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Verfahren zur Herstellung von Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung vonNitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbon- säureestern.
Es ist bekannt, dass Thiophen und seine Derivate gegenüber starken Oxydationsmitteln, z. B. Nitriersäure, nicht stabil sind und weitgehend zersetzt werden. Aus diesem Grunde wurde die Nitrierung von Thiophenderivaten unter milden Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit Acetylnitrat in Eisessig, durchgeführt. Bei Anwendung dieser schonenden Methoden zur Nitrierung von 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern gelang es nicht, die Nitroderivate in nennenswerter Menge zu erhalten.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel :
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in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, in der Weise herstellen kann, dass man 3-Hydroxy-thiophen- - 2-carbonsäureester mit einem Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure nitriert und gegebenenfalls die hiebei entstandenen Isomeren voneinander trennt.
Als Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen die Ester mit aliphatischen Alkohlen, insbesondere solcher mit 1-6 Kohlenstoffatomen, in Betracht. Diese können in einfacher Weise, z. B. nach dem in der deutschen Patentschrift Nr. 1020 641 beschriebenen Verfahren, durch Ringschluss aus
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dass man sie in konzentrierter Schwefelsäure löst und dann ein Gemisch von rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure einwirken lässt. Dabei arbeitet man bei schwach erniedrigten Temperaturen, bei- spielsweise bei-15 bis+10 C. In manchen Fällen, besonders bei der Nitrierung der höheren Ester, ist es vorteilhaft, nach Beendigung der Zugabe des Gemisches, das Kältebad zu entfernen und noch einige Zeit bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, z.
B. bei 30-60 C, nachzurühren. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eis zersetzt und das ausgeschiedene rohe Nitrierungsprodukt abgesaugt oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, aufgenommen.
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Bei der Nitrierung der 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureester entstehennebenden 4-Nitroverbindun- gen in geringer Menge auch die in 5-Stellung nitrierten Derivate. Die Trennung der beiden Isomeren richtet sich nach den physikalischen Eigenschaften der Substanzen. Im Falle der Methyl- und Äthylester kann man sie durch fraktionierte Kristallisation aus Petroläther erreichen. Noch einfacher ist es. das Rohprodukt einer Wasserdampfdestillation zu unterwerfen. Während der 4-Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäuremethylester mit Wasserdampf leicht flüchtig ist, bleibt das isomere 5-Nitroderivat im Destillationsrückstand und kann daraus isoliert werden.
Bei den höheren Estern sind jedoch auch die in 5-Stellung nitrierten Verbindungen in geringem Masse wasserdampfflüchtig, so dass die auf diese Weise isolierten 4-Nitro- - 3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäureester noch kleine Mengen der entsprechenden 5-Nitroverbindungen enthalten. Sind die Nitrierungsprodukte fest, so kann die vollkommen reine Verbindung durch fraktionierte Kristallisation gewonnen werden ; bei flüssigen Nitroestern kann die Trennung z. B. durch Chromatographie erfolgen. Die Ausbeuten an nitrierten Estern liegen in der gleichen Grössenordnung wie bei der Nitrierung von Phenol unter ähnlichen Bedingungen.
Überraschend ist ferner, dass die 4-Nitro-und nicht die isomeren 5-Nitroverbindungen Hauptprodukte der Reaktion sind, da im allgemeinen die Substitution der 5-Stellung des Thiophenringes bevorzugt ist.
Die 4-Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäureester bilden intensiv gelb gefärbte Kristalle oder sind gelb gefärbte Flüssigkeiten, die sich weder unter normalem Druck noch im Vakuum destillieren lassen.
Die in 5-Stellung nitrierten Derivate sind, soweit sie kristallisieren, nur schwach gelb gefärbt. Beim Erhitzen auf höhere Temperaturen zersetzen sie sich vielfach unter Verpuffung. Die Lösungen in Alkali sind tief rotorange gefärbt. Mit Eisen-III-chlorid geben die 4- Nitroverbindungen eine braune Farbreaktion, die isomeren 5-Nitroderivate und die als Ausgangsprodukte verwendeten 3-Hydroxy-thiophen-carbonsäureester dagegen eine violette Farbreaktion.
Die Prüfung auf Reinheit kann mit Hilfe der Papierchromatographie erfolgen. Mit Benzin (Siedepunkt 60-95 C) als beweglicher Phase laufen die nicht nitrierten Ester praktisch mit der Lösungsmittelfront, dann folgen dicht dahinter die 4-Nitroverbindungen, während die 5-Nitroderivate langsamer wandern und stark verwaschene Zonen bilden. Die Substanzen können auf dem Papier durch Besprühen mit einer Eisen-III-chloridlösung sichtbar gemacht werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen interessante biologische Eigenschaften. Ins- besondere zeichnen sich die 4-Nitroverbindungen durch eine hervorragende fungistatische und fungizide Wirkung gegenüber einer grossen Zahl menschen-, tier-und pflanzenpathogener und apathogener Pilze und Hefen aus. Dabei ist besonders hervorzuheben, dass. diese Wirkung durch die Anwesenheit von Serum nur sehr wenig beeinträchtigt wird. Für den 4-Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-methylester z.
B. sind in der folgenden Tabelle die Grenzkonzentrationen der fungistatischen Wirkung bei einigen Keimen in Abwesenheit und in Gegenwart von Serum angegeben :
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<tb>
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> fungistatische <SEP> Wirksamkeit <SEP> in <SEP> Y/cm <SEP> : <SEP>
<tb> ohne <SEP> Serum <SEP> mit <SEP> Serum <SEP> (20 < lo)
<tb> Microsporon <SEP> gypseum <SEP> 8 <SEP> 16
<tb> Microsporon <SEP> lanosum <SEP> 8 <SEP> 16
<tb> Epidermophyton <SEP> rubrum <SEP> 8 <SEP> 31
<tb> Trichophyton <SEP> plicatile <SEP> 4 <SEP> 31
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> Y <SEP> 1200 <SEP> 31 <SEP> 125
<tb> Alternaria <SEP> spec. <SEP> 31 <SEP> 62
<tb> Fusarium <SEP> solani <SEP> 31 <SEP> 62
<tb> Aspergillus <SEP> niger <SEP> 62 <SEP> 125
<tb> Trichoderma <SEP> viride <SEP> 62 <SEP> 125
<tb>
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich ferner durch eine sehr geringe Toxizität aus.
So beträgt z. B. die maximal verträgliche Dosis D. t. m. des 4-Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-methylesters bei Mäusen subcutan 10, 4 mg/20 g Maus, peroral 12,5 mg/20 g Maus, während die D. t. m. für die iso-
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fahrensprodukte besitzen ferner eine ausgezeichnete Hautverträglichkeit.
Die genannten Eigenschaften machen die Verfahrensprodukte für die Verwendung als Heilmittel zur Behandlung menschlicher und tierischer Pilzerkrankungen geeignet. Ausserdem können sie in der Land-
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wirtschaft zur Verhütung und Bekämpfung von durch Pilze hervorgerufenen Pflanzenkrankheiten herangezo- gen werden. Darüber hinaus ist ihr Einsatz überall dort möglich, wo organisches Material, wie Cellulose, Gewebe, Papier, Leder, Holz usw. vor Befall oder Zerstörung durch Pilze geschützt werden soll.
Eine Trennung des jeweiligen Isomerengemisches ist selbst bei dessen Verwendung als Heilmittel nicht erforderlich, da das wirksamere 4-Isomere stets in überwiegender Menge anfällt und die Toxizität und Verträglichkeit durch das 5-Isomere praktisch unbeeinflusst bleibt. In besonderen Fällen kann diese Trennung jedoch ohne weiteres in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt werden.
Beispiel 1 : 4-Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-methylester. *
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zu. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 1 h nachgerührt, wobei man die Temperatur weiterhin nicht über 00 steigen lässt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis. Es scheidet sich ein schmieriges Produkt aus, das nach kurzem Stehen erstarrt. Man saugt es ab, wäscht mit wenig Wasser nach und unterwirft es, ohne vorher zu trocknen, einer Wasserdampfdestillation. Dabei geht der in 4-Stellung nitrierte Ester über und scheidet sich in der vorlage in Form gelber Nadeln aus. Vor dem Absaugen säuert man das Destillat zweckmässig schwach an. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 68 g 4-Nitro-3-hydroxy- - thiophen-2-carbonsäure-methylester vom Fp. 88-89 C, der frei von der isomeren 5-Nitroverbindung ist.
Zur weiteren Reinigung kann man noch aus etwa 11 Benzin (Siedepunkt 60-950C) umkristallisieren. Beim Erkalten der heissen Lösung scheidet sich die Substanz zunächst in Form feiner verfilzter Nadeln ab, die sich beim Stehen mit der Mutterlauge innerhalb einiger Stunden in kompakte grobe, leuchtend gelb gefärbte Nadeln umwandeln, die bei 89-90 C schmelzen.
Aus dem Rückstand der Wasserdampfdestillation scheiden sich beim Erkalten neben harzigen Produkten Kristalle des 5-Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäureesters ab. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 43 g eines dunklen Rohproduktes, das man aus etwa 1 1 Cyclohexan unter Zusatz von Tierkohle umkristallisieren kann. Dabei werden 14g der in 5-Stellung nitrierten Verbindung in Form fahlgelber verfilzter Nädelchen erhalten, die bei I10-111 C schmelzen.
Die Trennung der beiden isomeren Verbindungen ist auch durch Umkristallisieren aus Benzin (Siedepunkt 60-95 C) möglich. Zu diesem Zweck trocknet man das nach dem Zersetzen der Reaktionsmischung mit Eis erhaltene Rohprodukt an der Luft und kocht es mit 121 Benzin auf. Nachdem man von etwas Ungelöstem abgesaugt hat, kühlt man ab, wobei die 5-Nitroverbindung auskristallisiert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus 500 cm3 Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 70 g 4-Nitro-3-hy- droxy-thiophen-2-carbonsäure-methylester (Fp. 88-89 C). Der zunächst abgesaugte 5-Nitro-3-hydroxy- - thiophen-2-carbonsäure-methylester wird nochmals aus 2250 cms Benzin umkristallisiert.
Dabei fallen
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69 g 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureäthylester werden in 200 cm3 konzentrierter Schwefelsäure bei-5 bis 00 gelöst, und dann wird ein Gemisch von 20 cm3 rauchender Salpetersäure (D= 1,52) und 40 cm3 konzentrierter Schwefelsäure zugetropft. Wenn alles eingetragen ist, entfernt man die Kühlung und rührt noch 1 h bei Raumtemperatur nach. Die Mischung wird auf Eis gegossen, das bald grösstenteils erstarrte Produkt abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Im Destillat scheiden sich 24 g 4-Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäureäthylester aus, die nach schwachem Ansäuern abgesaugt werden und bei 83-860C schmelzen. Durch Umkristallisation aus Benzin (Kp. 60-95 C) erhält man 19 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 89-910C.
Im Rückstand der Wasserdampfdestillation scheiden sich beim Erkalten 17 g eines Gemisches von braunem Harz und Kristallen ab, aus dem durch Umkristallisieren aus Cyclohexan der 5-Nitro-3-hydroxy- - thiophen-2-carbonsäureäthylester in Form fast farbloser Stäbchen vom Schmelzpunkt 98-100 C erhalten wird.
Bei s pie 3 : 4-Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-n-butylester.
Zu einer Lösung von 62 g 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-n-butylester (farblose Flüssigkeit, KP7 130-132 C) in 155 cm3 konzentrierter Schwefelsäure lässt man bei-5 bis 00 eine Mischung. von 15,4 cm3 rauchender Salpetersäure (D = 1, 52) und 78 cm3 konzentrierter Schwefelsäure tropfen und entfernt dann das Kältebad. Dabei steigt die Temperatur an. Durch leichtes Kühlen bzw. Erwärmen hält man sie 1 h bei 40 C, giesst das Gemisch dann auf Eis und nimmt das dunkle Öl mit Methylenchlorid auf. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wäscht man sie einmal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft schliesslich das Lösungsmittel vorsichtig bei 20-30 C im Vakuum.
Den Rückstand destilliert
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man mit Wasserdampf und nimmt das übergegangen Öl nach schwachem Ansäuern des Destillates mit
Methylenchlorid auf. Sollte nicht alles Ausgangsmaterial verbraucht worden sein, so ist dieses in den ersten
Anteilen der Destillation enthalten (Nachweis durch Papierchromatographie), die dann zweckmässig ver- worfen werden. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bei i 20-30 C vollkommen eingedampft. Es bleiben 14 g 4-Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-n-butyl- ester, der noch 5-Nitro-3-hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-n-butylester enthält, als gelbe Flüssigkeit zurück.
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zugetropft. Dann entfernt man das Kältebad.
Die Reaktionsmischung erwärmt sich von selbst. Durch zeitweiliges Kühlen bzw. Erwärmen hält man die Temperatur noch 1 h lang bei 40-50 C und giesst dann auf Eis. Das ausgeschiedene dunkle Produkt wird mit Methylenchlorid aufgenommen und die erhaltene Lösung nach einmaligem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum bei 20-30 C eingedampft. Den Rückstand unterwirft man einer Wasserdampfdestillation und nimmt das übergegangene Öl
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wie- 2-carbonsäure-n-amylester als gelb gefärbte Flüssigkeit zurück.