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Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des Durohydrochinons Im
Hauptpatent 694I34 ist ein Verfahren zur Herstellung von Sexualwirkstoffen beschrieben,
das darin besteht, daß man in die eine Hydroxylgruppe des Durohydrochinons einen
aliphatischen Rest von 15 bis 25, insbesondere von 18 bis 2o Kohlenstoffatomen in
an sich üblicher Weise einführt: Bei der weiteren Durcharbeitung dieser Erfindung
hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß auch die Monoäther des Durohydrochinons
mit primären oder sekundären gesättigten aliphatischen Alkoholen mit 6 bis i 4 Kohlenstoffatomen
ähnliche physiologische Wirkungen entfalten, wie die im Hauptpatent beschriebenen
Verbindungen.
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Die vorliegende Erfindung besteht deshalb darin, daß in eine Hydroxy
bgruppe des DuTohydrochinons ein primärer oder sekundärer gesättigter aliphatischer
Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen in an sich üblicher Weise eingeführt wird bzw.
daß aus dabei entstehenden Diätbern ein Ätherrest in bekannter Weisse abgespalten
wird. Man setzt beispielsweise Durohydrochinon mit etwa i Mol eines aliphatiscben
gesättigten Alkylmonohalogenids mit etwa 6 bis 14 C-Atormen in alkalischer, z. B.
alkoholisch-alkalischer oder acetonisch-alkalischer Lösung zum entsprechenden Monoäther
um. Auch die Ester der genannten mittleren aliphatischen Alkohole, z. B. die Toluolsulfonate,
lassen sich unter ,ähnlichen Bedingungen mit Durohydrochinon veräthern. Ein größerer
überschuß der aliphatischen Reaktionskomponente ist bei
der Reaktion
nach der Erfindung zu vermeiden, da sonst in der Hauptsache Diäther des Durohydrochinons
gebildet werden. Aber auch bei Anwendung von i Mol der aliphatischen Komponente
läßt sich die Entstehung von Diäthern neben den gewünschten Monoäthern meist nicht
vermeiden. Eine Trennung der beiden Reaktionsprodukte voneinander ist aber auf Grund
ihrer verschiedenen Löslichkeit leicht möglich. Die Diäther lassen sich mit geeigneten
Reagenzien (z. B. Aluminiumchlorid, saure Salze, wie Kaliumbisulfat, Säurehalogenide,
Anilinhydrochlorid usw.) wieder zu Monoäthern aufspalten. Für jeden Einzelfall sind
die besten Bedingungen durch eine Reihe von Vergleichsversuchen zu ermitteln, wobei
gegenüber den Bedingungen .der vollständigen Ätherspaltung durch Herabsetzung der
Menge oder Konzentration des Spaltungsmittels und bnv. oder der Temperatur :eine
wesentliche Milderung der Reaktionsbedingungen herbeigeführt wird, so daß in der
Hauptsache nur :eine Alkylgruppe entfernt wird. In ähnlicher Weise lassen sich :die
Monoäther des Durohydrochinons auch aus Monoacyldur ohydrochinon (z. B. aus der
Monoacetylverbindung) durch Verätherung und nachträgliche Abspaltung der Asylgruppe
durch Verseifung gewinnen.
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Als besonders wertvoll in therapeutischer Beziehung haben sich die
nach der Erfindung hergestellten Monoäther des Durohydrochinons mit einem Alkylre:st
von 12 C-Atomen erwiesen.
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Die nach der Erfindung erhaltenen Monoäther des Durohydrochinons mit
mittleren Alkylen zeigen einige auffällige Eigenschaften. Sie sind trotz ihrer phenolischen
Natur alkaliunlöslich, wie überhaupt ihre Phenoleigenschaften nur schwach zur Geltung
kommen; z. B. ist :eine Verätherung mit Diazomethan nicht durchzuführen. Im allgemeinen
sind sie kristallinisch und im Hochvakuum destillierbar. Diese Eigenschaften sind
bei der Herstellung, insbesondere bei der Aufarbeitung des nach den obigen Angaben
erhaltenen Reaktionsgemisches, zu beachten. Chemisch zeichnen sich die Verfahrensprodukte
der Erfindung durch starke Reduktionswirkung aus. Silbernitrat wird beispielsweise
in alkoholischer Lösung bei gelindem Erwärmen zu metallischem Silber reduziert.
Die therapeutische Wirkung zeigt weitgehende Parallelen mit gewissen natürlich vorkommenden
Sexualwirkstoffen; z. B. -wird die sog. Resorptionssterilität der weiblichen Ratte
durch Zugabe der Verfahrensprodukte zur Nahrung der Tiere aufgehoben. Diese Wirkung
entspricht der Wirkung des natürlich vorkommenden VitaminsE. Bisher sind noch keine
Verbindungen mit der Wirkung des Vitamins E auf synthetischem Wege hergestellt worden.
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Beispiele i. 16,6 g fein gepulvertes Durohydrochinon, ;2,2g
n-Dodecylbromid und ioo ccm absoluter Alkohol werden unter Durchleiten von Wasserstoff
und dauerndem Rühren auf 85@ erwärmt. Im Verlaufe :einer Stunde werden ioo ccm normal
absolut alkoholische Kalilauge eingetropft. Nach weiterem halbstündigem Rühren bei
85° hellt sich das Reaktionsgemisch auf, und die alkalische Reaktion verschwindet.
Das Rühren bei 85° wird noch 6 Stunden lang fortgesetzt, sodann wird in Eiswasser
abgekühlt. Es fällt ein Kristallbrei aus, der abgesaugt und mit Alkohol gewaschen
wird. Das so gewonnene Material wird mit Wasser verrührt, abgesaugt, gründlich mit
Wasser ausgewaschen und mehrfach aus Alkohol umkristallisiert, wobei die farblosen
Blättchen des bei 83" schmelzenden Durohydrochinon - bis - dodecyläthers erhalten
werden.
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Sämtliche alkoholischen Mutterlaugen werden vereinigt und im Vakuum
auf ein Volumen von etwa 5oo ccm eingeengt. Nach Zusatz von 21 Wasser wird erschöpfend
ausgeäthert; die vereinigten Ätherauszüge werden zur Entfernung unveränderten Durohydrochinons
mit einer Mischung gleicher Volumteile 5oa'oiger wäßriger Kalilauge und Methanol
wiederholt ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird einer fraktionierten Destillation im Vakuum unterworfen. Nach
einem Vorlauf von Dodecylbromid und etwas Durochinon geht der Durohydrochinonmono-n-dodecyläther
im Vakuum von 1,5 mm H- bei 215'
über. Das sofort erstarrende Destillat wird
durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Farblose Blättchen vom Schmelzpunkt
97°. Ausbeute '-g.
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Die Sterilität vitamin-E-frei ernährter weiblicher Ratten vermag der
Monoäther bei einmaliger Verabreichung in der Dosis ioomg vollständig aufzuheben.
Diese Dosis kann vermutlich noch herabgesetzt werden.
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Das in üblicher Weise bereitete Acetat des Durohydrochirnonmono -
n - dodecylätliers schmilzt bei 95 bis 96°.
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2. 16,6g fein gepulvertes Durohydrochinon, 29,7 g n-Hexyljo@did und
ioo ccm absoluter Alkohol werden unter dauerndem Rühren und Durchleiten von Wasserstoff
auf 8o° erwärmt. Im -Verlaufe einer Stunde werden i oo ccm normale alkoholische
Kalilauge eingetropft, das Ganze wird weitere 6 Stunden bei 8o° gerührt. Nach dem
Erkalten wird das Ungelöste, das aus Kaliumbroinid und Durohydrochinon besteht,
abgesaugt und mit Alkohol
gewaschen. Filtrat und Waschalkohol werden
im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Zusatz von Wasser wird in Äther
aufgenommen. Der Ätherlösung wird Durohydrochinon durch Ausschütteln mit Claisenscher
Lauge entzogen, schließlich wird der Ätherrückstand fraktioniert im Vakuum destilliert.
Die unter einem Druck von i mm Hg zwischen 16o und i8o° übergehende Fraktion wird
aus Methanol umkristallisiert. Zunächst scheidet sich der schwerer lösliche Durohydrochinon-di-n-hexyläther
in farblosen Kristallren vom Schmelzpunkt 47° ab. Aus -den Mutterlaugen wird der
Durolhydr.o,chinonmono-n-hexyläther gewonnen, -der aus seiner heiß gesättigten Methanollösung
in farblosen derben Gebilden kristallisiert, die bei 82° schmelzen.
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Aus Durohydrochinon und n-Heptyljodid wird in analoger Weise der Durohydrochinonmono-n-heptyläther
erhalten; erschmilzt bei 82 bis 83°.
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Die entsprechende Umsetzung von Durohydrochihon mit n-Oktyljodid führt
zum D@urohydro@chinonmono-n-,oktyläther, der aus Methanol in farblosen Blättchen
vom Schmelzpunkt 88° kristallisiert. In der Dosis. 20o mg zeigen die genannten Äther
Vitamin-E,-Wirkung.
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3. 16,6 g fein gepulvertes Durohydrochinon, 16,5 g 4-Brom-2-methylgentan
(vgl. Chemisches Centralblatt 1933, 11, S. 1173) und ioo ccm absoluter Alkohol
wenden unter stetem Rühren und Durchleiten von Wasserstoff auf 85° erwärmt. Im Verlaufe
einer Stunde werden. i oo ccm in-alkoholische Kalilauge zugetropft, und das Ganze
wird weitere 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wird mit reichlich
Wasser versetzt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird zur Entfernung unveränderten
Durohydrochinons mit einer Mischung gleicher Volumteile 500/0 wäßriger Kalilauge
und Methanol ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird in trockenem Benzol aufgenommen, wobei etwas als Nebenprodukt -entstandenes
Didurochinon ungelöst bleibt. In die benzolische Lösung wird Cyansäuredampf eingeleitet,
und nach mehrtägigem Stehen bei o° erhält man in der üblichen Weise das gut kristallisierende
Allophanat des Durohydrochinon - 2 - methylpentyl - (4) - monoäthers, das nach Umkristallisieren
aus Methanol scharf bei 2o6° schmilzt und auf die Formel C18 H28 04 N2
stimmende
Analysenwerte liefert. Durch Verseifen ,dieses Esters mit alkoholischer Kalilauge
,gewinnt man den D-urohydrochinon-2-methylpientyl-(4)-monoäther als nichtkristallisierendes
Öl.