DE643978C - Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdruesenhormonen und synthetischen Substanzen von Keimdruesenhormoncharakter - Google Patents
Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdruesenhormonen und synthetischen Substanzen von KeimdruesenhormoncharakterInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
- Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdrüsenhormonen und synthetischen Substanzen von Keimdrüsenhormoncharakter Es ist bekannt, daß das Follikelhormon der Formel C" H=_ O_ und das männliche Keimdrüsenhormon Ketonfunktionen besitzen. :Tuch bei den bisher bekanntgewordenen synthetischen Substanzen mit Keimdrüsenhormoncharakter, z. B. bei dem r-Ketor, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren (vgl. Co ok, Doclds und Hewett, Nature, 131 [t933], S. 56), ist im Molekül eine Carbonylgruppe enthalten.
- Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, die im Follikelhormon C"H==O= enthaltene Ketogruppe in bekannter Weise mit metallorganischen Verbindungen, beispielsweise nach der Methode von G r i g n a r d mit Alkvlinagnesiumjo(lid, umzusetzen und nach der Spaltung des Reaktionsproduktes mit Wasser und Säure zu Verbindungen zu gelangen, in denen die in den Keimdrüsenhormonen vorhandene Ketogruppe in eine Alkoholgruppe umgewandelt ist.
- ln entsprechender Weise lassen sich auch alle anderen Keiindriisenhormoile und svnthetischen Substanzen von Keimdrüsenhormoncharakter sowie die Al)kölnnilinge von beiden, z. B. Äther, Eater, llydrierungs-und Oxydationsprodukte, sofern darin inin-(lestens eine Ketogruppe enthalten ist, in solche Alkohole überführen, bei denen der in das \lolekiil eingeführte organische Rest je stach Wahl der zur Reaktion verwandten Grignard-Verbindung vari#ert «-erden kann.
- Die Produkte, die gelnal.f dem Verfahren durch Behandlun, von il();-nionen niit inetall-
organischen Verbindungen erhalten werden. weisen eine beträchtliche Steigerung ihres physiologischen Wirkungswertes auf. Wäh- rend das Follikelhormon der Formel Cld H__ O= _ r Zoo ooo RE/g = o,83 ;, enthält, besitzt das hlethvldihvdrofollikelhormon eine Wirkung von 3- bis .4 000 ooo RE und Ätliv1follikel- hormon eine Wirkung von 2 ooo ooo RE; das männliche Keimdrüsenhormon der Formel C" H;3, O_ erfährt bei der Umsetzung mit llethvlniagnesiumjodid eine Wirkungssteige- rung von 0,450 mg/KE auf o, i 3o mg/KE. Beispiel r i g kristallisiertes Follikelhormon vom Schmelzpunkt ?j3 bis -230° wird in absolu- tem, Tiber Natrium getrockneten ;@tber ge- löst. Die ätherische Lösung des Hormons wird dann zu einer -,itlierischen Lösung von überschüssigem, in bekannter Weise leerge- stellten llethvlmagnesiumjodid hinzugetropft und die Reaktionslösung im Anschluß daran noch etwa '%2 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktions- flüssigkeit finit Salzsäure angesäuert und nach dem Verdünnen mit Wasser finit Äther ausge- schüttelt. Nach dein Trocknen und Ver- dampfen (les Äthers wird (las Reaktions- hrodukt in kristalliner Form erhalten. An Stelle von \letlivlmagtiesiumjo(li(1 kön- nen auch andere Grignard-Lösungen, i. B. :lthvlmagnesiumbromi(I, I'henvlmagnesium- broillid tisw., oder Orgaliozinlclialogeni(le oder aildere ()i,ganonietallhalo-ernde \-erwen(let werden. Man kann die Umsetzung auch mit Organoalkaliverbindungen direkt oder z. B. nach S c h o r i g i n unter Zuhilfenahme von Ouecksilberalkylverbindungen vornehmen. Beispiel 2 Zu einer ätherischen Lösung von Methy 1- inagnesiunijoclid, hergestellt aus 4.87,5 g trocknen Magnesiumspänen, f2,5 ccln M"ethvl- jodid und ioo ecin trocknem Äther in Gegen- wart einer Spur Jod (die Substanzmengen sind berechnet für das Fünffache der zur Grignardierung von i Mol Follikelhormon- benzoat theoretisch erforderlichen Menge von 3 1101 CH3 \'g J) wird unter gutem Rühren eine Lösung von 5 g Follikelhormonbenzoat vom F. P. 216 bis 22o' allmählich in 150 ecin trockenem Benzol hinzulaufen gelassen. Die Reaktionsflüssigkeit wird nach erfolgter Zu- gabe der Benzoatlösung noch etwa 11%.= Stun- den zum Sieden erhitzt, dann nach dem Er- ]<alten mit Wasser und verdünnter H C1 (1 :5) unter Eiskühlung zersetzt und in Äther auf- genommen. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natrium- thiostilfatlösuilg und wieder mit Wasser ge- -wasclien, getrocknet und abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch 3stÜn- (liges Erhitzen mit 5°!oiger inethvlalkoholi- scher Kalilauge auf dem Dampfbad verseift. Nach dem Erkalten wird die Verseifungs- lö:ung mit Wasser verdünnt, mit verdünnter H Cl ( i : 5) angesäuert, mit Äther ausgezogen und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Sololösung (zur Entfernung der Benzoesäure) und dann gründlichst mit @(""iger w:ißriger Kalilauge extrahiert. fach elem Ansäuren der KaliumlivcIrolvcIausziire .clieiclet sich das \letlivl(lilivdrofollihellioi-mon in kristalliner Form ab und kann durch Fil- tration oder Aufnehmen in Äther isoliert werden. Ausbeute nahezu quantitativ. Theorie- genläß stellt (las Reaktionsprodukt ein un- #;cliarf schmelzendes Gemisch zweier isomerer tertiärer Carbinole dar und zeigt in konzen- trierter Schwefelsäure ini Lichte (ler Aria- lvsenquarzlampe eine Farbe und Fluoreszenz. Der physiologische Wirkuiigs- wert (leg Präparates im Allen-I)oisv=Test be- t r *i"t bei subkutaner Verabfolgung in wäßri- 1i01, L(-@atllg tind seclicnialiger Unterteilung _1 "()() (PF?/g. - bis Beisl» e1 3 Zur 1-lerstellting von Ätllvldilivdi-ofollilcel- '.torilion wird aus -!.()=; trocknen \IagIie- @iumsl@äncn. @@.; ccm :@thvljo(li(l und @o ccttl troclmein :@tlier Idas ist (las Fünffache (ler ;_111- ( ii-i"narrlierting von r 11o1 Follil;el- h#.irni(inliel:z(@@lttliec»-etischerforderliclien Men- 'e11) itl (.@@-@@enwart einer Spur iod viile ätherische Lösung von Äthvlmagnesiumjodici bereitet und diese unter gutem Rühren wie in Beispiel a mit einer Lösung von 3 g Follikelliormonbenzoat vom F. P..'.16 his 218° in 6o ccm trocknem Benzol firn `'erlaufe von i Stunde vereinigt. nie Reaktionsflüssigkeit wird dann noch etwa 11/_ Stunden zum Sieden erhitzt, darauf nach dem Erkalten mit Wasser und verdünnter HCI (1 :5) unter Kiililung zersetzt und in Äther aufgenommen. Bei der weiteren Aufarbeitung wird analog Beispiel 2 verfahren. Das nach der- Verseifung erhaltene Ätlivl- clilivdrofollikelliorinon bildet ebenso wie (las Methvlprodukt (Beispiel i und =) ein un- scharf schmelzendes Isoinerengeiniscli mit einem physiologischen Wirkungswert von mehr als a 0o0 ooo REjg bei subkutaner Ver- abreicbung in wäßriger Löstttig und sechs inaliger Unterteilung. Beispiel .I Eine aus o.5 g trocknen 1lagnesiumsh:inen. 1,28 CCril Methvl jodid, 20 ccm trocknem Äther und einer Spur Tod bereitete ätherische Lö- sung von \Ietlivlnlagnesitimjo(lid wird in der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Weise mit einer Lösung von 385 mg männlichem Keinldriisenliormon Cl,, H30 O_ in i f )o ccm trocknem Ätlier vereinigt und die Reaktions- flüssigkeit dann noch il`=Stunden zum Sieden erhitzt. Die zur Reaktion verwandte Menge \Iethvlmagnesiuinjo(lid entspricht etwa dem achtfachen der tlieoretiscli erforderlichen. Die erkaltete Reaktionsflüssigkeit wird mit Eis- und verdünnter HCl (1 :,3) zersetzt und itl Äther aufgenommen. Die ätherische Liisung wird dann zuii:iciist mit Wasser, darauf finit wäßri-er Natritimtliiostilfatliisung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. ge- trocknet und abgedampft. Das kristallisierte Reaktionsprodukt stellt ebenso wie die aus dein Follikelliornion erhaltenen tertiären Carl» pole eiri Gemisch zweier fs(-)nierer (gar tind zeigt demzufolge keinen scharfen Schmelzpunkt. I)er lilivsiologisclle \\-irl;uiigs- wert (fies Präparates firn liallaunenk:iniintext lletr:i-"t i #.o ;#; 1,l_. Beispiel Kt einer (=@rignar(1-Lii::ung, fiestehend llus @@l rcm Äther. i 1-r Ma-nesium 111l(1 ; " _1 a u1- titetlivl. gibt inan eine Lösung von i g Aii- (@r@stenolonacetat ill :Äther. Nach kurzem 1?n@-Iirmen "iei,lt inan in verdünnte @cht@efel- s:iure. :rennt die :@tliersclliclit ab und trocknet #,ie. \acli \-ertreil)vn #les l.(isiln"sitlittels «-i1-(1 der hüchstatt(1 mit cenl ; °`" all:o- ltolischer Kalilauge verseift. Man gielit iii Wasser. :itllert atis tind e#rli:ilt aus (leni Ätlier eilleii 1;ristailinischen hüchstan<1. der iiaclt Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol farblose Kristalle vom F. P. 194 bis i97° bildet. Er erweist sich als Androstenol- 3-methyicarbinol-i 7. Beispiel 6 i g trans-Androsteron wird nach Beispiel 5 grignardiert. Man erhält (las trans-Androsta- nol-3-methylcarl)inol-i7 vom F. P. 208 bis 2090. Beispiel 7 2 g trans-Deliydroandrosteron werden in i 5o ccm absolutem Äther gelöst und zu einer Grignard-Lösung aus 1,349 Magnesium und 8 g 1vIethyljodid in 30 ccm Äther hinzugefügt. Man erhitzt 7 Stunden zum schwachen Sieden und arbeitet dann unter Zusatz von Eis und Salzsäure auf. Das Reaktionsprodukt ist so schwer löslich, daß ein "feil ungelöst bleibt und abgenutscht werden kann. Man wäscht mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Äther nach und erhält so i, 2 des schon fast reinen Kondensationsproduktes. Den Rest kann man durch Eindampfen der ätherischen Lösung ge- winnen. Umkristallisierenaus Essigester führt zu (lem bei 204° schmelzenden 0 3. () 17-1Ie- tlivl-trans-an(Irosten-3, 1;-(1i01. ' Beispiel 8 288 mg trans-Dehydroandrosteron werden in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise mit Äthylmagnesiumjodid umgesetzt. Das so dargestellte A 5, 6 17-Äthyl-trans-androsten- 3, 17-(1i01 schmilzt nach dem Umkristalli- sieren aus Essigester bei 1920. I )as in der Mutterlauge enthaltene unreine Produkt kann man z. B. in der Weise reini- gen, daß inan es in alkoholischer Lösung finit Semicarbaziciacetat umsetzt. Nach dem Ver- dunsten (des Lösungsmittels wird (las Re- alaionsgemisch nach dem Filtrieren und Waschen mit Wasser mit Äther ausgekocht. 1)as A 5, 0 17-Ätlivl-trans-anclrosten-3, i7-diol "eht dabei in Lösung, während das Semi- carbazon des traus-I)ell_vdroan(Irosterans un- Belöst zurückbleibt. Beispiel c) 2()( 1111,- trans Androsteron werden gemäß Beispiel ; tnit \IetliN-lma<,nesit"mjo(li(l unige- setzt. \.tch dem `-erdauipfen der ätherischen I-i3,ttttg setzt inan (las lteaktionsgenlisch in alkoholischer Lösung nlit >emicarb@izi(1acetat uni. 1)as ausgefallene @einicarbazon des ti-@ui-Aii(Irosterons wird abliltriert und finit Äther gewaschen. 1)1e Mutterlauge des Seinicarbazons wird ein"eetigt und, der IZiiclcstan(I Init :Wier aus- gezogen: hierin ist (las -,eitiicarbttzoii fast un- löslich. Beien IZotizentrieren der "c%vasclienen 111u1 getrocl:ncten :@therl@isun@ kl'1@tItlll@lel-t das 17-Methyl-trans-androstan-3, 17-diol aus. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester- hexan wird es in Form feiner Nädelchen vom Schmelzpunkt 2o9 bis 21o° erhalten. Nach dem Sublimieren im Hochvakuum bei t35° Badtemperatur ist der Schmelzpunkt auf 21i bis 2i2° gestiegen. Beispiel io o Trans-Androsteron und Äthvlmagnesium- jodid werden nach der im Beispiel 7 ange- führten Vorschrift umgesetzt. L'mkristalli- sieren aus Essigesterhexan und nachheriges Sublimieren bei i35° (o,oi nim) führt zti dem bei 204 bis 205° schmelzenden i7-Ätlivl- trans-androstan-3,17-diol. . Beispiel ii 29o mg Androsteron werden nach der im Beispiel 7 angegebenen Vorschrift mit Äthvl- magnesiumjodid umgesetzt. Das aufgearbei- tete Rohprodukt setzt man mit Seinicarl>azid- acetatlösung um und trennt (las in Äther schwer lösliche Semicarbazon des nicht uni- gesetzten Anteils des Androsterons ab. Beim Einengen der ätherischen Lösung kristalli- siert das 17-Ätliyl-cis-aticlrostan-3, i7-(liol aus. Nach dem U1nhristallisieren aus Essigester- hexan und Sublimieren (bei i3o'tincl o,oi inm) wird ein bei 143 bis 144° schmelzendes I'r:i- parat erhalten.
Claims (1)
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PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung therapeu- tisch wertvoller Alkohole aus lieiiii(lriiseii- horinonen, wie z. B. aus dein 1,-ollikel- hormon C,RH,,_O= und (lein Testikellior- mon (-'1,I-1"0., und ihren Derivaten, in denen die Hydroxylgruppe (durch eine Gruppe ersetzt ist, die durch Hydrolyse wieder in die 1-I@-droxvlgruhpe übergeführt «-erden kann, sowie aus solchen bezüglich des Kohlenstottgerüstes analog Behauten, gegebenenfalls mehr oller weniger gesät- tigten Verwandten dieser Horntone, die physiologisch ebenfalls Follikel- hnv. Testikelliorrnotleigenschaften aufweisen und mindestens eine I@etorruppe eilthal- ten, dadurch gekennzeichnet, (lall inan diese Ausgangsmaterialien finit Metall- organischen Verbindungen umsetzt. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch "el:enn-r_eich- net, (1<11.l als metallorganische Verllindtll1- --en Grignard-Verbindungen Verwendung finden. 3. Ausfülinttigsforin des Verfahrens Flach Anspruch i und =. dadurch gekeiln- zeiclFiiet, (111.; als Ausgangsmaterial I,' ol- lilcellF()rillolie -lei- l#orinel L',I-1.2_C)= sowie
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---|---|---|---|
DESCH102468D DE643978C (de) | 1933-10-22 | 1933-10-22 | Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdruesenhormonen und synthetischen Substanzen von Keimdruesenhormoncharakter |
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DESCH102468D DE643978C (de) | 1933-10-22 | 1933-10-22 | Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdruesenhormonen und synthetischen Substanzen von Keimdruesenhormoncharakter |
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DE643978C true DE643978C (de) | 1937-04-21 |
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ID=7447247
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DESCH102468D Expired DE643978C (de) | 1933-10-22 | 1933-10-22 | Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdruesenhormonen und synthetischen Substanzen von Keimdruesenhormoncharakter |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE643978C (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE764747C (de) * | 1935-08-31 | 1954-07-12 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Androstandiols-3, 17 und des Androstendiols-3, 17 |
DE941668C (de) * | 1952-08-09 | 1956-04-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkoholen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe |
-
1933
- 1933-10-22 DE DESCH102468D patent/DE643978C/de not_active Expired
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE764747C (de) * | 1935-08-31 | 1954-07-12 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Androstandiols-3, 17 und des Androstendiols-3, 17 |
DE941668C (de) * | 1952-08-09 | 1956-04-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Alkoholen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe |
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