DE2044251B2 - 3,5-dichlor-3',5-dichlor-4'-methoxysalicylanilid und 3,5-dibrom-3'-chlor-4'- (beta-chlor-alpha, alpha,beta-trifluoraethoxy)-salicylanilid sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

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Salicylsäure und ihre Derivate sind seit den frühesten Tagen der synthetischen Chemotherapie von Interesse gewesen. Acetylsalicylsäure war eines der ersten synthetischen Analgetika. Die Verbindungen dieser Klasse wurden daher gewöhnlich auf eine For- 2% derung ihrer analgetischen und antipyretischen Aktivität untersucht. In jüngster Zeit fand man, daß bestimmte Salicylanilide und deren Derivate, einschließlich Salicylanilidäther, eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen. m

Auitgabe der Erfindung ist es, neue, besonders gut antibakteriell und anthelminthisch wirkende Salicalanilide zur Verfugung zu stellen.

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.

Die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendeten Ausgangsverbinriungen sind bekannt und können nach üblichen Verfahren aus dem entsprechenden Nitrophenol hergestellt werden.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle antibakterielle und anthelminthische Wirkstoffe, die insbesondere gegen Leberegel wirken.

Die biologische Aktivität der Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu bekannten Salicylaniliden ist nachstehend angegeben.

3,5-Dibrom-3',5'-dichlor-4'-methoxysalicylanilid
Ausgereifte Fasciola beim Schaf

aktiv bei 100 mg/kg

ziemlich aktiv bei 60 mg/kg etwas aktiv bei 20 mg/kg

toxisch bei 60 mg/kg

3,5-Dibrom-3'-chlor-4'-(a,a,/3-trifluor-/3-chlor-

äthoxy)-salicylanilid

Ausgereifte Fasciola bei Ratten

aktiv bei 100 mg/kg

aktiv bei 25 mg/kg

toxisch bei 300 mg/kg

toxisch bei 50 mg/kg

Ausgereifte Fasciola beim Schaf
aktiv bei 13 mg/kg

Reim Schaf wurde bei Mengen bis 60 mg/kg keine Toxiziität festgestellt.

Bekannte Verbindungen

Wirkung auf reife Fasciola (sofern nichts anderes angegeben)
33',4',5-Tetrachlorsalicylanilid

aktiv bei 200 mg/kg
3,5-Dibrom-3\5'-difluormethylsalicylanilid

toxisch bei 100 mg/kg
toxisch bei 200 mg/kg

4',5-Dibromsalicylanilid

inaktiv bei 200 mg/kg
inaktiv bei 400 mg/kg

3,5-Dibrom-3\4'-dichlorsalicylanilid

inaktiv bei 200 mg/kg

3,5-Dibromsalicylanilid

inaktiv bei 300 mg/kg

4'-Brom-4-trifluormethylsalicyIaniiid

inaktiv bei 200 mg/kg

4'-Chlor-3,5-dijodsalicylanilid

aktiv bei 200 mg/kg

4'-Brom-3,5-dijodsalicylanilid

aktiv bei 100 mg/kg (unreife Fasciola)

Beispiel 1

3,5-Dibrom-3',5'-dichlor-4'-methoxysalicylanilid
Man löst44,5 g3,5-Dichlor-4-methoxyanilin, 68,6g 3,5-Dibromsalicylsäure und 8,1 ml Phosphortrichlorid in 2 Liter Chlorbenzol und erhitzt die entstandene Lösung 3,5 Stunden unter Rückflußbedingungen. Die klare Lösung wird heiß filtriert und 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der weiße kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 163 bis 165° C.

Beispiel 2

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65 äthoxy)-salicylabilid

47 g 3-Chlor-4-(/3-chlor-a,a,/3-trifIuoräthoxy)-anilin und 51,2 g 3,5-Dibromsalicylsäure werden in 520 ml Chlorbenzol aufgenommen. Das Gemisch wird unter Rückflußbedingungen erhitzt. Etwa vorhandene Reste von Lösungsmitteln mit Hydroxylgruppen werden als azeotropes Gemisch entfernt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100° C abgekühlt und innerhalb von etwa 1 Minute mit 6,1 ml Phosphortrichlorid versetzt. Dann wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben und das erhaltene kristalline Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 126 bis 129° C.

Die in den vorstehenden Beispielen eingesetzten Ausgangsverbindungen lassen sich folgendermaßen herstellen:
l,3-Dichlor-2-methoxy-5-nitrobenzol

100 g 2,6-Dichlor-4-nitrophenol und 41,2 g Kaliumhydroxid werden in 1350 ml Wasser erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält. Anschließend läßt man das Gemisch innerhalb 8 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Sodann wird filtriert und in einem Gefäß mit Kaliumhydroxid als Trocknungsmittel getrocknet.

Z.ö-Dichlor^-nitrophenolkalium scheidst sich in orangefarbenen Kristallen aus der Lösung ab.

108 g2,6-Dichlor-4-nitrophenolkalium und 130 ml Dimethylsulfat werden 30 Minuten bei 150 bis 155° C erhitzt. Das Gemisch wird auf 70 bis 80° C abgekühlt ^z· und rasch mit 108 ml Natriumhyclroxidlösung (43 g Natriumhydroxid in 108 ml Wasser) versetzt, wobei das Reaktionsgefäß unter Eiskühlung bei einer Temperatur zwischen 70 und 80° C gehalten wird. Dann wird das Gemisch 30 Minuten auf 80 bis 85 ° C erhitzt, ι» auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann 1 Stunde in einem Eisbad gekühlt. Anschließend wird wäßriges Natriumhydroxid (2,5 n) zugesetzt, bis die Lösung basisch ist. Diese basische Lösung wird weitere 15 Minuten auf 85° C erhitzt. Dann wird Eiuf Eisbadtempera- r> tür abgekühlt. Der nach dem Filtrieren erhaltene Rückstand wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,3-Dichlor-2-methoxy-5-nitrobenzol mit einem F. von 95,7° C.

68,9 g fein verteiltes Eisenpulver, 4,7 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 82,6 ml Wasser und 82,6 ml Äthanol werden 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden innerhalb von 45 Minuten 62 g 1,3-Dichlor-2-methoxy-5-nitrobenzol in kleinen Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen etwa 60 und etwa 70° C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt, mit 11,5 g festem Kaliumcarbonat versetzt und weitere 15 Minuten unter Rückfluß- ic bedingungen erhitzt. Die heiße Lösung wird rasch filtriert. Das Filter wird mit einer 1 : 1-Mischung aus Chloroform und Äthanol gewaschen, um den kristallinen Niederschlag zu entfernen. Ds wäßrige Filtrat wird mit dem gleichen organischen Lösungsmittelgemisch gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,5-Dichlor-4-methoxvaniiin vom F. 78 bis 79° C.

3-Chlor-4-(/3-a,«,/3-triiluoräthoxy)-anilin

48,9 g 2-Chlor-4-nitrophenol und 36 g Trifluorchloräthylen werden in einen Autoklaven gefüllt, der 150 ml Dimethylformamid und 0,61 g Natriumhydrid enthält. Der Autoklav wird verschlossen und 10 Stunden auf 150° C erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und dann mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand azeotrop mit Benzol destilliert. Beim Eindampfen erhält man l-Chlor-2-(trifluorchloräthoxy)-5-nitrobenzol. 40,2 g dieser Verbindungwerden in 400 ml Äthanol aufgenommen und zusammen mit 2 Teelöffeln voll Raney-Nickel in einen Autoklaven gegeben. Sodann wird bei 24° C und einem Anfangsdruck von 2,87 kg/cm² Wasserstoff in den Autoklaven gefüllt und 5 Stunden gerührt. Nach der Druckentlastung gießt man das Reaktionsprodukt auf Eiswasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherschicht wird mit wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wird dann azeotrop mit Benzol destilliert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3-Chlor-4-(0-chlor-a,a,/3-trifluoräthoxy)-anilin.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 3,5-Dibrom-3'-dichlor-4'-methoxysalicylanilid. '

2. 3,5-Dibrom-3'-chIor-4'-(/3-chlor-a,a,£-trifluoräthoxy)-salicylanilid.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnen, daß man in an sich bekannter Weise entweder '" 3,5-Dichlor-4-methoxyanilin mit 3,5-Dibromsalicylsäure oder 3-0110^4-(/3-ChIOr-α,α,/3-trifluoräthoxy)-anilin mit 3,5-Dibromsalicylsäure in Gegenwart von Phosphortrichlorid umsetzt.