DE762123C - Verfahren zur Herstellung von physiologisch wirksamen Abkoemmlingen des 2-Alkyl-1, 4-naphthochinons bzw. -hydrochinons - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM
2. NOVEMBER 1953

REICHSPATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 ο GRUPPE

I 66080 IVc 112

Dr. Max Bockniühl, Frankfurt/Main,

sind als Erfinder genannt worden

I. G. Farbenindustrie A. G., Frankfurt/Main

Patentiert im Deutschen Reich vom 1. Dezember 1939 an Patenterteilung bekanntgemacht am 14. Dezember 1944

Bekanntlich zeigt die dem Vitamin K zugehörige Grundsubstanz, das a-Methyl-i, 4-naphthochinon, sowie dessen Hydrierungsprodukt, das Methylnaphthohydrochinon, und deren Analoga eine mehr oder weniger ausgesprochene Vitamin-K-Wirkung. Da diese Substanzen in Wasser unlöslich bzw. als Alkalisalze wohl löslich, aber sehr unbeständig sind, sind sie nur auf peroralem Wege oder vermittels Verabreichung in öliger Lösung anwendbar. Es besteht daher der Wunsch nach Präparaten mit Vitamin-K-Wirkung, welche auch in Form ihrer wäßrigen Lösungen beständig und parenteral anwendbar sind. Man hat schon vorgeschlagen, saure Ester der alkylierten 1, 4-Naphthohydrochinone durch Zusammenschmelzen der alkylierten 1, 4-Naphthohydrochinone mit Anhydriden organischer zweibasischer Säuren und Auswaschen des überschüssigen Anhydrids aus dem Reaktionsprodukt mit Wasser herzustellen.

Es wurde nun gefunden, daß man wasserlösliche, die Wirkung des Vitamins K zeigende Verbindungen aus 2-Alkyl-i, 4-naphthochinonen oder -hydrochinonen erhält, wenn man in diese Verbindungen vermittels der Carbonyl- bzw. der Hydroxylgruppen wasserlöslich machende Reste einführt, wobei die Veresterung von 2-Alkyli, 4-naphthohydrochinonen mit Anhydriden organischer zweibasischer Säuren ausgeschlossen sein soll. Man gelangt zu den neuen Verbindungen auf sehr mannigfaltige Weise. Zum Beispiel kann man die Hydrochinone dieser Reihe in die

zugehörigen Chloressigsäureester überführen und diese mit Hexamethylentetramin oder Trimethylamin zur Umsetzung bringen, wodurch die quaternären Verbindungen entstehen. Mit gleichem 5 oder ähnlichem Erfolg kann man 2-Alkylnaphthohydrochinone mit Anhydriden oder Chloriden anorganischer mehrbasischer Säuren, wie Phosphoroxychlorid usw. umsetzen, wodurch man Estersäuren erhält, die in Form ihrer Salze löslieh sind. Oder man kann die 2-AlkyI-i, 4-naphthochinone mit Hydrazinverbindungen, welche eine wasserlöslich machende Gruppe tragen, umsetzen z. B. mit dem Chlormethylat von Dimethylaminoessigsäurehydrazid. Ferner lassen !5 sich wasserlösliche Verbindungen dieser Art durch Umsetzung der Chinone mit Natriumbisulfit erhalten.

Da das Vitamin K öllöslich, in Wasser aber unlöslich ist, hat man bisher nur öllösliche Präparate in den Handel gebracht, wußte man doch nicht, ob die Vitamin-K-Wirksamkeit mit dem Wasserlöslichmachen nicht verlorengeht. Es ist zwar die Möglichkeit erwogen worden, das 2-Methyl-naphthohj"drochinon in Form seines Natriumsalzes als wasserlösliches Präparat anzuwenden. Da dieses Salz aber sehr unbeständig ist, es geht sehr leicht in das unlösliche Chin- j hydron oder Chinon über, hat dieser Gedanke keine technische Anwendung gefunden.

Tatsache ist auch, daß sehr häufig mit dem Wasserlöslichmachen die pharmakologischen Eigenschaften einer Verbindung fast ganz oder völlig verschwinden (vgl. Fränkel: "Die Arzneimittelsynthese 11, 6. Auflage [1927], S. 222, Abschnitt IX). Auch war mit der Möglichkeit zu rechnen, daß infolge der größeren Wasserlöslichkeit die Verbindungen aus dem Körper ausgeschwemmt werden, ehe sie ihre Wirksamkeit entfalten können, wie es z. B. bei dem Morphin der Fall ist (vgl. Oswald: .»Chem. Konstitution und pharmakologische Wirkung», [1924^, S. 194, Abs. 2, S. 496ff.).

Es war also nicht ohne weiteres vorauszusehen, daß die nach dem beanspruchten Verfahren erhaltenen wasserlöslichen Derivate des 2-Alkylnaphthochinons bzw. -hydrochinons Vitamin-K-wirksam sind. Es war also überraschend,daß die Verbindungen vom Typus des Alkylnaphthochinons sich in eine wasserlösliche Form überführen lassen, ohne ihre Vitamin-K-Eigenschaften zu verlieren.

Beispiele

ι. ι, 4-Bis-dimethylaminoacetoxy-2-methyl-₅-naphthalin-bis-Chlormethylat

70 Gewichtsteiie 1,4-Dioxy-2-methy!-naphthalin werden mehrere Stunden lang mit Volumteilen Chloracetylchlorid im Ölbad auf 120 bis 130³ C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eis und saugt die abgeschiedene feste Substanz ab. Diese löst man alsdann in Äther, schüttelt sie mit Bicarbonatlösung aus und trocknet sie mit Chlorcalcium. Beim Eindampfen der Lösung erhält man die Chloracetylverbindung, die beim Umlösen aus Chloroform-Gasolin farblose Nädelchen mit dem Schmelzpunkt 113' C bildet.

9,8 Gewichtsteile der Chloracetylverbindung werden in 60 Volumteilen Essigsäureäthylester gelöst und mit 35 Volum teilen einer I5°/_Oigen Lösung von Trimethylamin in Benzol versetzt. Allmählich scheiden sich Kristalle des Chlormethylats in sehr guter Ausbeute ab. Sie bilden nach dem Umlösen aus absolutem Alkohol-Essigester farblose, leicht wasserlösliche Nädelchen vom Zersetzungspunkt 220 bis 221⁰ C.

2. 2-Methyl-i, 4-naphthochinon-4-succinylhydrazon

Die Lösungen von 17,2 Gewichtsteilen 2-Methyl-i, 4-naphthochinon in 100 Volumteilen Eisessig und 18 Gewichtsteilen succinylhydrazidsaurem Ammonium in 100 Volumteilen Eisessig werden gemischt und 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sehr bald beginnt ein Teil der Substanz auszukristallisieren und kann durch Abnutschen erhalten werden. Den Rest gewinnt man durch Verdünnen mit Wasser oder durch starkes Einengen der Mutterlauge und Anteigen mit Wasser. Ausbeute nahezu quantitativ. Das Rohprodukt läßt sich reinigen durch Lösen in verdünntem Ammoniak und Fällen mit Essigsäure. Die Substanz ist schwer löslich in den üblichen Lösungsmitteln und zersetzt sich bei 252' C. Das Natriumsalz der Substanz erhält man durch Zugabe der berechneten Menge Normalnatronlauge zu einer alkoholischen Aufschwemmung der Säure und Eindampfen der Lösung. Es kristallisiert aus 50°/_Oigem Alkohol in Form winziger gelber Nädelchen, die in Wasser leicht löslich sind.

3. (2-Methyl-r, 4-naphthochinon)-(N-dimethyl-amino-acetyl-hydrazon)-

•chlormethylat

Ein Gemisch von 17,2 Gewichtsteilen 2-Methyli, 4-naphthochinon, 10 Volumteilen Eisessig, 17,5 Gewichtsteilen Girard-Reagens T und 130 Volumteilen Sprit wird zusammen 1 Stunde auf dem Dampfbad gekocht, wobei schon bald ein Teil des Reaktionsproduktes ausfällt. Den Rest erhält man beim Erkalten oder beim Eindampfen der Mutterlauge im Vakuum und Anteigen mit Sprit. Ausbeute etwa 90% der Theorie. Nach dem L'mlösen aus Methanol bildet die Substanz gelbe Nädelchen, die sich bei 259° C zersetzen und in Wasser löslich sind.

4. 2-Methyl-i, 4-naphthochinon-4-phenylhydrazon-4'-carbonsäure

8,6 Gewichtsteile 2-Methyl-i, 4-naphthochinon werden heiß in 50 Volumteilen Eisessig gelöst

und zu einer heißen Lösung von 9,2 Gewichtsteilen Phenylhydrazin - 4 - carbonsäure - chlorhydrat und 4,5 Gewichtsteilen Natriumacetat in einem Gemisch von 75 Volumteilen Eisessig und 50 Volumteilen Wasser gegeben. Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt in guter Ausbeute in Form dunkelroter Nädelchen mit dem Zersetzungspunkt 266 bis 267° C aus. Durch Lösen in der berechneten Menge Normalnatronlauge und Eindampfen dieser Lösung erhält man das Natriumsalz der Säure, das aus Wasser umkristallisiert werden kann.

5. 2-Methyl-i, 4-naphthohydrochinon-

diphosphorsäure

Eine Lösung von 31 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid in 60 Volumteilen Pyridin wird unter Kühlung allmählich mit einer Lösung von 17,4 Gewichtsteilen 2-Methyl-i, 4-naphthohydrochinon in 50 Volumteilen Pyridin versetzt und am anderen Tag auf Eis gegossen. Beim vorsichtigen Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure scheidet sich die Estersäure in Form einer gelben Schmiere ab. Die darüber stehende Lösung wird abgegossen und die Estersäure mit Wasser abgespült.

Die so erhaltene Substanz wird in Ammoniak gelöst und die Lösung nach dem Behändem mit Kohle im Vakuum eingedampft, wobei das gelbe , Ammoniumsalz als feste Masse zurückbleibt. Es ist in Wasser leicht löslich.

6. 2-Methyl-i, 4-naphthohydrochinon-

dischwefelsaures Natrium

24 Gewichtsteile Chlorsulfonsäure werden in einem Gemisch von 60 Volumteilen Pyridin und 50 Volumteilen Benzol unter guter Kühlung gelöst und bei 0 bis 5⁰C allmählich mit einer Lösung von 17,4 Gewichtsteilen 2-Methyli, 4-naphthohydrochinon in 50 Volumteilen ■ Pyridin versetzt. Am anderen Tag schüttelt man mit 435 Volumteilen Normalnatronlauge gut durch und dampft das Gemisch im Vakuum ein.

Der feste Rückstand wird mit Methanol behandelt, wobei die anorganischen Salze ungelöst bleiben. "Das Filtrat wird nun entweder eingedampft oder mit Äther gefällt. Das so erhaltene Natriumsalz wird aus verdünntem Alkohol umgelöst und bildet schwach rosa gefärbte Kristallenen. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.

7. i-Oxy^-methyl^-dimethylaminoacetoxynaphthalinchlormethylat

12,5 Gewichtsteile i~Oxy-2-methyl-4-chloracetoxy-naphthalin (erhalten durch Einwirkung von Chloracetylchlorid auf 1, 4-Dioxy-2-methylnaphthalin in Toluol; F. = 123 bis 124⁰ C) werden mit 100 Volumteilen Benzol und 30 Volumteilen einer i5°/_oigen Trimethylaminlösung gemischt. Die Chloracetylverbindung geht schnell in Lösung und bald scheidet sich die Ammonium verbindung in guter Ausbeute ab. Sie wird am anderen Tag abgesaugt und aus Wasser umgelöst. Sie bildet farblose Kristallchen, die sich bei 226 bis 227⁰ C zersetzen.

8. 2-Methyl-i, 4-naphthochinon-bisulfit-

verbindung

17,2 Gewichtsteile 2-Methyl-i, 4-naphthochinon, 50" Volumteile Wasser, 10 Volumteile Methanol und 60 Volumteile Natriumbisulfit-Lösung von 39 °/₀ werden zusammen auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich alles Chinon mit gelber Farbe gelöst hat. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Alkohol behandelt, wobei die Bisulfitverbindung sich löst, während unverändertes Natriumbisulfit ungelöst bleibt und abgetrennt wird. Die alkoholische Lösung wird eingedampft, der Destillationsrückstand mit wenig Methanol aufgenommen und mit trocknem Äther gefällt. Dabei erhält man eine gelbe, zähe Schmiere, die sich beim Trocknen zu einer festen Substanz aufbläht. Beim Verreiben geht sie in ein lockeres, gelbes, sehr hygroskopisches Pulver über. Die Ausbeute ist fast quantitativ.

Die Substanz ist in wäßriger Lösung, auch bei Gegenwart von Säure, beständig; durch Laugen wird sie zersetzt. go

9. i-Chloracetoxy^-methyl^-dimethylaminoacetoxy-naphthalin-chlormethylat

Läßt man eine benzolische Trimethylaminlösung auf eine benzolische Lösung des 1, 4-Bischloracetoxy-2-methyl-naphthalins (s. Beispieli) einwirken, so setzt sich nur eine Chloracetylgruppe um, und man erhält das i-Chloracetoxy-2 - methyl - 4 - dimethylaminoacetoxy - naphthalinchlormethylat in 80- bis 90 °/_oiger Ausbeute. Diese Substanz kristallisiert aus absolutem Alkoholäther in Form farbloser, leicht wasserlöslicher Nädelchen, die sich bei 213 bis 214⁰ C zersetzen.

10. i-Dimethylaminoacetoxy-2-methyl-4-oxy-naphthalin-chlormethylat

250 Gewichtsteile 1,4-Bis-chloracetoxy-2-methyl-naphthalin (s. Beispiel 1) werden mit 2000 Volumteilen Äthanol und 4 Volumteilen konzentrierter Salzsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Darauf wird der Alkohol unter Stickstoff abdestilliert und die gelbe Lösung in 3000 Volumteilen Eiswasser unter Rühren eingetragen.

Das ölig ausfallende Produkt wird nach etwa VäStündigem Rühren fest. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser wird getrocknet.

Zu der gleichen Verbindung gelangt man, wenn man eine verdünnte, wäßrige Lösung des Produktes nach Beispiel 9 mehrere Tage stehenläßt und die so erhaltene Abscheidung aus Hexahydrobenzol umlöst. Sie bildet farblose Nadel-

chen, die bei 117 bis 118° C schmelzen. Setzt man dieses i-Chloracetoxy-2-inethyl-4~oxynaphthalin mit Trimethylamin um, so entsteht in nahezu quantitativer Ausbeute das i-Dimethylaminoacetoxy-a-methyl^-oxy-naphthalin-chlormethylat, das nach dem Umlösen aus Methanol-Essigester farblose Nädelchen bildet, die sich bei 239 bis 241⁰ C zersetzen und leicht in Wasser lösen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von physiologisch wirksamen Abkömmlingen des 2-Alkyli, 4-naphthochinons bzw. -hydrochinons, dadurch gekennzeichnet, daß man in diese Verbindungen vermittels der Carbonyl- bzw. der Hydroxylgruppen wasserlöslich machende Reste einführt, wobei die Veresterung von 2-Alkyl-i, 4-naphthohydrochinonen mit Anhydriden organischer zweibasischer Säuren ausgeschlossen sein soll.

   Zur Abgrenzung des Erfindungsgegenstands vom Stand der Technik ist im Erteilungsverfahren folgende Druckschrift in Betracht gezogen worden:

   Referat im Chem. Zentralblatt 1934, II, 940, über die Arbeit von Juran Madinaveitia in An. Soc. espan. Fiseia Quim 31. 750 bis 759.

   1 5527 10.