DE1015790B

DE1015790B - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-phytyl-1, 4-naphthohydro-chinonderivaten

Info

Publication number: DE1015790B
Application number: DEH20848A
Authority: DE
Inventors: Dr Herbert Lindlar
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1953-08-12
Filing date: 1954-07-12
Publication date: 1957-09-19

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 2-Methyl-3-phytyl-l, 4-naphthohydrochinonen mit Vitamin-Kj-Wirkung. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon- (1 ) -monocarbonsäureester, welche durch Diacylierung des 2-Methyl-l, 4-naphtboh.ydrochinons und teilweise Verseifung der Diacetylverbindung erhalten werden, können, vorzugsweise in einem Äther, in Ameisensäure oder in Eisessig, mit Phytol, IsophytO'l oder deren, Abkömmlingen in Gegenwart saurer Kondens at i onsm i ttel kondens i er t.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon,-(1) -monocarbonsäureester lassen sich aus dem bekannten. 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon, durch Diacylierung und teilweise Verseifung, wobei eine Acylgruppe abgespalten, wird, gewinnen. Aus dieser Herstellungsweise läßt sich, für die 2 - Methyl -1, ,4 - naphthohydrochinon- (1) -monocarbonsäureester folgende Strukturformel ableiten:

OAcyl

1 ■„■■"■■■■.—cn.

Verfahren zur Herstellung

von 2-Methyl-3-phytyl-l, 4-naphthohydro-

chinonderivaten

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. A. Bohr, München 5,

Dr.-Ing. H. Fincke, Berlin-Lichterfelde West, Drakestr. 51,

und Dipl.-Ing. H. Bohr, München 5, Patentanwälte

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 12. August 1S53

OH

Nachstehend; wird die Herstellung des 2-Methyl-1, 4-naphthohydrochinon!- (1) -monobenzoesäureesters, für welche Schutz nicht begehrt wird, angegeben.

100 Gewichtsteile 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon werden in 900 Raumteilen, Äther aufgeschlämmt und mit 400 Raumteilen Pyridin, versetzt. Dann läßt man 270 Raumteile Benzoylchlorid so schnell zutropfen, da.ß das Reaktionsgemisch siedet, kocht es vier weitere Stunden, unter Rückfluß und läßt es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nun wäscht man das Pyridin zuerst mit Wasser, dann mit verdünnter Schwefelsäure aus der Ätherlösung aus. Der gebildete 2-Methyl-1, 4-naphthohydrochinon-(1, 4)-dibenzoesäureester beginnt dabei auszukristallisieren. Nach dem Stehenlassen, der Ätherlösung über Nacht bei 0° gewinnt man 180 Gewichtsteile 2-Methyl-l, 4-n,aphthohydrochinon-(l, 4) -dibenzoesäureester.

100 Gewichtsteile2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon,-(1, 4)-dibenzoesäureester werden in 1000 Raumteilen Äthanol unter Rühren aufgeschlämmt und dann tropfenweise im Verlaufe von 2 Stunden mit 120 Raumteilern, einer lO°/oigen wäßrigen NatriumhydroxydlÖsung versetzt. Anschließend rührt man die Mischung weitere 3 Stunden, nutscht von wenig Un-Dr. Herbert Lindlar, Basel (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

gelöstem ab und fällt den Monoester mit 5000 Raumteilen Wasser aus. Nach dem Abnutschen, Auswaschen und Umlösen des Niederschlages aus Benzol gewinnt man 40 Gewichtsteile 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon.- (1) -monobenzoesäureester vom Schmelzpunkt 171°.

Erfindungsgemäß kondensiert man nun den 2-Methyl-1, 4-naphthohydrochinon-(1) -monocarbonsäureester mit Phytol, Isophytol oder deren Abkömmlingen. Vorzugsweise geht man dabei vom 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon-(l) -monobenzoesäureester aus, denn das aus ihm erhältliche Kondensationsprodukt kristallisiert und ist daher besonders leicht zu reinigen.

Als Kondensationsmittel verwendet man saure Verbindungen, wie Zinkchlorid, Schwefelsäure, Trichloressigsäure, Essigsäure oder Oxalsäure. Besonders gut wirken. Schwefelsäure in kleinen, Meingen,, Ameisensäure in großer Menge und Bortrifluorid, dieses besonders in der Form seiner Ätherkomplexverbindung. Zweckmäßig werden als Lösungsmittel offenkettige

709· 697/417

oder ringförmige Äther, - wie Isopropyläther, Äthyläther, Butyläther oder Dioxan benutzt. Bei der Verwendung von, Bortrifluoridätherat als Kondensationsmittel liegt der vorteilhafteste .Kondensationstemperaturbereich bei 50 bis 100°.

OAcyl

Nach den Eigenschaften und der Herstellungsweise

sind die neuen, erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte 2-Methyl-3-phytyl-l, 4-naphthohydrochinon-(1)-monocarbonsäureester der folgenden Strukturformel:

CH₂-CH=C-CHo-CH₂-CH₂-CH-CH₂ CH₂-CH₂-CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH-Ch₃

' j I

OH

CH,

CH₃

CH,

Diese 2-Methyl-3-phytyl-l, 4-naphthohydrochinO'n- 15 Dies ist besonders überraschend, denn es ist bekannt, (1)-monocarbonsäureester haben die Wirksamkeit des daß die Diester des Dihydro-vitamins K₁ nur halb so

wirksam sind wie das natürliche Vitamin K₁.

Einen besonderen. Vorteil weist der 1-Monobenzoeester von. 2-Methyl-3-phytyl-4-naphthohydrochinon auf, da dieses eine kristallisierte Verbindung darstellt, welche sich leicht abtrennen und reinigen läßt. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Durchführung der technischen, Synthese von Vitamin K₁ und dessen Derivaten.

Beispiel 1

50 Gewichtsteile 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon-(1)-monobenzoesäureester vom Schmelzpunkt 171° werden in 500 Raumteilen Dibutyläther aufge-

Vitarnins. K₁ und können als Heilmittel verwendet werden. Der 2-Methyl-3-phytyl-l, 4-naphthohydrochinon-(l)-mono'benzoesäureester ist eine kristallisierte Verbindung vom Schmelzpunkt 77°.

Es wurde bereits vorgeschlagen, Dihydro-vitamin-Kj-4-essigsäureester durch Umsetzen von 2-Methylnaphthohydroehinon mit Phytylacetat in Gegenwart von Zinkchlorid herzustellen. Hierbei werden Ausbeuten an dem Dihydro-vitamin K₁ von nur etwa 5°/o erhalten.

Es wurde weiterhin schon, vorgeschlagen, 2-Meth.ylnaphthohydrochinon mit Phytylbromid in Gegenwart
von Natriumalkoholat und Luft zu Vitamin K₁ umzusetzen. Auch hierbei wurden nur die gleichen ge- 30 schlämmt, mit 7 Raumteilen Bortrifluoridätherat verringen. Ausbeuten erhalten, Es ist ferner vorgeschlagen setzt und auf 85° erwärmt. Unter Rühren, tropft man worden, 2-Methylnaphthohydrochinon mit Phytol oder 30 Gewichtsteile Isophytol innerhalb von 15 Minuten Phytadien unter Verwendung von Oxalsäure und Tri- zu, rührt die Mischung bei 85° 10 Minuten, weiter, chloressigsäure als Kondensationsmittel umzusetzen. kühlt sie ab, wäscht sie mit verdünnter Natrium-

Bei dem Vorschlag, Dihydro-vitamin K₁ bzw. des- 35 bicarbonatlösung und dampft die Ätherlösung im sen Ester durch Umsetzen von Methylnaphthohydro- Vakuum ein. Der Rückstand wird in 500 Raumteilen chinon mit Phytol, Phytylformiat, Phytylmethyläther, Petroläther aufgenommen und über Nacht bei 0° Isophytol oder Isophytylacetat in Gegenwart von Bor- stehengelassen, abgenutscht und mit Petroläther getrinuocrid, insbesondere Bortrifluoridätherat herzu- waschen. Auf der Nutsche bleibt unveränderter stellen, werden ebenfalls nur Ausbeuten an, dem reinen 40 2-Methyl-l, 4~naphthohydrochinon-(l) - monobenzoe-Dihydro-vitamin K₁ von etwa 40%, bezogen auf den säureester zurück. Der Petroläther des Filtrats wird kostspieligen Phytylteilnehmer, erzielt. abdestilliert und der Rückstand aus 100 Raumteilen

Den Grund für die unbefriedigende Ausbeute bei eines Methanol-Äthanol-Gemisches im Verhältnis 1:1 diesen, bekannten Verfahren bildet der Umstand, daß bei —20° umkristallisiert. Man erhält 40 bis 45 Gebei der Umsetzung von Isophytol, Phytol oder deren 45 wichtsteile 2-Methyl-3-phytyl-l, 4 - naphthohydro-

Abkömmlingen. mit Methylnaphthohydrochinon, bei dem die Hydroxylgruppen frei sind, außer dem 2-Methyl-3-phytyl-l, 4-naphthohydrochinoni (Dihydrovitamin K₁) noch Nebenprodukte entstehen, welche 2 Mol des Phytylteilnehmers je Mol Naphthohydrochinon enthalten. Diese unerwünschten Nebenprodukte müssen erst durch verschiedene verlustreiche Maßnahmen abgetrennt werden.

Beim Verfahren nach der Erfindung wird, nunmehr von den an sich unbekannten 1-Monoestern des 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinons ausgegangen. Aus den geschilderten bisher bekannten Verfahren ist zu erwarten gewesen, daß die Umsetzung der 1-Monoester von 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon mit Phytylverbindungen nicht zum Erfolg führen würde. Es wurde nun die überraschende Feststellung gemacht, daß durch diese Umsetzung wesentlich höhere Ausbeuten von etwa 60% an reinen Dihydro-vitamin-

chinon-(l)-monobenzoesäureester. Nach nochmaligem Umkristallisieren schmilzt die Verbindung bei 77°.

Beispiel 2

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber statt Isophytol die gleiche Menge Phytol; Ausbeute 40 bis 45 Geiwichtsteile 2-Methyl-3-phytyl-l, 4-naphthohydrochinon- (1) -monobenzoesäureester.

Beispiel 3

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber statt Isophytol 32 Gewichtstelle Phytylmethyläther; Ausbeute 35 bis 40 Gewichtsteile 2-Methyl-3-phytyl-1, 4-naphthohydrochinon-(l)-monobenzoesäureester.

Beispiel 4

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber statt Isophytol 34 Gewichtstaile Phytylacetat; Ausbeute 40 bis 45 Gewichtsteile 2-Methyl-l, 4-naphtho-

Kj-monoestern erreicht werden, die in einfachster

Weise durch Schütteln mit Luft in Gegenwart von 65 hydrochinon-(l)-monobenzoesäureester.

Alkali fast quantitativ in das Vitamin K₁ übergeführt _π . . , _

werden können. Beispiel 5

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindun- 10 Gewichtsteile 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon-

gem sind neu und biologisch in ihrer Vitamin-K-Wir- (1)-monobenzoesäureester Tom Schmelzpunkt 171°

kung dem natürlichen Vitamin K₁ völlig ebenbürtig. 70 werden in 200 Raumteilen Ameisensäure aufge-

schlämmt und innerhalb 15 Minuten tropfenweise mit 5 Gewichtsteilen Isophytol bei 20° versetzt. Man rührt die Mischung SV2 Stunden bei 20° und dampft sie im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Petroläther auf und läßt die Lösung etwa 2 Stunden bei 0° stehen. Nach dem Abnutschen und Trocknen, des Niederschlages gewinnt man 6,25 Gewichtsteile 2 - Methyl -1,4- naphthohydroehino>n-(l) -monobenzoesäureester zurück. Das Petrolätherfiltrat wird eingedampft und der Rückstand aus 16 Raumteilen Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4 Gewichtsteile 2-Methyl-3-phytyl-1, 4-naphthohydrochinon- (1) -monobenzoesäureester.

Beispiel 6

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber als Lösungsmittel statt Dibutyläther 300 Raumteile Eisessig; Ausbeute 30 Gewichtsteile 2-Methyl-3-phytyl-1, 4-naphthohydrochinon- (1) -monobenzoiesäureester. Gewichtsteilen Isophytol kondensiert und vom überschüssigen 2-Methyl-1, 4-naphthohydrochinon-(l)-monoessigsäureester befreit. Nach, dem Abdestilliaren des Petroläthers erhält man 50 Gewichtsteile eines Sirups, welcher aus etwa 80% 2-Methyl-3-phytyl-l, 4-naphthohydrochinon-(1) -monoessigsäureester besteht. Der Rest von 20% besteht aus nicht näher untersuchten Nebenprodukten.

Beispiel 7

2 Gewichtsteile 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon-(1)-monobenzoesäureester vom Schmelzpunkt 171° werden in20RaumteilenDioxan gelöst und mit0,3Raumteilen einer Dioxan-Schwefelsäure-Mischung, welche in 100 Raumteilen 33 Gewichtsteile Schwefelsäure enthält, versetzt, und die Mischung wird dann auf 50° erwärmt. Man tropft 2,15 Gewichtsteile Isophytol zu, erwärmt die Mischung noch 1 Stunde auf 50°, versetzt sie nach dem Erkalten mit Wasser, nimmt den organischen Teil in Äther auf, wäscht die: Ätherlösung mit Natriutnbicarbonatlösung und dampft sie ein. Der Rückstand wird mit Petroläther versetzt, 2 Stunden auf 0° abgekühlt, der ausgefallene 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon- (1) -monobenzoesäureester abgenutscht, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in einem Methanol-Äthanol-Geinisch im Verhältnis 1:1 auf —20° abgekühlt. Der auskristallisierta 2 - Methyl - 3 - phytyl-1, 4-naphthohydrochinon - (1) - monobenzoesäureester wird abgetrennt; Ausbeute 30 Gewichtsteile 2-Methyl-3-phytyl 1, 4-naphthohydrochinon- (1) -monobenzoesäureester.

Beispiel 8

50 Gewichtsteile 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon-(r)-monoessigsäureester werden; wia im Beispiel 1 mit

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-phytyl-1, 4-naphthohydrochinonderivaten durch Umsetzung von 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon mit Phytol in Gegenwart saurer Kondensationsmittel und eines inerten Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon dessen, 1-Monocarbonsäureester mit Phytol, Isophytol oder deren Abkömmlingen kondensiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 1-Monocarbonsäureester 2 - Methyl - 1, 4 - naphthohydrochinon - (1)-monobenzoesäureester oder 2-Methyl-l, 4-naphthohydrochinon- (1) -monoessigsäureester verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und. 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phytolabkömmling Phytylacetat verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Gegenwart von Bortrifluorid oder dessen Ätherat bei einer Temperatur zwischen 50· und 100° durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem offenkettigen oder ringförmigen Äther, vorzugsweise Dio'xan, Isopropyläther, Dibutyläther, Ameisensäure oder Eisessig als Lösungsmittel vornimmt.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA-Patentschriften Nr. 2 325 681, 2 348 037, 417 919, 2 683 176;
schweizerische Patentschrift Nr. 213 501;

Journ. Amer. ehem. Soc, Bd. 61, 1939, S. 2557 bis 2559.