DE764747C

DE764747C - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Androstandiols-3, 17 und des Androstendiols-3, 17

Info

Publication number: DE764747C
Application number: DESCH107848D
Authority: DE
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1935-08-31
Filing date: 1935-08-31
Publication date: 1954-07-12
Also published as: CH210484A; CH202845A; FR826330A; US2344965A; DK59084C

Description

AUSGEGEBEN AM 12. JULI 1954

REICHSPATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 O GRUPPE 25

Sch 107848 IVc j 12

Schering A. G., Berlin

und des Androstendiols-3,17

(Ges. v. 15. 7. 51) . ·

Patenterteilung bekanntgemacht am 18. Januar 1945

Es wurde gefunden, daß solche Derivate gesättigter und ungesättigter Androstandiole-3,17, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 ζ. B. durch Veresterung, Verätherung, Halogenierung u. dgl. in eine durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe umwandelbare Gruppe übergeführt ist, in therapeutischer Hinsicht wertvolle Produkte darstellen.

Gemäß vorliegender Erfindung werden solche Derivate z. B. erhalten, indem man die entsprechenden Diole direkt in die einseitig in der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 substituierten Monoderivate überführt. Als besonders zweckmäßig für die Darstellung der erwähnten Monoderivate hat sich jedoch der Weg über die Darstellung der entsprechenden Biderivate erwiesen. So läßt sich z. B. aus dem Androstendiol-3, 17 durch vollständige Veresterung in einfacher Weise der Diester des Androstendiols-3, 17 darstellen, aus dem man durch gelinde Verseifung den entsprechenden Mönoester gewinnt, in dem die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 verestert ist, während die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 3 frei ist.

Als Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung eignen sich nicht nur Androstendiole-3,17, sondern auch die entsprechend gesättigten Androstandiole-3,17. Ebenso kann man auch z. B. die durch Grignardierung von Androstenol-3-on-i7 bzw. Androstanol-3,17 erhaltenen Diole, die am Kohlenstoffatom 17 außer einer tertiären Hydroxylgruppe noch einen Kohlenwasserstoff-Test enthalten, in die entsprechenden Monoderivate überführen, bei denen lediglich die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 durch eine Gruppe ersetzt ist, die sich in eine Hydroxylgruppe zurückverwandeln läßt.

Im Hinblick auf das Patent 731 071 wird für die Veresterung solcher kernungesättigter Ausgangsstoffe, die am Kohlenstoffatom 17 einen Alkyl- oder Arylrest tragen, im vorliegenden Falle kein Schutz begehrt.

Beispiel 1

30 mg Androstendiol-3,17 wurden durch ³/₄stündiges Kochen mit Essigsäureanhydrid acetyliert. Nach der Destillation im Hochvakuum bei 130" und Kristallisation aus reinem Methanol wurden 27,1 mg Androstendioldiacetat vom Schmelzpunkt 158 bis 158,5"" (unkorr.) und der Formel C₂₃H₃₄O₄ erhalten. Der Diester weist eine spezifische Drehung von jf'J = —56,5= (in Alkohol) auf.

194 mg dieses Androstendioldiacetats wurden mit 0,8 Mol Kalilauge (23,2 mg) in 65 ecm Methanol 10 Stunden stehengelassen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, in Wasser gegossen und ausgeäthert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wurde einmal aus reinem Petroläther und danach bis zum konstanten Schmelzpunkt von 144 bis 146³ aus verdünntem Aceton umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 89,3 mg.

In diesem Produkt ist nur die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 verestert.

Beispiel 2

1,05 g Iso - androstandiol - 3,17 - diacetat (Schmp. 123 bis 124⁰) wurden mit 126 mg Atzkali (0,8 Mol) in 400 ecm Methanol 24 Stunden bei 18" sich selbst überlassen. Die Reaktionslösung wurde nach dem Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren ausgeäthert. Der Rückstand der ätherischen Lösung bildete ein helles Öl, das aus verdünntem Aceton kristallisiert erhalten wurde. Es resultierten 810 mg eines Stoffgemisches, das von 75 bis 112' schmolz. Es wurde in Petroläther gelöst bis auf einen Rückstand von 40 mg, der sich als Iso-androstandiol erwies. Aus dem Filtrat kristallisierte zuerst das 17-Monoacetat, das nach Umlösen aus Petroläther und verdünntem Aceton rein erhalten werden konnte, Schmp. 147 bis 148" (unkorr.). Der Rückstand der Petroläther-Mutterlauge stellt noch immer ein Gemisch von Monoacetat und Diacetat dar. Ausbeute an reinem Monoacetat: 127 mg (13,7% der Theorie).

Da die Trennung des Monoacetats vom Diacetat sehr schwierig und unvollständig ist, wurde die Einwirkungsdauer der Kalilauge bis auf 60 bis 70 Stunden verlängert. Dadurch wird die Entstehung des Diols wohl um ein Vielfaches gesteigert, das Monoacetat ist aber in solch einem Überschuß vorhanden, daß es in befriedigender Ausbeute bis zu 42 ° ₀ der Theorie isoliert werden kann. Schon geringe Beimengungen erniedrigen den Schmelzpunkt sehr, so daß man bereits ein Kristallisat vom Schmelzpunkt 143 bis 146⁰ zum Androstanolonacetat oxydieren kann, ohne daß die Ausbeuten darunter leiden. Folgende Tabelle soll einen L'berblick geben über das Verhältnis des isolierten Monoacetats zur Einwirkungsdauer der Kalilauge und zur Konzentration. In allen Ansätzen sind 0,8 Mol Ätzkali, bezogen auf Iso-androstandioldiacetat, gebraucht worden.

	Diacetat	Dauer	Gemisch	Diol	Mono acetat	%
	S	Std.	mg	mg	mg	13.7
I.	I.05	24	810	40	127	20,6
2.	0,71	44	—	—	130	30,9
3·	0,31	60	190	25	85	31.5
4·	1,30	63	1070	200	410	39.8
5·	2,30	64	2060	—	820	42,0
6.	I,8o	74	1680	460	670	38,8
7·	1,88	58	1660	240	650

Schmelzpunkt

Konzentration Gramm in 1000 ecm Methanol

Beispiel 3

1,6 g 3-Acetoxy-i7-Chlor-Androsten werden

in 360 ecm reinem Methanol gelöst und mit 40 ecm einer methylalkoholischen Kalilauge versetzt, die 0,2703 g Kaliumhydroxyd enthält.

147 bis 148"

144 bis 146^;
143 bis 146⁰

145 bis 146⁰

144.5⁰

143 bis 146"

144.3⁰

2,62 2,84 2,82 2,60 3.08 3.10 3.08

Das Reaktionsgemisch läßt man 40 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Nach dieser Zeit ist die Acetylgruppe verseift. Dann gießt man die Reaktionslösung in Wasser und äthert aus. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und zur

Trockne eingedampft. Man erhält 1,4 g 3-Oxy-17-Chlor-Androsten. Die Substanz läßt sich aus Methanol Umkristallisieren; sie zeigt dann einen Schmelzpunkt von 156°.
5

Beispiel 4

3 g i7-Methyl-androstendiol-3, 17-diacetat werden in 600 ecm Alkohol gelöst und mit 20 ecm einer alkoholischen Kalilauge versetzt, die etwa die 1 Mol entsprechende Menge Kaliumhydroxyd enthält. Das Reaktionsgemisch läßt man 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen, erwärmt es dann 8 Stunden auf etwa 50°, läßt wiederum ¹Z₂ Tag stehen und erwärmt nochmals 8 Stunden auf 50⁰. Nach weiterem itägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise aufgearbeitet. Zweckmäßig verfährt man dabei z. B. in der Weise, daß man die Reaktionslösung in etwa 11 Wasser eingießt und den Alkohol im Vakuum bei nicht zu hoher Temperatur entfernt; die dabei ausfallende Substanz wird abfiltriert und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Das anfallende Rohprodukt wird zur Entfernung von etwa gebildetem 17-Methyl-androstendiol aus Hexan umgelöst; der schwerlösliche Anteil wird nun aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; man erhält so das i7-Methyl-androstendiol-3,17-monoacetat-17.

Beispiel 5

7 g Androstendiol-3, i7-monoacetat-3, erhalten z. B. durch Hydrierung von Dehydroandrosteron-acetat, werden in wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 7,7 g Triphenylmethylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird einige Stunden auf dem Wasserbad erwärmt, dann abgekühlt und in Wasser" gegossen. Das aus-

geschiedene Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit Kaliumcarbonat getrocknet. Dann wird sie zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert.

Man erhält so den 17-Triphenylmethyläther des Androstendiol-3, i7-mohoacetats-3 in Form farbloser Kristalle.

5,5 g dieses Stoffes werden mit 500 ecm 2°/_oiger alkoholischer Kaliumhydroxydlösung einige Stunden auf dem Wasserbad erwärmt, hiernach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Die alkalische Lösung wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert.

Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus Alkohol erhält man den 17-Triphenylmethyläther des Androstendiols-3,17 in Form farbloser Kristalle.

Beispiel 6

2,4 g cis-Androstandiol-3,17 vom Schmelzpunkt 223° werden in 20 ecm Pyridin gelöst und mit 1 g Essigsäureanhydrid (1,2 Mol) versetzt. Die Mischung wird etwa 20 Stunden bei Zimmertemperatur belassen, anschließend mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit Salzsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Man nimmt mit Petroläther auf, filtriert vom schwerlöslichen cis-Androstandiol-3,17 (350 mg) ab und kühlt das Filtrat ab. Dabei werden etwa mg rohes cis-Androstandiol-monoacetat-17 erhalten, die durch Umkristallisation aus verdünntem Methylalkohol gereinigt werden können. Der reine Ester schmilzt bei 191 bis 192°. Beim Eindampfen der Mutterlaugen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther und Äther werden weitere Mengen des Monoacetats erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Androstandiols-3,17 oder des Androstendiols-3, 17, dadurch gekennzeichnet, daß man in den genannten Verbindungen oder ihren am Kohlenstoff 17 durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten Homologen entweder unmittelbar nur die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 17 z. B. durch Veresterung in eine durch Hydrolyse wieder in die Hydroxylgruppe umwandelbare Gruppe überführt, wobei die Veresterung solcher kernungesättigter Ausgangsstoffe ausgenommen ist, die am Kohlenstoffatom 17 einen Alkyl- oder Arylrest tragen, oder zunächst beide Hydroxylgruppen in solche Gruppen überführt und dann aus den so erhaltenen Biderivaten durch partielle Verseifung die 17-Monoderivate herstellt.

Zur Abgrenzung des Erfmdungsgegenstands vom Stand der Technik sind im Erteilungsverfahren folgende Druckschriften in Betracht gezogen worden:

Deutsche Patentschriften Nr. 642 290, 643 978; Chemisches Zentralblatt 1934, II, S. 3778 und 3779, und 1935, II, S. 2678;

Berichte der deutsch, ehem. Ges., Bd. 67,

S. 1893 bis 1896, und Bd. 72/ S. 1233; Hoppe-Seylers Zeitschr. für physiolog. Chemie, Bd. 211, S. 26iff., Bd. 212, S. 269 bis 277, und Bd. 234, S. 224 bis 234;

Biochemische Zeitschrift, Bd. 294, S.39bis6o; Helvetica Chimica Acta, Bd. 18, S. 994, und Bd. 19, S. 357 ff.

1 9531 7.