DE2044251C3 - und - Google Patents
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- DE2044251C3 DE2044251C3 DE2044251A DE2044251A DE2044251C3 DE 2044251 C3 DE2044251 C3 DE 2044251C3 DE 2044251 A DE2044251 A DE 2044251A DE 2044251 A DE2044251 A DE 2044251A DE 2044251 C3 DE2044251 C3 DE 2044251C3
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/16—Isothiocyanates
- C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Salicylsäure und ihre Derivate sind seit den frühesten Tagen der synthetischen Chemotherapie von Interesse
gewesen. Acetylsalicylsäure war eines der ersten synthetischen Analgetika. Die Verbindungen
dieser Klasse wurden daher gewöhnlich auf eine Förderung ihrer analgetischen und antipyretischen Aktivität
untersucht. In jüngster Zeit fand man, daß bestimmte Salicylanilide und deren Derivate, einschließlich
Salicylanilidäther, eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue, besonders gut antibakteriell und anthelminthisch wirkende Salicalanilide
zur Verfügung zu stellen.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen
definiert.
Die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen sind bekannt
und können nach üblichen Verfahren aus dem entsprechenden Nitrophenol hergestellt werden..
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle antibakterielle und anthelminthische Wirkstoffe, die
insbesondere gegen Leberegel wirken.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu bekannten Salicylaniliden
ist nachstehend angegeben.
3,5-Dibrom-3',5'-dichlor-4<-methoxysalicylanilid
Ausgereifte Fasciola beim Schaf
Ausgereifte Fasciola beim Schaf
aktiv bei 100 mg/kg
ziemlich aktiv bei 60 mg/kg
etwas aktiv bei 20 mg/kg
toxisch bei 60 mg/kg
ziemlich aktiv bei 60 mg/kg
etwas aktiv bei 20 mg/kg
toxisch bei 60 mg/kg
3,5-Dibrom-3'-chlor-4>-(a,a,/3-trifluor-/3-chlor-
äthoxy)-salicylanilid
aktiv bei 100 mg/kg
aktiv bei 25 mg/kg
toxisch bei 300 mg/kg
toxisch bei 50 mg/kg
aktiv bei 25 mg/kg
toxisch bei 300 mg/kg
toxisch bei 50 mg/kg
Ausgereifte Fasciola beim Schaf
aktiv bei 13 mg/kg
aktiv bei 13 mg/kg
Beim Schaf wurde bei Mengen bis 60 mg/kg keine Toxi/.itüt festgestellt.
inaktiv bei 200 mg/kg
3,5-Dibroinsalicylanilid
inaktiv bei 300 mg/kg
inaktiv bei 300 mg/kg
4'-Brom-4-trifluormethylsalicylanilid
inaktiv bei 200 mg/kg
inaktiv bei 200 mg/kg
4'-Chlor-3,5-dijodsaIicylaniIid
aktiv bei 200 mg/kg
aktiv bei 200 mg/kg
4'-Brom-3,5-dijodsalicylanilid
aktiv bei 100 mg/kg (unreife Fasciola)
Man löst 44,5 g3,5-Dkhlor-4-methoxyanilin, 68,6 g 3,5-Dibroimsalicylsäure und 8,1 ml Phosphortrichlorid
in 2 Liter Chlorbenzol und erhitzt die entstandene Lösung 3,5 Stunden unter Rückflußbedingungen.
Die klare Lör.ung wird heiß filtriert und 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der weiße kristalline
Niederschlag wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält
die Titelverbindung vom F. 163 bis 165° C.
3,5-Dib'rom-3'-chlor-4'-(/3-chlor-a,a,^-trifluoräthoxy)-salicylabilid
47 g 3-Chlor-4-(0-chlor-a,a,0-trifluoräthoxy)-anilin
und 51,2 g 3,5-Dibromsalicylsäure werden in 520 ml Chlorbenzol aufgenommen. Das Gemisch wird
unter Rückflußbedingungen erhitzt. Etwa vorhandene Reste von Lösungsmitteln mit Hydroxylgruppen werden
als azeotropes Gemisch entfernt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100° C abgekühlt und innerhalb
von etwa 1 Minute mit 6,1 ml Phosphortrichlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 3 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther
verrieben und das erhaltene kristalline Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die
Titelverbiiidung vom F. 126 bis 129Q C.
Die in den vorstehenden Beispielen eingesetzten Ausgangsverbindungen lassen sich folgendermaßen
herstellen:
l,3-Dichlor-2-methoxy-5-nitrobenzol
100 g 2,6-Dichlor-4-nitrophenol und 41,2 g Kaliumhydroxid
werden in 1350 ml Wasser erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält. Anschließend läßt man
das Gemisch innerhalb 8 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Sodann wird filtriert und in einem Gefäß
mit Kaliiimhydroxid als Trocknungsmittel getrocknet.
2,6-Dichlor-4-nitrophenolkalium scheidet sich in
orangefarbenen Kristallen aus der Lösung ab.
lüSgZ.o-Dichlor-^nitrophenolkalium und 13Ü ml
Dimethylsulfat werden 30 Minuten bei 150 bis 155° C erhitzt. Das Gemisch wird auf 70 bis 80° C abgekühlt
und rasch mit 108 ml Natriumhydroxidlösung (43 g Natriumhydroxid in 108 ml Wasser) versetzt, wobei
das Reaktionsgefäß unter EiskUhlung bei einer Temperatur zwischen 70 und 80° C gehalten wird. Dann
wird das Gemisch 30 Minuten auf 80 bis 85 ° C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann 1 Stunde
in einem Eisbad gekühlt. Anschließend wird wäßriges Natriumhydroxid (2,5 n) zugesetzt, bis die Lösung basisch
ist. Diese basische Lösung wird weitere 15 Minuten auf 85° C erhitzt. Dann wird auf Eisbadtemperatür
abgekühlt. Der nach dem Filtrieren erhaltene Rückstand wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Man erhält 1,3-Dichlor-2-methoxy-5-nitrobenzol
mit einem F. von 95,7° C.
68,9 g fein verteiltes Eisenpulver, 4,7 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure, 82,6 ml Wasser und
82,6 ml Äthanol werden 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden innerhalb von 45 Minuten 62 g
l,3-Dichlor-2-methoxy-5-nitrobenzol in kleinen Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen etwa
60 und etwa 70° C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückflußbedingungen
erhitzt, mit 11,5 g festem Kaliumcarbonat versetzt und weitere 15 Minuten unter Rückflußbedingungen
erhitzt. Die heiße Lösung wird rasch filtriert. Das Filter wird mit einer 1 : !-Mischung aus
Chloroform und Äthanol gewaschen, um den kristallinen Niederschlag zu entfernen. Ds wäßrige Filtrat
wird mit dem gleichen organischen Lösungsmittelgemisch gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte
werden unter vermindertem Druck einge- r> dampft. Man erhält 3,5-Dichlor-4-methoxyanilin vom
F. 78 bis 79° C.
3-Chlor-4-(/}-«,a,/3-trifluoräthoxy)-anilin
48,9 g 2-Chlor-4-nitrophenol und 36 g Trifluor-
U) chloräthylen werden in einen Autoklaven gefüllt, der
150 ml Dimethylformamid und 0,61 g Natriumhydrid
enthält. Der Autoklav wird verschlossen und 10 Stunden
auf 150° C erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform
ι "> extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und dann
mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat wird eingedampft
und der Rückstand azeotrop mit Benzol destilliert. Beim Eindampfen erhält man l-Chlor-2-(tri-
-'Ii fluorchloräthoxy)-5-nitrobenzol. 40,2 g dieser Verbindung
werden in 400 ml Äthanol aufgenommen und zusammen mit 2 Teelöffeln voll Raney-Nickel in einen
Autoklaven gegeben. Sodann wird bei 24° C und einem Anfangsdruck von 2,87 kg/cm2 Wasserstoff in
.'"i den Autoklaven gefüllt und 5 Stunden gerührt. Nach
der Druckentlastung gießt man das Reaktionsprodukt auf Eiswasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherschicht
wird mit wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
ic und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand
wird dann azeotrop mit Benzol destilliert. Nach dem • Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3-ChIor-4-(/3-chlor-a,a,0-trifluoräthoxy)-anilin.
Claims (3)
1. 3,5-Dibrom-3',5'-&chlor-4'-methoxysalicylanilid.
f I uoräthoxy )-salicylanilid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
3,5-Dichlor-4-methoxyanilin mit 3,5-Dibromsalicylsäure
oder 3-CtAor-4-(ß-chloT-a,a,ß-ltifluoräthoxy)-anilin
mit 3,5-Dibrumsalicylsäure in Gegenwart von Phosphortrichlorid umsetzt.
gegeben)
3,3',4',5-Tetrachlorsalicylanilid
3,3',4',5-Tetrachlorsalicylanilid
aktiv bei 2U0 mg/kg
3,5-Dibrom-3\51-difluormethylsalicylanilid
toxisch bei 100 mg/kg
toxisch bei 200 mg/kg
toxisch bei 200 mg/kg
4',5-DibromsalicylaniIid
inaktiv bei 200 mg/kg
inaktiv bei 400 mg/kg
inaktiv bei 400 mg/kg
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