DE896805C

DE896805C - Verfahren zur Herstellung eines Testosteronesters

Info

Publication number: DE896805C
Application number: DEU1310A
Authority: DE
Inventors: Arnold Charles Ott
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1951-09-01
Filing date: 1951-09-01
Publication date: 1953-11-16

Description

Verfahren zur Herstellung eines Testosteronesters Es ist bekannt, Testosteron in der r7-Oxygruppe zu verestern. Die erhältlichen Ester zeigen eine größere und länger anhaltende androgene Wirkung als das Testosteron selbst.
Es wurde nun gefunden, daß man einen Testosteronester von besonders guter Wirkung erhält, wenn man in die i7-Oxygruppe des Testosterons den ß-Cyclopentylpropionylrest einführt. Das neue Testosteron-ß-cyclopentylpropionat kann beispielsweise durch Umsetzung von Testosteron mit ß-Cyclopentyl-propionylchlorid, erhalten durch Reaktion von Thionylchlorid mit ß-Cyclopentylpropionsäure, in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Dimethylanilin, und anschließende Gewinnung des Esters aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden. An Stelle des Säurechlorids kann gegebenenfalls das Säurebromid verwandt werden. ß-Cyclopentylpropionat kann auch durch andere bekannte Verfahren hergestellt werden, z. B. durch den Esteraustausch eines niedrigermolekularen Alkylesters der ß-Cyclopentylpropionsäure mit Testosteron oder durch azeotrope Veresterung von Testosteron mit ß-Cyclopentylpropionsäure in Gegenwart von z. B. Benzol oder Toluol und Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid oder anderen ähnlichen Katalysatoren.
Es wurde ferner gefunden, daß man zur Erzielung einer guten Resorbierbarkeit das Testosteron-ß-cyclopentylpropionat zweckmäßigerweise in einem Öl löst. Dies kann beispielsweise folgendermaßen geschehen: Man löst den Ester in Äther, mischt die Ätherlösung mit einem nicht toxischen Glyzeridöl, das sich für parenterale Verabreichung eignet, z. B. Erdnußöl, Baumwollkernöl, Mais- oder Sesamöl, und entfernt den Äther unter vermindertem Druck. Die Konzentration des Esters im Öl wird nur durch seine Löslichkeit begrenzt; es wurden schon haltbare Lösungen mit ungefähr 5oo mg Testosteron ß-cyclopentylpropionat je Kubikzentimeter hergestellt. Die Verwendung von Äther oder anderen ähnlichen niedrigsiedenden indifferenten Lösungsmitteln beschleunigt die Lösung des Esters im Öl, aber ihre Verwendung ist nicht wesentlich, da die Ester gegebenenfalls direkt im Öl durch Rühren und mäßiges Erwärmen gelöst werden können.
Für manche Zwecke ist es wünschenswert, Aluminiummonostearat der Öllösung zuzugeben, um ein thixotropes Gel zu erhalten. Thixotrope Gele können durch Zugabe von Aluminiumstearat zu einer Öllösung des Esters bei Zimmertemperatur erhalten werden, und zwar verwendet man eine Menge von 2 Gewichtsprozent je Volumeinheit des Öls. Man erhitzt die Lösung dann auf ungefähr i2o°, hält sie ungefähr io Minuten bei dieser Temperatur und kühlt sie dann ab. Man erhält ein thixotropes Gel, das bei gewöhnlicher Temperatur fest ist, durch Schütteln jedoch flüssig wird.
Während aus den Angaben von Miescher, Wettstein und Tschopp, Biochem. Journ. Bd. 30, 1936, S. 1983, hervorgeht, daß die höchste Wirksamkeit der bisher bekannten Ester des Testosterons etwa iz bis 16 Tage nach der Injektion erreicht wird, zeigen die mit Testosteron-ß-cyclopentyl-propionat angestellten Versuche nicht nur eine Gewichtszunahme der Samenblase von kastrierten Ratten, die viel höher ist, als die bisher mit den bekannten Estern von Testosteron erhaltene, sondern auch eine während 3o Tagen oder länger nach einer einzigen Injektion anhaltende Wirkung. Diese Tatsachen gehen aus den folgenden Tabellen I und II hervor.

Tabelle I Am ersten Tage wurde kastrierten Ratten eine 5 mg Testosteron entsprechende Menge des besagten Esters, in Erdnußöl gelöst, verabreicht. Am Ende jeder angegebenen Zeitspanne wurden fünf Tiere getötet, und das Durchschnittsgewicht ihrer Samenblasen wurde bestimmt und lieferte folgende Ergebnisse:

Gewicht der Samenblase in

Verbindung Milligramm nach Tagen

3 I 6 I 9 I 12 I 18 I 24 I 30

Testosteron-

ß-cyclopentyl-

propionat .... 22 82 223 454 565 513 443

Testosteron-

propionat .... 22 8o 169 2o8 61 65 57

Kastrierte

Kontrolltiere

(keine Verab-

reichung

des Mittels) ... 7 7 8 9 1i 8 io

Tabelle II Kastrierte Ratten erhielten am ersten Versuchstag eine 5 mg Testosteron entsprechende Menge des genannten Esters in einer Lösung von Erdnußöl, das 2 °/o Aluminiummonostearat enthielt. Am Ende jeder angegebenen Zeitspanne wurden sechs Tiere getötet, und das Durchschnittsgewicht ihrer Samenblasen wurde bestimmt und registriert. Die folgenden Resultate wurden erhalten:

Gewicht der Samenblase in

Verbindung Milligramm nach Tagen

3 I 6 I 9 I 12 I 18 I -24 30

Testosteron-

ß-cyclopentyl-

propionat .... 23 97 270 522 625 494 343

Testosteron-

propionat .... 24 96 i3= 137 50' 50 37

Kastrierte

Kontrolltiere

(keine Verab-

reichung

des Mittels) ... $ 9 io i= 9 io 8

Beispiel Testosteron-ß-cyclopentylpropionat i,8 g ß-Cyclopentylpropionyl-chlorid (J. Chem. Soc., London, 1939, S. io65) wurden einer Lösung von 3 g Testosteron in 7 g trockenem Pyridin in einer im wesentlichen gleichmäßigen Geschwindigkeit innerhalb von io Minuten zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde während der Zugabe auf ungefähr 5° gehalten. Die Temperatur der Mischung wurde dann auf 26° erhöht, und nachdem man sie 41/2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten hatte, wurde die Mischung in 50 cm3 kalte wäßrige 6n-Schwefelsäure gegossen und viermal mit je 25 cm3 Isopropyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und mit verdünnter Säure, Wasser, verdünntem Natriunicarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen, Filtrieren und Verdampfen bildeten sich schwachgelbe Kristalle, die aus n-Hexan umkristallisiert wurden. Auf diese Weise wurden 3,4 g (8o °/a der theoretischen Ausbeute) Testosteron-ß-cyclopentylpropionat erhalten, das bei ioi bis io2° schmilzt, [a] D = -76,4° (Chloroform).

Analyse: berechnet für C27H4,0a : C 78,59 H 9,77; gefunden: C 78,57 H 9;54.
Eine Lösung von 3 g trockenem, kristallisiertem Testosteron-ß-cyclopentylpropionat in 2o cm3 Äthyläther wurde unter Rühren zu ioo cm3 Baumwollsamenöl (U. S. P. XII) in einem 3oo-cm3-Kolben gegeben. Der Kolben war mit einem Kapillarverdampfer versehen, der an einem Stickstoffstrom, angeschlossen war; der Kolben wurde evakuiert und auf einem Dampfbad erhitzt. Nach ungefähr i Stunde war der gesamte Äther entfernt und eine klare Öllösung übriggeblieben, die 30 mg Testosteron-ß-cyclopentylpropionat je Kubikzentimeter enthielt.
Zum Zweck der Konservierung können 5 mg Chlorbutanol, je Kubikzentimeter Lösung entweder dem heißen Öl oder der Ätherlösung des Esters zugesetzt werden.
In gleicher Weise werden Testosteron-ß-cyclopentylpropionat-Lösungen unter Verwendung von Sesam-, Erdnuß- oder Maisöl hergestellt. Einer stark gerührten Lösung von 3 g Testosteronß-cyclopentylpropionat in 95 cm' Erdnußöl wurden 1,9 g trockenes Aluminiummonostearat bei einer Temperaturvon 2q.° mit einer im wesentlichen gleichmäßigen Geschwindigkeit innerhalb von 5 Minuten zugesetzt. Die Temperatur der Mischung wurde dann je Minute um io° erhöht, bis eine Temperatur von i2o° erreicht war, und diese Temperatur wurde io Minuten beibehalten. Das Rühren wurde dann eingestellt und das klare sirupähnliche Produkt auf Zimmertemperatur abgekühlt. Auf diese Weise wurden ioo cm3 eines thixotropen Gels erhalten, welches 3o mg Testosteronß-cyclopentylpropionat je Kubikzentimeter enthielt. Nach Umrühren wurde eine freifließende Flüssigkeit erhalten, die zum Injizieren geeignet ist.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Testosteronesters, dadurch gekennzeichnet, daß man in die i7-Oxygruppe des Testosterons den ß-Cyclopentylpropionylrest in an sich bekannter Weise einführt.