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Verfahren zur Herstellung von reaktionsfähigen Erythrinanen In dem
bekannten 15,16 -Dimethoxy- erythrinan-8-on (I) ist die Methylengruppe am Kohlenstoffatom
7 reaktionsträge, so daß. es schwierig ist, in dieser Stellung nachträglich Substituenten
einzuführen.
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Es wurde nun gefunden, daß man neue reaktionsfähige Erythrinane in
einfacher Weise und mit guten Ausbeuten erhalten kann, indem man Cyclohexanon-2-oxalylsäure
bzw. deren reaktionsfähige Derivate, die auch teilweise oder vollständig ketalisiert
sein können, mit einem im Phenylkern durch eine oder mehrere gegebenenfalls verätherte
Hydroxylgruppen substituierten 8-Phenyl äthylamin umsetzt und das entstandene Kondensationsprodukt
in Gegenwart von Säure ringschließt.
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Die Umsetzung der freien Cyclohexanon-2-oxalylsäure mit Homoveratrylamin
verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:
Die als Ausgangsstoff verwendete Cyclohexanon 2-oxalylsäure (III) bzw. ihr Äthylester
lassen sich beispielsweise nach den Vorschriften in Liebigs Annalen der Chemie,
Bd. 350, 1906, 5. 211, und Bd. 453, 1927, S. 232, sowie Organic Synthesis, Sammelband
2, S. 531, herstellen. Vorteilhaft verwendet man für die Umsetzung als Ausgangsverbindung
die freie Cyclohexanon-2-oxalyl-
säure, jedoch erhält man auch bei der Verwendung
der Ester oder Halogenide der Cyclohexanon-2-oxalylsäure gute Ausbeuten. Als Ausgangsverbindung
kann man auch die teilweise oder vollständige ketalisierte Cyclohexanon-2-oxalylsäure
verwenden, z. B. das Cyclohexanon-2-oxalylsäuremonoäthylenketal (VI) und das Cyclohexanon
2-oxalylsäurediäthylenketal (VII), wobei als Endprodukt
neben der
Verbindung V das entsprechende 7-Äthylen ketal erhalten wird.
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Zur Umsetzung mit der Cyclohexanon-2-oxalylsäure bzw. mit deren Derivaten
verwendet man vorteilhaft solche ß-Phenyläthylamine, deren Phenylkern in der o-Stellung
durch eine gegebenenfalls verätherte Hydroxylgruppe aktiviert ist. Der Phenylkern
kann jedoch auch noch weitere gegebenenfalls verätherte Hydroxylgruppen enthalten.
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Das Verfahren der Erfindung wird in Gegenwart von höhersiedenden
organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol und vorteilhaft
in einer Stickstoffumgebung durchgeführt, da luftempfindliche Nebenprodukte entstehen,
die die Lösung unter Umständen tiefdunkel verfärben. In Gegenwart von Stickstoff
bleibt die Reaktionslösung hell gefärbt, und es gelingt ohne Schwierigkeiten, das
ebenfalls luft- und lichtempfindliche Kondensationsprodukt fast farblos zu erhalten.
Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden auf höhere Temperaturen erhitzt. Die Ausbeuten
an kristallisierten Kondensationsprodukten bei dieser ersten Reaktionsstufe betragen
bis zu 90°io der Theorie. Verwendet man als Ausgangsverbindung die teilweise ketalisierte
Cyclohexanon-2-oxalylsäure, so kann man die Umsetzung in der gleichen Weise durchführen,
jedoch ist nur 1 Äquivalent des ß - Phenyläthylamins erforderlich, während man bei
der Verwendung der freien Cyclohexanon-2-oxalylsäure 2 Aquivalente dieser Verbindung
benötigt.
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Auch bei der Verwendung der vollständig ketalisierten Cyclohexanon-2-oxalylsäure
wird nur t Äquivalent des tv-Phenyläthylamins benötigt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise
in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure durchgeführt.
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Der Ringschluß des erhaltenen Kondensationsproduktes zum Erythrinanderivat
wird in Gegenwart von Säuren, besonders in Gegenwart von verdünnter Phosphorsäure,
durchgeführt. Bei der Verwendung der nichtketalisierten Cyclohexanon-2-oxalylsäure
als Ausgangsverbindung wird beim Ringschluß 1 Äquivalent des 3-Phenyläthylamins
zurückgewonnen. Das Erythrinan der Formel V läßt sich durch seine Löslichkeit in
1 n-Natronlauge leicht von den neutralen Reaktionsprodukten abtrennen und kristallisieren.
Auch in der zweiten Reaktionsstufe betragen die Ausbeuten bis zu 90 °,0 der Theorie.
Bei der Verwendung der teilweise ketalisierten Cyclohexanon-2-oxalvlsäure in der
ersten Reaktionsstufe befindet sich das 7-Äthylenketal der Verbindung V nach der
Behandlung mit verdünnter Phosphorsäure in den neutralen Reaktionsprodukten.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind
wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln; besonders lassen sich
durch weitere Substitution am Kohlenstoffatom 7, beispielsweise durch basische Reste,
physiologisch wirksame Verbindungen erhalten.
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Es ist bereits vorgeschlagen worden (vgl. Angewandte Chemie, Bd.
68, 1956, S. 578), Cyclohexanon-2-essigsäure bzw. deren Ketalsäure mit Homoveratrylamin
zu 15,1 6-Dimethoxy-erythrinan-8-on umzusetzen. Im Gegensatz zu der stabilen Cyclohexanon-2-essigsäure,
einer y-Ketosäure, stellt die nach dem Verfahren der Erfindung verwendete Cyclohexanon-2-oxalylsäure
eine außerordentlich labile a,y-Diketosäure dar. So spaltet z. B.
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Cyclohexanon-2-oxalylsäure bzw. ihre Ester beim Erhitzen auf über
100°C Kohlenoxyd ab. Diese Spaltung wurde schon von Klotz und Michels (vgl. Liebigs
Annalen der Chemie, Bd. 350, 1906, S. 211) zur Herstellung des Cyclohexanoncarbonsäureesters
benutzt. Die Geschwindigkeit der Spaltung ist oberhalb 1200 C bereits so groß, daß
es nicht mehr gelingt, den Diketoester im Vakuum zu destillieren. Ferner ist bekannt
(vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd, 75, 1953, S. 4060, und Liebigs
Annalen der Chemie, Bd. 342, 1905, S. 306), daß der Diketoester bzw. die zugrunde
liegende Säure durch aliphatische Amine in Cyclohexanon und ein Oxamidderivat gespalten
wird. Mit Rücksicht auf die bei dem Verfahren der Erfindung zur Anwendung kommenden
Temperaturen und den labilen Charakter der Cyclohexanon-2-oxalylsäure bzw. ihrer
Ester war keinesfalls zu erwarten, daß Diketosäuren bzw. ihre Ester einer derartigen
Kondensation zugänglich sind. Außerordentlich überraschend ist dabei die Höhe der
Ausbeute von 90 0/,, die bei dieser Kondensation erreicht wird.
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Darüber hinaus kann man nach dem Verfahren der Erfindung aus Cyclohexanon
in drei Stufen Erythrinanderivate in einer Ausbeute von 600/o herstellen.
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Beispiel 1 15,1 6-Dimethoxy-erythrinan-7,8-dion (V) a) 13 g Cyclohexanon-2-oxalylsäure
und 27,6 g Homoveratrylamin (II) werden in 300 ccm wasserfreiem Xylol unter Stickstoff
im Ölbad langsam auf 180°C erhitzt.
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Man erhitzt die Mischung 2 1/2 bis 3 Stunden zum Sieden, bis die Wasserabspaltung
beendet ist. Das Xylol wird zunächst bei etwa 20Torr, zuletzt bei 12 Torr, unter
Stickstoff abdestilliert. Der Rückstand wird mit 150 bis 200 ccm wasserfreiem Äther
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt; dabei kristallisiert der Kolbeninhalt. Nach dem
Erkalten werden die Kristalle abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
wobei das Enamin der Formel IV als schwachgelbgefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt
124 bis 125"C erhalten wird.
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Die Ausbeute an Enamin der Formel IV beträgt 30 bis 33 g.
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C28H3,l,N2Os; Molekulargewicht = 478,6.
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Berechnet .... C 70,270/o, H 7,16°go, N 5,85%; gefunden ..... C 70,300/o,
H 7,400/,, N 5,66010.
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Ultraviolettes Absorptionsspektrum: ima.l; = 228, 282m; E = 20800,
17 700 in Methanol; 2,4-Dinitrophenylhydrazon: aus Methanol tiefrote Kriställchen
vom Schmelzpunkt 2080 C.
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C24H25O7N5; Molekulargewicht = 495,48.
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Berechnet .... N 14,14%; gefunden . . . . . N 14,31 010.
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Ultraviolettes Absorptionsspektrum: man = 280 mµ; 14500 in Methanol.
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1,18 g der Verbindung IV werden in Methanol in Gegenwart von Platinoxyd
als Katalysator mit 65 ccm Wasserstoff hydriert (berechnete Menge = 60 ccm). Aus
dem Filtrat kristallisiert nach dem Einengen und Anspritzen mit Wasser eine Dihydroverbindung
vom Schmelzpunkt 122"C.
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C28H36N2O5; Molekulargewicht = 480,58.
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Berechnet .... C 69,97 01o H 7,55 01o N 5,83 01o; gefunden .... C
70,20 H 7,90% H 6,16 %.
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Ultraviolettes Absorptionsspektrum: ;tmaz = 230,278mµ; E = 22 500,
10 200 in Methanol. b) 26,77 g des Kondensationsproduktes der Formel IV werden mit
100 ccm Methanol, 150 ccm 85%iger Phosphorsäure und 150 ccm Wasser 2ll2 bis 3 Stunden
auf dem Wasserbad erhitzt. Die Lösung ist zuerst tiefriolett, hellt sich nach einiger
Zeit immer mehr auf und ist schließlich gelb gefärbt. Man destilliert das Methanol
im Vakuum der Wasserstrahlpumpe ab, kühlt die klare Lösung und verdünnt sie mit
der 1 l12- bis 2fachen Menge Wasser. Das ausgeschiedene Harz wird mit einem Gemisch
aus Äther und Chloroform im Verhältnis 2:1 dreimal ausgeschüttelt; die vereinigten
Auszüge werden dreimal mit Wasser gewaschen und dann viermal mit je 50 ccm ln-Natronlauge
ausgezogen. Aus der phosphorsauren Lösung werden in der üblichen Weise 9 g Homoveratrylamin
zurückgewonnen.
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Die alkalischen Auszüge werden einmal mit Äther gewaschen, dann mit
frischem Äther überschichtet, mit 40 ccm 6 n-Salzsäure angesäuert, sofort geschüttelt
und die Schichten getrennt. Die Ausschüttelungen mit Äther werden wiederholt und
die vereinigten ätherischen Lösungen eingeengt. Dabei kristallisiert das 15,16-Dimethoxy-erythrinan-7,8-dion
V sofort in farblosen liristallen vom Schmelzpunkt 175°C aus. Man kann das 15,16-Dimethoxyerythrinan-7,8-dion
auch ohne Verwendung von Lösungsmitteln unmittelbar aus der alkalischen Lösung durch
Ansäuern kristallin ausfällen.
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Durch Umkristallisiereú aus Methanol steigt der Schmelzpunkt bis auf
180°C. Gelegentlich wird dabei eine bei 155 bis 157°C schmelzende Kristallform erhalten,
die sich beim Sieden in Äther unter Rückfluß in die hochschmelzende Form umwandeln
läßt. Die Ausbeute beträgt 15,34 g oder 91 01o.
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Cl8H2lO4N; Molekulargewicht = 315,38.
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Berechnet .... C 68,55 0/o H 6,71 °l0, N 4,44 01o; gefunden . . .
. . C68,530/,, H 6,82 % , N 4,6801<>.
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Ultraviolettes Absorptionsspektrum: imaz = 220,281 mm e = 19650, 4210
in Methanol.
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Das 2,4-Dinitrophenylhydrazon bildet goldgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt
263°C unter Zersetzung.
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Beim Reduzieren des 15,16-Dimethoxy-erythrinan-7,8-dions (V) nach
dem Verfahren von Wolff-Kishner erhält man 15,16-Dimethoxy-erythrinan-8-on vom Schmelzpunkt
117 bis 118°C.
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Die als Ausgangsstoff verwendete Cyclohexanon-2-oxalylsäure wird
wie folgt hergestellt: 196 g Cyclohexanon, 292 g Oxalsäureäthylester, 400 ccm wasserfreier
Alkohol und 108 g Natriummethylat werden 6 Stunden unter Kühlen mit Eis gerührt.
Die Mischung wird 14 Stunden im Eisschrank aufbewahrt und dann in der üblichen Weise
aufgearbeitet. Das mit Benzol ausgezogene Reaktionsprodukt wird nach dem Entfernen
des Lösungsmittels zur Abtrennung des leichtflüchtigen Vorlaufs im Ölbad langsam
bis auf 125°C erhitzt; der Druck soll dabei nicht über 0,05 Torr ansteigen. Die
weitere Erhöhung der Temperatur führt unter Abspaltung von Kohlenmonoxyd schnell
zur Verschlechterung des Vakuums. Man erhält 350 g oder 88°/o der berechneten Menge
rohen Cyclohexanon-2-oxalylsäureäthylester, für dessen Herstellung im Rahmen der
Erfindung kein Schutz begehrt wird.
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Aus 100 g des rohen Esters werden nach der Vorschrift von v. Auwers
(vgl Liebigs Annalen der Chemie,
Bd. 453, 1927, S. 232) etwa 50 g der reinen kristallinen
Säure vom Schmelzpunkt 123 bis 124"C erhalten.
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Beispiel 2 15,16-Dimethoxy-erythrinan-7,8-dion-7-äthylenketal a)
1,81 g Homoveratrylamin (II) und 1,84g Cyclohexanon-2-oxalylsäure-monoäthylenketal
(VI) werden in 50 ccm wasserfreiem Xylol im Ölbad 5 Stunden auf 180°C erhitzt. Das
Xylol wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abdestilliert und der Rückstand aus einer
Retorte destilliert, wodurch bei Kp.0,001 = 180°C (Badtemperatur) 1-Homoveratryl-4,5,6,7-tetrahydro-isatinjB-äthylenketal
als zähes gelbes Ö1 erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 1,9 g oder 5201o der berechneten
Menge.
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C20H25OsN; Molekulargewicht = 359,41.
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Berechnet .... C 66,83 %, H7,01%, N3,90%; gefunden ..... C 66,31
%, H 7,01%, N 4,02%.
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Ultraviolettes Absorptionsspektrum: Ama;t = 229, 278 mµ; e = 15000,
7430 in Methanol.
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Das 2,4-Dinitrophenylhydrazon kristallisiert aus Methanol in tiefroten
Kristallen vom Schmelzpunkt 208°C.
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Der Mischschmelzpunkt mit dem 2,4-Dinitrophenylhydrazon aus dem Enamin
der Formel IV zeigt keine Erniedrigung. b) 1,4 g 1 -Homoveratryl-4,5,6,7-tetrahydro
-isatinp-äthylenketal werden in 5 ccm Methanol und 12 ccm 50%iger Phosphorsäure
3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe
abdestilliert, der Rückstand nach dem Erkalten mit Wasser verdünnt und mit Äther
mehrmals ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 1 n-Natronlauge
ausgeschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren
des Äthers erhält man 0,47 g eines gelben Harzes.
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Beim Umkristallisieren aus siedendem Äther erhält man als farblose
Kristalle das 15,16-Dimethoxy-erythrinan-7,8-dion-7-diäthylenketal vom Schmelzpunkt
1250 C.
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C20H2sOsN; Molekulargewicht = 359,41.
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Berechnet .... C 66,83 °/0, H 7,01 0/0, N 3,90 °/0; gefunden .....
C 67,100/0, H 6,81 %, N 3,92%.
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Ultraviolettes Absorptionsspektrum: #max = 282 mµ; 1560 in Methanol.
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Aus der alkalischen Lösung werden nach dem Ansäuern und Ausäthern
0,65 g Harz erhalten. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 176 bis 178°C; der Mischschmelzpunkt mit dem im Beispiel 1, b)
hergestellten 15,16-Dimethoxyerythrinan-7,8-dion der FormelV zeigtkeineErniedrigung.
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Die Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendeten Cyclohexanon
-2- oxalylsäure - monoäthylenketals (VI), für die im Rahmen der Erfindung kein Schutz
begehrt wird, wird wie folgt durchgeführt: 256 g des im Beispiel 1 hergestellten
rohen Cyclohexanon-2-oxalylsäureesters, 185 g Äthylenglykol, 25 g eines sauren Ionenaustauschers
und 1250 ccm wasserfreies Benzol werden 20 Stunden am Rückflußkühler und mit einem
Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Die heiß filtrierte Lösung wird nach dem Erkalten
dreimal mit Wasser, viermal mit einer 2n-Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser,
bis sie neutral reagiert, gewaschen.
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Das Lösungsmittel wird ab destilliert und der Rückstand mit einer
Lösung aus 87,5 g Kaliumhydroxyd, 500 ccm Wasser und 500 ccm Alkohol bei Zimmertemperatur
24 Stunden verseift. Der Alkohol wird auf dem Wasserbad ab destilliert, anschließend
die Hauptmenge des Wassers entfernt und der erkaltete Rückstand dreimal ausgeäthert.
Die eisgekühlte alkalische Lösung wird mit der berechneten Menge eiskalter verdünnter
Schwefel
säure angesäuert und sechsmal mit je 250 ccm Äther ausgeschüttelt.
Die vereinigten Ätherlösungen werden abdestilliert; der Rückstand wird durch eine
azeotrope Destillation mit Benzol vom Wasser befreit und das Lösungsmittel im Vakuum
der Wasserstrahlpumpe restlos entfernt. Man erhält 163 g eines bernsteinfarbenen,
sehr viskosen Sirups. Beim Stehen oder schneller beim Animpfen scheidet sich aus
dem Sirup langsam das Cyclo-hexanon-2-oxalylsäure-monoäthylenketal ab. Nach der
weiteren Aufarbeitung erhält man ein farbloses Kristallpulver vom Schmelzpunkt 143°C.
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CloHl405; Molekulargewicht = 214,21.
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Berechnet .... C 56,070/,, H 6,590/0; gefunden C .... C 56,15%, H
6,46%.
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Beispiel 3 a) 6,65 g Cyclohexanon-2-oxalylsäure-diäthylenketal (N'II)
und 4,7 g Homoveratrylamin werden jeweils in Chloroform gelöst und beide Lösungen
dann gemischt; die Mischung wird in Gegenwart von 1 g eines sauren Ionenaustauschers
nach dem Abdampfen des Chloroforms 5 Stunden auf 180'C erhitzt und destilliert,
wobei bei Kpvosoool = 180 bis 220 C (Badtemperatur) 5,8 g eines zähen Destillats
übergehen; nach dem nochmaligen Destillieren bei Kp oJoool = 180°C erhält man 4
g Destillat. b) Das erhaltene Destillat wird in der gleichen Weise wie im Beispiel
2, b) mit verdünnter Phosphorsäure ringgeschlossen, wodurch das 15,16-Dimethoxyerythrinan-7,
8-dion-7-äthylenketal entsteht.
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Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Cyclohexanon-2-oxalylsäure-diäthylenketals
(VII), für die im Rahmen der Erfindung kein Schutz begehrt wird, wird wie folgt
durchgeführt: 10,5 g Cyclohexanon-2-oxalylsäure-monoäthylenketal werden mit überschüssiger
Diazomethanlösung verestert.
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Der Ester siedet bei Kp.0,02 = 95'C (Badtemperatur); aus wenig Äther
erhält man derbe Kristalle vom Schmelzpunkt 88°C. 10 g dieses Esters werden mit
5 g Äthylen-
glykol, 1 g eines sauren Ionenaustauschers in 100 ccm wasserfreiem Benzol
in bekannter Weise ketalisiert. Das Reaktionsprodukt destilliert bei Kpvool = 100°C
(Badtemperatur). Man erhält einen farblosen viskosen Sirup; nD20 = 1,4852. 8 g dieser
Verbindung werden in einer Lösung aus 2 g Kaliumhydroxyd mit 10 ccm Wasser und 10
ccm Methanol bei Zimmertemperatur 12 Stunden verseift. Nach dem Abdestillieren des
Methanols wird der Rückstand unter Kühlen mit Eis mit der berechneten Menge verdünnter
Schwefelsäure angesäuert, mehrmals ausgeäthert, die Ätherlösung getrocknet und destilliert.
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Die Säure destilliert Kp.0,005 = 130°C (Badtemperatur) über und erstarrt
als glasklares Harz. Beim Anreiben mit Äther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
105 bis 110°C; die Ausbeute beträgt 6,75 g.
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C,2H,g O; Molekulargewicht = 258,26.
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Berechnet ... . C 55,80%, H 7,03%; gefunden ..... C 55,58%, H 6,91
%.