DE951629C

DE951629C - Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Oxyhydrindenen

Info

Publication number: DE951629C
Application number: DEW12108A
Authority: DE
Inventors: Dr Herbert Grasshof
Original assignee: WOELM FA M
Current assignee: WOELM FA M
Priority date: 1953-09-13
Filing date: 1953-09-13
Publication date: 1956-10-31

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxyhydrindenen, die sich gegenüber allen bisher bekannten Wurmmitteln durch einen verbesserten therapeutischen Index auszeichnen. Sie zeigen eine starke Wirkung auf Würmer, sind wenig toxisch und greifen die Schleimhäute nicht an. Da sie außerdem eine gute bakterizide Wirksamkeit besitzen, eignen sie sich allgemein zur Desinfektion am Körper bzw. zur inneren Anwendung.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden 4-Oxyhydrindone-(3), die außerdem nur Chlor und bzw. oder Alkylreste als Substituenten enthalten, in bekannter Weise zu den entsprechenden 4-Oxyhydrindenen reduziert. Man führt die Reduktion vorzugsweise mit Salzsäure und amalgamiertem Zink nach der Methode von Clemmensen durch und arbeitet vorzugsweise mit wäßriger Salzsäure, wobei man zur Lösungsvermittlung etwas Eisessig zusetzen kann.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten Hydrindone lassen sich in be- ao kannter Weise herstellen (vgl. v. Auwers, Ber. dtsch. ehem. Ges., Bd. 44, 1911, S. 3685; Bd. 57,1924, S. 600, und Lieb. Ann. d. Chem., Bd. 421,1920, S. 1). So kann man z.B. die /S-Chlorpropionsäure in ihr Säurechlorid überführen, dieses mit einem substituierten Phenol, ag wie p-Kresol oder p-Chlorphenol, umsetzen und den erhaltenen Ester in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid bei höherer Temperatur einer

Friesschen Umlagerung zu einem o-Oxy-^-chlorpropiophenon, das sofort unter H Cl-Abspaltung und Ringschluß in das gewünschte Hydrindon übergeht, unterwerfen. Man kann statt einer /?-Chlorcarbonsäure auch eine α-Bromcarbonsäure als Ausgangsverbindung verwenden, die zwar wohlfeiler als die zuerst genannte ist, aber häufig schlechtere Ausbeuten ergibt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man Verbindungen mit den vorstehend genannten Substituenten an jeder gewünschten Stelle des 6-Ringes erhalten, wenn man bei der Herstellung des Esters von einem entsprechend substituierten Phenol ausgeht. Ebenso kann man in den gesättigten 5-Ring die vorstehend genannten Substituenten einführen. Wählt man z. B. als Ausgangssäure die^-Chlorbuttersäure oder die a-Brombuttersäure und als Phenol das p-Chlorphenol, so erhält man das i-Methyl-4-oxy-7-chlorhydrinden. Ersetzt man die a-Brombuttersäure durch die cc-Bromisobuttersäure, so erhält man die entsprechende 2-Methyl-Verbindung. An Stelle der halogenierten Säuren kann man mit Vorteil auch Crotonsäure oder andere substituierte A crylsäuren verwenden; der Ringschluß zum Hydrindon findet hierbei durch eine innermolekulare Addition an die Doppelbindung statt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 4-Oxyhydrindene sind kristallisierte Verbindungen, die mit 1 bis 2 Methyl- oder Halogengruppen zwischen 30 und ioo° schmelzen; durch die Einführung längerer Seitenketten erhält man bei Zimmertemperatur flüssige Stoffe. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind äußerst schwer löslich in Wasser, löslich dagegen in Alkohol, Butylenglykol, Eisessig oder wäßrigen Alkalien.

Um die Wurmwirksamkeit der neuen Stoffe mit bekannten Wurmmitteln vergleichen zu können, wurde der Oelkerssche Test an Enchytraeen herangezogen, deren Verhalten dem der Oxyuren nahekommt. In der nachstehenden Tabelle A sind die Zeiten zusammengestellt, innerhalb deren die Würmer durch Einwirkung von 20 bzw. 15 mg°/_oigen Lösungen gelähmt werden, wobei zwei verschiedene Stadien I und II unterschieden werden (I = nur noch schwache Bewegung; II = keine Bewegung mehr; Angaben der Tabelle A, Nr. 1 bis 6, nach Oelkers, Ärztl.Forschung, Bd. 5, II, 1951, S. 139).

Tabelle A

Lähmungsstadium 11 Lähmungsstadium II

Konzentration der Lösung 2omg% I 15 mg% I 2omg%

I 2

3
4
5

7 8

9
10

II 12

Gentianaviolett

Kristallviolett

Phenthiazin

Isoamylcarbaminsäureester des Thymols .... Chloriertes Oxyderivat des i-Methyl-4-isopropyl-

benzols

Thymol

4-Oxy-i, 7-dimethylhydrinden

4-Oxy-i, 5, 7-trimethylhydrinden

4-Oxy-7-chlorhydrinden

i-Methyl^-oxy-y-chlorhydrinden

i, 6-Dimethyl-4-oxy-7-chlorhydrinden

i, s-Dimethyl^-oxy-ö-chlorhydrinden

10 Minuten

5 r
8 Stunden*
90 Minuten*

2 Minuten

11 Minuten
9,2 7.6 5,2 3,5 2,5 -

18 Minuten 10

48 Stunden 5 Tage

5 Minuten 20 7

Während bei den mit * bezeichneten Fällen Erholung der Würmer eintritt, wenn sie in frisches Wasser gelegt werden, gehen sie bei der Behandlung mit 4-Oxy-7-chlorhydrinden schon nach 10 Minuten Berührungszeit nach der Überführung in frisches Wasser sämtlich allmählich zugrunde. Hierfür genügt bei der Behandlung mit i-Methyl^-oxy^-chlorhydrinden sogar schon eine Berührungszeit von nur 3 Minuten, während Thymol, ähnlich wie ar-Tetrahydro-a-naphthol, erst nach öominutiger Berührungszeit die gleiche Wirkung zeigt. Gegenüber Regenwürmern, Schweineaskariden und den beim Menschen anzutreffenden Würmern zeigen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Oxyhydrindene ebenfalls eine überlegene Wirkung.

Tabelle B	Sicher letale Dosis in g je kg Maus
Mittel	0,3 0,6 0,7 0,9 " - ^χ.9 1,7 - «P.6 " 5,o ■ .. 5.0 5.O
Ascaridol Santonin Filmaron Hexylresorcin Thymol Chlorthymol Chlorcarvacrol 4"Oxy-7-chlorhydrinden i i-Methyl^-oxy-y-chlorhydrinden .. i, 6-Dimethyl-4-oxy-7-chlor- hydrinden

Tabelle B enthält die sicher-letale Dosis bei weißen Mäusen (nach O elk er s, Arch, exper. Path. u. Pharmacol., Bd. 198,1941, S. 334), wie sie sich bei der Prüfung der vorstehend genannten Oxyhydrindene im Vergleich mit anderen Stoffen, insbesondere bekannten Wurmmitteln, ergibt.

Am vorgelagerten Kaninchenmagen bei permanenter Auflagerung auf die Magenschleimhaut verursacht Thymol nach 30 Minuten Erosionsbüdung, die im weiteren Verlauf zur Schleimhautnekrose führt und nach 4 Stunden den größten Teil der Schleimhaut an der Berührungsstelle betrifft. Bei der Behandlung mit 4-Oxy-7-methylhydrinden ist nach 4stündiger Berührungszeit die Berührungsstelle zwar erodiert, der Prozeß bleibt aber oberflächlich und führt im Gegensatz zum Thymol nicht zu Schleimhautzerstörungen. Außer der geringen Toxizität und der Indifferenz gegenüber Schleimhäuten zeigen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine hohe bakterizide Kraft; z. B. beträgt der sogenannte Phenolkoeffizient (vgl. Wagner-Jauregg, Therapeut. Chemie, Bern 1949, S. 32) des i, 7-Dimethyl"4-oxyhydrindens 44 und der des 4-Oxy-7-chlorhydrindens 58. Hinsichtlich der bakteriziden Wirksamkeit sind 4-Oxy-5-methylhydrinden, 4-Oxy-6-methylhydrinden und 4-Oxy-7-oxyhydrinden dem isomeren ar-Tetrahydro-a-naphthol überlegen. Durch diese vorteilhaften Eigenschaften sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen über ihre Wirksamkeit gegen Würmer hinaus vornehmlich zur Desinfektion am Körper bzw. zur inneren Anwendung geeignet.

Es mag noch hervorgehoben werden, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Oxyhydrindene auch eine gute Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien und Sporenträger entfalten. So werden Bacterium CoIi durch eine Verdünnung 1: 5 000 \ z. B. von i-Methyl-4-oxy-7-chlorhydrinden, und Subtilissporen durch eine Verdünnung 1: 20000, z. B. von 1, 7-Dimethyl-4-oxyhydrinden, abgetötet.

Weiterhin wurde gefunden, daß z. B. das 1, 7-D1-methyl-4-oxyhydrinden bei der Behandlung von Zahngangrän oder von entzündeten Resektionshöhlen gute Erfolge zeitigt, wobei die völlige Reizlosigkeit bemerkenswert ist.

Die nicht substituierten Oxyhydrindene, das 4-Oxyhydrinden, das nach bekannten Verfahren aus der entsprechenden Sulfonsäure durch Kalischmelze ebenso wie das 5-Oxy.hydrinden zugänglich ist, besitzen kaum eine Wirksamkeit gegen Würmer und haben einen unerträglich scharfen Geschmack. Ebenso ist das bereits bekannte 4-Oxy-7-bromhydrinden dem entsprechenden 4-Oxy-7-chlorhydrinden in seiner Wirksamkeit unterlegen. Die Herstellung der chlorierten Oxyhydrindene bedeutet demgegenüber einen technischen Fortschritt, besonders auch deshalb, weil die als Ausgangsverbindungen benötigten chlorsubstituierten Phenole wesentlich wohlfeiler als die entsprechenden Bromverbindungen" sind.

Beispiel 1

264 g des aus p-Chlorphenol und /J-Chlorpropionsäure erhaltenen 4-Oxy-7-chlorhydrindons-(3) wurden mit 480 g amalgamierten Zinkschnitzeln, 1200 ecm konzentrierter Salzsäure und 240 ecm Eisessig unter Rückfiußkühlung erhitzt. Das Zink war zur Amalgamierung mit einer wäßrigen Lösung aus 24 g Quecksilberchlorid ι Stunde behandelt worden. Nach 8 Stunden wurden der Lösung 480 ecm frische Salzsäure zugesetzt und das Gemisch anschließend noch 4 Stunden weiter erhitzt. Nach dem Erkalten wurde der erstarrte Kuchen abgehoben und mit Wasser ausgewaschen. Zur Reinigung wurde er nach dem Trocknen aus einer Hülse mit niedrigsiedendem Petroläther extrahiert. Das aus der Petrolätherlösung abgeschiedene Produkt wurde dann aus mit Wasser verdünntem Eisessig umkristallisiert.

Es wurden 173 g 4-Oxy-7-chlorhydrinden vom Schmelzpunkt 87 bis 90° erhalten.

80 Beispiel 2

700 g des aus 4-Chlor-o-kresol und Crotonsäure erhaltenen i, 5-Dimethyl-4-:Oxy-7-chlorhydrindons-(3) wurden mit 1000 g amalgamierten Zinkschnitzeln, 0,5 1 Eisessig und insgesamt 3,5 1 konzentrierter Salzsäure 12 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Es wurden zunächst nur ²/₃ der Salzsäure verwandt und der Rest nach 8 Stunden zugegeben. Nach dem Erkalten wurde die ölige Substanz von der wäßrigen Schicht abgetrennt und im Vakuum destilliert. Das Destillat (520 g) kristallisierte alsbald, Schmelzpunkt 53 bis 6o°.

Beispiel 3

920 g des aus p-Chlorphenol und a-Brom-valeriansäurebromid erhaltenen i-Äthyl^-oxy^-chlorhydrindons-(3) wurden mit 1300 g amalgamierten Zinkschnitzeln, 0,7 1 Eisessig und insgesamt 4,6 1 konzentierter Salzsäure 12 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Es wurden zunächst nur ²/₃ der Salzsäure verwandt und der Rest nach 8 Stunden zugegeben. Nach dem Erkalten wurde die ölige Substanz von der wäßrigen Schicht abgetrennt und im Vakuum destilliert. Das erhaltene i-Äthyl-4-oxy-7-chlorhydrinden ist eine Flüssigkeit und siedet bei Kp._2o = 164 bis 165⁰.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 25 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 ecm absolutem Äther wurde unter Rühren eine Lösung von 25 g 1, 6, 7-Trimethyl-4-oxyhydrindon-(3) in- 100 ecm absolutem Äther allmä-hlich zugegeben. Nach mehrstündigem Erwärmen wurde mit feuchtem Äther und Wasser zersetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit Äther ausgewaschen. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden eingedampft und der ölige Rückstand in heißem hochsiedendem Petroläther gelöst. Nach dem Abkühlen und Stehenlassen der Lösung schied sich, eine geringe Menge einer Substanz mit höherem Schmelzpunkt (125 bis 126⁰) ab. Sie wurde abfiltriert, aus dem Filtrat der Petroläther abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Destillat kristallisierte aus einer Lösung in Petroläther, und das so gewonnene 1, 6, 7-Trimethyl-4-oxyhydrinden zeigte einen Schmelzpunkt von 82⁰.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Oxyhydrindenen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Oxyhydrindone-(3), die außerdem nur Chlor und bzw. oder Alkykeste als Substituenten enthalten, in bekannter Weise zu den entsprechenden 4-Oxyhydrindenen reduziert.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Ber. dtsch. Chem. Ges., Bd. 47, 1914, S. 5iff.; Organic Reactions, Bd. χ, 1942, S. 156;

J. Chem. Soc, 1939, S. 796;

J. Am. Chem. Soc, Bd. 71, 1949, S. 35230., und Bd. 64, 1942, S. 9i2ff.;

deutsche Patentanmeldung Sch 8587 IVc/12 ν ig

(Patent Nr. 912 093).

i 609514/510 5.56 (609 667 10. 56)