DE947473C - Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Chlorphenyl)-indan-1, 3-dion - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Chlorphenyl)-indan-1, 3-dion 2-Phenylindan-i, 3-dion wird in der Medizin als antikoagulierend wirkendes Mittel, das den Prothrombinspiegel des Blutes in verhältnismäßig kurzer Zeit senkt und demzufolge eine- gut steuerbare Wirkung besitzt, verwendet.
• 2-Acylindan-i, 3-dione, wie das 2-Pivalylindan-1, 3-dion und insbesondere das 2-Diphenylacetylindan-I, 3-dion wirken in bedeutend niedrigeren Dosen als 2-Phenylindan-I, 3-dion, ihre Wirkung ist jedoch länger anhaltend und deshalb weniger leicht den therapeutischen Erfordernissen und dem Zustand des Kranken anzupassen.
• Es wurde nun gefunden, daß das bisher nicht bekanntgewordene 2-(p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dion bei gleicher Wirkungsdauer in wesentlich niedrigeren Dosen wirksam ist als das 2-Phenylindan-i, 3-dion. Die Verwendung von 2- (p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dion erlaubt somit eine wesentliche Herabsetzung der Dosen, ohne daß dafür eine länger anhaltende und daher schwerer steuerbare Senkung des Prothrombinspiegels in Kauf genommen werden muß, wie sie sonst im allgemeinen bei hoch wirksamen Verbindungen nicht nur in der Reihe der 2-substituierten Indan-I, 3-dione, sondern auch bei den Abkömmlingen des 4-Oxycumarins zu beobachten ist.
• Die neue Verbindung kristallisiert je nach dem verwendeten Lösungsmittel in dunkelroten oder - in schwachgelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 145 bis 146'. Sie läßt siäh nach verschiedenen Verfahren herstellen. So kann man nach der von S. Gabriel in den Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 18, 1885, S. 3470, für die nicht chlorierte Verbindung beschriebene Arbeitsweise, Phthalsäureanhydrid und p-Chlorphenylessigsäure mittels geschmolzenem Natriumacetat kondensieren und das hierbei erhaltene p-Chlorbenzal--phthalid mit Hilfe eines Alkahalkoholates in das 2-(p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dion überführen, wie es in entsprechender Weise von F. Nathanson in den Ber. dtsch. chem. Ges. Bd. 26, 1893, S. 2576, für das 2-Phenyländan-i, 3-dion beschrieben wurde.
• Es können auch niedermolekulare Phthalsäuredialkylester mittels Natrium in Benzol oder seinen Homologen oder mittels Alkalialkoholaterr mit p-Chlorphenylessigsäurealkylestern zu 2-Carbalkoxy-2-(p-chlorphenyl)-indan-i, 3-dionen kondensiert werden, die bei saurer VerseifLing unter Decarboxylierung in das gewünschte 2-(p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dion übergehen.
• Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindung näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile (g), Volumteile cm.3. Beispiel 41 Teile Phthalsäureanhydrid, 56 Teile p-Chlorphenylessigsäur# und 2 Teile geschmolzenes Natriumacetat werden innerhalb von 4 Stunden auf 24o' erhitzt und das dabei entstehende Wasser abdestilhert. Das rotbraune Reaktionsprodukt läßt man auf etwa go' abkühlen, löst es unter Erwärmen in Alkohol und kühlt die heißfiltrierte Lösung ab. Nach dem Absaugen und Auswaschen mit Alkohol erhält man 42 Teile p-Chlorbenzalphthalid vom F. = 152 bis 153'.
• Dieses wird in der Siedehitze in 500 Volumteilen absolutem Methanol suspendiert und zu einer Lösung von 4 Teilen Natrium in etwa 5o Volumteilen absolutem Methanol getropft. Mit der dunkelroten Lösung wird das Methanol auf dem Wasserbad abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Aus der filtrierten Lösung fällt man durch Ansäuern das dunkelrote 2-(p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dion aus. Durch Inistal-Esation aus Alkohol erhält man dunkelrote, durch Kristallisation aus verdünnter Essigsäure schwachgelbliche Nadeln vom F. = 145 bis :146'.
• Die überlegene Wirksamkeit des 2-(p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dions gegenüber dem strukturähnlichen -2-Phenylindan-i, 3-dion geht aus folgenden Vergleichsversuchen hervor: Versuchsbericht In zweiunddreißig Versuchsreihen von je 5 bis 21 Tagen Dauer mit insgesamt zehn Kaninchen wurde die mittlere Dosis an 2-(p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dion ermittelt, die zur Aufrechterhaltung eines therapeutisch wirksamen Prothrombinspiegels im Blut (entsprechend einem Blutgerinnungswert von 15 bis 25 0/, des Normalwertes) notwendig war. Sie betrug 2,53 mg je kg täglich, während zur Aufrechterhaltung des gleichen Prothrombinspiegels je Tag durchschnittlich 42,7 mg je kg 2-Phenylindan-1, 3-dion benötigt wurden (gemessen in fünfzehn Versuchsreihen mit fünf Kaminchen), also mehr als die 15fache I#enge.
• Das 2-Pivalyhndan-i, 3-dion wird als Rodentizid verwendet. Wegen seiner verhältnismäßig großen Toxizität wäre seine Verwendung in der Humanmedizin zu gefährlich. Nach Beauregard, J. of Agric. & Food Chem., Bd. 3, 1955, S. 124, beträgt die Dosis letalis beim Hund (per Os) 75 bis i:oo mg je kg. Die chronische Toxizität ist noch viel größer, indem schon z,5 mg je kg täglich innerhalb einer längeren Zeitspanne verabreicht, genügen, um den Tod der Versuchstiere herbeizuführen. Ein'unmittelbarer Vergleich dieser Verbindung mit 2-(p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dion kann deshalb nicht angestellt werden.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat der Phthalsäure in an sich bekannter Weise mit p-Clilorphenylessigsäure bzw. deren Estern in -Gegenwart eines alkalisch wirkenden Kondensationsmittels ko#densiert und das gebildete Reaktionsprodukt entweder in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit einem alkalisch wirkenden Kondensationsmittel oder durch saure Verseifung in das 2-(p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dion überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Phthalsäureanhydrid und p-Chlorphenylessigsäure in Gegenwart von geschmolzenem Natriumacetat kondensiert und das erhaltene p-Chlorbenzalphthalid durch Erhitzen mit einem Alkalialkoholat in das 2-(p-Chlorphenyl)-indan-i, 3-dion überführt. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niedermolekularen Phthalsäuredialkylester mit einem p-Chlorphenylessigsäurealkylester in Gegenwart.eines Alkalimetalles oder Alkalialkoholates kondensiert und das erhaltene 2-Carbalkoxy-2-(p-chlorphenyl)-indan'-i, 3-dion sauer verseift.