.
Furosemid Verbindung
der Erfindung
196%
!98% 22%
202%
Es ist bekannt, daß bei Anwendung von Diuretika auch große Mengen an Kalium ausgeschieden werden.
Zur Aufrechterhaltung der physiologisch notwendigen Kaliummenge ist daher eine Verabfolgung von Kalium
erforderlich. Die Tatsache, daß bei Anwendung der Verbindung der Erfindung im Vergleich zu Furosemid eine
wesentlich geringere Kaliumausscheidung bei gleicher diuretischer Wirkung gegeben ist, stellt einen erhebliehen
Vorteil dar.
Ferner wird die Schutzwirkung der Verbindung der Erfindung gegenüber durch Glafenin oder Tetracyclin hervorgerufenen
Nierenschädigungen, nämlich Hyperkreatinämie und Hyperazotämie, festgestellt. Gegenüber
| Diurese | 201% |
| Natriumausscheidung | 136% |
| Kaliumausscheidung | 44% |
| Natrium/Kalium | 141% |
der durch Glafenin hervorgerufenen Hyperazotämie ergibt sich eine Schutzwirkung von 55 Prozent und bei
der durch Glafenin hervorgerufenen Hyperkreatinämie eine Schutzwirkung von 60 Prozent. Die entsprechenden
Werte für ein bekanntes Gemisch aus Cynara-scolymus-Extrakt und Citrus-Flavonoiden betragen 56 bzw.
62 Prozent, liegen also ähnlich wie bei der beanspruchten Verbindung. Bei den durch Tetracyclin hervorge-5
rufcnen Nierenschädigungen ergeben sich für die beanspruchte Verbindung Schutzwirkungen von 74 bzw.
90 Prozent, während das genannte Gemisch ohne jegliche Wirkung ist.
In diesem Zusammenhang wird daraufhingewiesen, daß Furosemid im Fall einer durch Glafenin hervorgerufenen
Nephritis die Intoxikation verstärkt.
Ferner zeigt die Verbindung der Erfindung eine stabilisierende Wirkung auf die Membran von roten Blut-10
körperchen des Kaninchens.
Die für therapeutische Zwecke verwendete Einzeldosierungsform enthält zweckmäßig die Wirkstoffe von
0,02 bis 0,5 g.
Claims (2)
1. Furo[3,4-c]pyridinderivat der Formel I
OH
CH-CH=CH
OCH3
OCH3
OCH3
und dessen pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
das Keton der Formel II
CH3
— CH = CH
OCH3
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