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Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 3-Oxyindans In z-Stellung
monosubstituierte Derivate des 3-Oxyindans sind bisher noch nicht beschrieben.
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Es wurde nun gefunden, daß man Vertreter dieser interessanten Verbindungsklasse
herstellen kann, indem man in den entsprechenden 3-Oxoindanen die Ketogruppe nach
an sich bekannten Methoden zur sekundären Hydroxylgruppe reduziert und diese gegebenenfalls
anschließend durch übliche Methoden wie Veresterung, Verätherung noch weiter abwandelt.
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Man geht also von Verbindungen der Formel
aus, in der R einen beliebigen nicht substituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest,
R' einen beliebigen Substituenten bedeutet, wobei n die Werte von o bis q. annehmen
kann, und erhält Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R und R' die gleichen Bedeutungen wie oben haben und X Hydroxyl oder eine
durch Hydrolyse in Hydroxyl rückverwandelbare Gruppe bedeutet.
Gebrauch
machen, die sich bekanntermaßen z. B. durch Wahl von besonderen Katalysatoren und
Arbeitsbedingungen am besten auf den gewünschten Ort des Eingriffs abstimmen läßt.
Vorteilhaft arbeitet man in organischen Lösungsmitteln, aus deren Wahl sich zusätzliche
Anpassungsmöglichkeiten ergeben.
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Die weitere Abwandlung der primär entstandenen 3-Oxyindane bietet
die Möglichkeit, bei zweckentsprechender Wahl des Reaktionsteilnehmers erwünschte
Verschiebungen der physikalischen Eigenschaften zu erzielen. So kann die Veresterung
mit Polyoxvsäuren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit führen, oder man kann durch
Veresterung mit Dicarbonsäuren zu sauren Estern gelangen, die wasserlösliche Salze
bilden.
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Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen können, soweit sie
nicht bereits bekannt sind, beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema gewonnen
werden Als Kohlenwasserstoffreste R kommen offenkettige, cyclische oder solche gemischter
Art in gleicher Weise in Frage, z. B. Alkyle, Cycloalkyle, Aryle, Aralkyle, die
gewünschtenfalls ihrerseits an beliebiger Stelle als Substituenten Hydroxyl bzw.
in Hydroxyl überführbare Gruppen, wie Alkoxyl, O-Acyl, Halogen oder andere Gruppen,
wie die Amino-, Nitro- oder S03H-Gruppe, tragen können. Zu R' rechnen vor allem
die bekannten zur direkten Einführung in den Benzolkern geeigneten Substituenten,
wie Halogen, Nitro- und S 03 H-Gruppen, sowie deren Umwandlungsprodukte, z. B. die
Amino- und Hydroxylgruppe einschließlich ihrer funktionellen Derivate, z. B. Äther,
Ester, daneben natürlich auch Alkyl- oder Carboxylgruppen.
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Die Reduktion der Ketogruppe muß naturgemäß unter Bedingungen erfolgen,
unter denen der Benzolring des Indansystems unverändert bleibt. Vorzugsweise wird
man von der katalytischen Hydrierung
Die 3-Oxoindane treten in zwei spiegelbildlich gleichen Formen auf.
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Bei der Reduktion der Ketogruppe entstehen im allgemeinen die beiden
möglichen Stereomeren (cis-und trans-Form) in je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen
wechselndem Mengenverhältnis. Die Trennung der Diastereomeren gelingt nach bekannten
Methoden, -z. B. auf Grund der Löslichkeitsunterschiede, oder durch Chromatographie
an Adsorptionsmitteln, wie Aluminiumoxyd, vorzugsweise nach der Durchlaufmethode.
Man erhält zwei diastereomere Formen oder zwei diastereomere Razemgemische, je nachdem,
ob man bei der Reduktion von einer optisch aktiven Form oder dem Razemgemisch des
betreffendenIndanons ausgegangen ist. Die weitere Auftrennung der beiden gewonnenen
Razemgemische in ihre optischen Antipoden läßt sich im letzten Falle dann erforderlichenfalls
nach den bekannten klassischen Methoden durchführen.
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Die erfindungsgemäß darstellbaren Verbindungen sollen als Pharmazeutika
oder als wertvolle Zwischenprodukte zu deren Herstellung Verwendung finden. Einige
von ihnen besitzen bei geringer Toxizität beachtliche Wirksamkeit gegen pathogene
Hautpilze.
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So zeigt das 1-Phenylindanol-(3) schon als cis-trans-Isomerengemisch
auch in großer Verdünnung in dieser Richtung gute Wirksamkeit. Durch Isomerentrennung
lassen sich Präparate von erhöhter spezifischer Wirksamkeit gewinnen.
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Die Wirksamkeit des i-Phenylindanols-(3) (Isomerengemisch) gegen pathogene
Hautpilze tritt noch in Verdünnungen von etwa 1 : 40000 in Erscheinung und wird
auch durch Serum nicht aufgehoben. Die Wirksamkeit des entsprechenden i-Phenylindanol-(3)-acetats
ist verglichen mit derjenigen der freien Verbindung etwas abgeschwächt und gegenüber
den einzelnen Pilzen stärker verschieden. Sie zeigt sich gegen noch in Verdünnungen
von Epidermophyton flocosum 1 : ioo 000 Trichophyton tonsurans 1 : 20 000 Mikrosporon
gipseum i : io ooo Die Wirksamkeit des i-Phenyl-3-chlorindans gegen Hautpilze erstreckt
sich bis zu Verdünnungen von etwa i : 3o ooo.
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Demgegenüber hatte sich das bereits bekannte unsubstituierte Indanol-(i)
schon bei Verdünnungen von i : io ooo gegen Hautpilze vollkommen ohne Wirkung gezeigt.
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Die therapeutisch wertvollen Eigenschaften der neuen Verbindungen
waren also auf Grund des Verhaltens vergleichbarer bekannter Produkte nicht vorauszusehen.
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Aber auch ihre überraschend glatte Darstellbarkeit nach Analogieverfahren
war nicht mit Sicherheit zu erwarten. Denn der Fachmann weiß, daß die Reaktion der
Ketogruppe in der Indanreihe gelegentlich auf Schwierigkeiten stößt. Zwar verläuft
die Reduktion des 2-Indanons (Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Auf..,
Bd. 7, 2. Ergänzungswerk 1948, S. 287) anstandslos. Aber schon bei der katalytischen
Reduktion des isomeren a-Indanons treten Komplikationen auf. Die katalytische Hydrierung
geht unter Umständen bis zur CH.-Gruppe unter völliger Entfernung des Sauerstoffs
(vgl. Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, -Bd. 67, 1934, S. 300 bis
302). Weiterhin wird im Journ. Am. Chem. Soc. Bd. 64, 1942, S. g12 bis 917, darauf
hingewiesen, daß
die Hydrierung des a-Indanons bei Verwendung eines
Nickelkatalysators auch bei Abbruch der Reaktion nach Aufnahme von i Mol Wasserstoff
kein einheitliches a-Indanol liefert. Es entsteht vielmehr ein Gemisch von Indan,
Indanol und Ausgangsmaterial. Erst besondere Methoden, z. B. Anwendung von platiniertem
Raney-Nickel, ermöglichen hier einen einheitlichen Hydrierungsverlauf.
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Auch die USA.-Patentschriften 2 549 684 und 2 549 685 konnten dem
Fachmann für das vorliegende Verfahren keine brauchbaren Hinweise liefern, da sie
die Hydrierung von besonderen, in 2-Stellung durch eine Aminogruppe substituierten
Indanolen, also eine andere Körperklasse, betreffen, von der auch sichere Rückschlüsse
auf das Verhalten der in vorliegender Erfindung als Ausgangsstoffe benutzten Verbindungen
angesichts der oben dargelegten ausgeprägten Substitutionsabhängigkeit der Reaktionsweise
von Indanverbindungen kaum möglich erscheinen.
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Das Verfahren der USA.-Patentschrift 2 411 943 betrifft nur die Herstellung
des unsubstituierten a-Indanols. Aus dieser Patentschrift geht jedoch nirgends hervor,
ob das dort beschriebene Verfahren auch zur Darstellung der Verfahrensprodukte der
hier vorliegenden Erfindung technisch brauchbar ist. Beispiel i 64,6g i-Phenylindanon-(3),
herstellbar z. B. nach Auwers, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.
52, 1919, S. iio, werden, gelöst in 450 ccm Methanol, mit Raney-Nickelkatalysator
in der Schüttelente bei 40° hydriert. Nach 7 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme
930/, der Theorie. Man trennt die Methanollösung durch Filtration vom Katalysator
und dampft das Filtrat, zuletzt im Vakuum, zur Trockne ein. Als Rückstand hinterbleibt
ein farbloses Öl, das beim Anreiben kristallisiert. Ausbeute 62,9 g i-Phenylindanol-(3)
(Isomerengemisch) vom F. = 64 bis 6g°, nach voraufgehendem Erweichen bei 54°. Um
das Isomerengemisch, die Kohlenstoffatome i und 3 sind asymmetrisch, in die beiden
diastereomeren Razemate zu trennen, verfährt man folgendermaßen: 2 g Isomerengemisch
werden in Hexanlösung auf eine aus ioo g Aluminiumoxyd (neutral nach B r o c k m
a n n) hergestellte Säule gegossen. Durch Eluieren mit Benzol erhält man das als
Hauptprodukt in einer Menge von etwa 75 % vorliegende Razemat als Kristalle vom
F. = 8o bis 81,5°, wohingegen das in untergeordneter Menge entstandene andere Razemat
durch anschließendes Eluieren mit Chloroform als niedriger schmelzendes, teilweise
öliges Produkt erhalten wird.
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i g i-Phenylindanol-(3), d. h. das ursprüngliche Isomerengemisch,
wird mit 2 ccm Essigsäureanhydrid und 2 ccm Pyridin bei Zimmertemperatur acetyliert.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man ein Acetat vom F. = 42 bis 45°, nach vorherigem
Sintern bei 40°.
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io g i-Phenylindanol-(3)-Isomerengemisch werden, gelöst in 40 ccm
trockenem, alkoholfreiem Chloroform, unter Rühren und Kühlen mit der Mischung von
6,7 g Thionylchlorid und io g Chloroform versetzt, i Stunde bei Zimmertemperatur
und 21/8 Stunden bei 5o° gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und
Aufnehmen des Rückstandes in Äther wird mit Wasser und Bicarbonatlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und, zuletzt im Vakuum, vom Äther befreit. Das i-Phenyl-3-chlorindan
hinterbleibt als Öl mit einem Chlorgehalt von 14,4 °/o. Es wird beim Stehen kristallinisch.
F. = 59
bis 62°; Wirksamkeit gegen Hautpilze bis zu Verdünnungen von etwa
1 : 30 000. Beispiel 2 7,1 g i-Phenyl-5-methylindanon-(3) vom F. = go bis g2°, herstellbar
z. B. nach von Braun, Liebigs Ann. der Chemie, Bd. 468, 1929, S. 277 (zur Konstitution
vgl. P f e i f f e r und R o o s , J. prakt. Chemie, Bd.159, 1941 S.13 bis 35),
werden in Methanollösung bei Normaldruck und 45° unter Verwendung von Raney-Nickel
als Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt nach 2 Stunden
98,5 °/o der Theorie. Man trennt den Katalysator durch Filtration ab und
dampft das Filtrat zur Trockne ein. Als Rückstand hinterbleibt ein farbloses Öl,
welches beim Abkühlen kristallisiert. Ausbeute 95 °/o der Theorie. F. =
96 bis 9g° nach vorherigem Trocknen bei 6o°. Das gewonnene rohe i-Phenylindanol-(3)
kann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert werden und zeigt dann einen Schmelzpunkt
von ioo bis 1o2,5°. Beispiel 3 26,i g i-Methylindanon-(3) werden in Methanollösung
mit Raney-Nickel bei 40° und Normaldruck hydriert. Nach der theoretischen Wasserstoffaufnahme
kommt die Hydrierung zum Stillstand. Nun filtriert man vom Katalysator ab und dampft
das Filtrat ein. Der Rückstand kristallisiert und kann aus Ligroin umkristallisiert
werden. F. = 74 bis 75° nach vorherigem Sintern bei 72°. Das erhaltene i-Methyl-indanol-(3)
zeigt keine deutliche Wirkung gegen Hautpilze. Beispiel 4 Die Darstellung des bisher
unbekannten i-Phenyldimethylindanons erfolgt nach der Vorschrift von William J.
Johnson und Howard J. Glenn, J. Am. Chem. Soc., Bd. 71, 1949, S. iog2, zur Herstellung
von Indanonen nach der umgekehrten Friedel-Crafts-Methode. Die hierfür notwendige
Phenyl-xylyldihydro-zimtsäure wurde nach W. Karsten, Ber. der deutschen Chem. Ges.,
Bd. 26, 1893, S. 1581, mit technischem Xylol dargestellt. F. = iog bis 112°. Das
Keton fällt als Öl an und wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Seine Charakterisierung
erfolgt als 2, 4-Dinitrophenylhydrazon. F. = 241 bis 2q.3°. Hydrierung: 8,33 g i-Phenyldimethylindanon-(3)
(Rohprodukt) werden in Methanollösung mit Raney-Nickel bei 45 ° unter Normaldruck
hydriert. Nach 31/8 Stunden sind go °/o der theoretischen Wasserstoffmenge aufgenommen,
und die Hydrierung kommt zum stillstand. Nach dem Aufarbeiten erhält man 8,3 g rohes
i-Phenyldimethylindanol, F. = 94 bis 9g°, nach vorherigem Sintern bei 9o°. Nach
dem Umkristallisieren aus
Ligroin liegt der Schmelzpunkt bei 114
bis i16°. Die Stellung der Methylgruppen ist nicht bekannt. Die Verbindung zeigt
noch in Verdünnung 1: 2o ooo schwache Hemmwirkung gegen Hautpilze.