DE643978C

DE643978C - Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdruesenhormonen und synthetischen Substanzen von Keimdruesenhormoncharakter

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Publication number: DE643978C
Application number: DESCH102468D
Authority: DE
Original assignee: Schering Kahlbaum AG
Current assignee: Schering Kahlbaum AG
Priority date: 1933-10-22
Filing date: 1933-10-22
Publication date: 1937-04-21

Description

Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdrüsenhormonen und synthetischen Substanzen von Keimdrüsenhormoncharakter Es ist bekannt, daß das Follikelhormon der Formel C" H=_ O_ und das männliche Keimdrüsenhormon Ketonfunktionen besitzen. :Tuch bei den bisher bekanntgewordenen synthetischen Substanzen mit Keimdrüsenhormoncharakter, z. B. bei dem r-Ketor, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren (vgl. Co ok, Doclds und Hewett, Nature, 131 [t933], S. 56), ist im Molekül eine Carbonylgruppe enthalten.
Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, die im Follikelhormon C"H==O= enthaltene Ketogruppe in bekannter Weise mit metallorganischen Verbindungen, beispielsweise nach der Methode von G r i g n a r d mit Alkvlinagnesiumjo(lid, umzusetzen und nach der Spaltung des Reaktionsproduktes mit Wasser und Säure zu Verbindungen zu gelangen, in denen die in den Keimdrüsenhormonen vorhandene Ketogruppe in eine Alkoholgruppe umgewandelt ist.
ln entsprechender Weise lassen sich auch alle anderen Keiindriisenhormoile und svnthetischen Substanzen von Keimdrüsenhormoncharakter sowie die Al)kölnnilinge von beiden, z. B. Äther, Eater, llydrierungs-und Oxydationsprodukte, sofern darin inin-(lestens eine Ketogruppe enthalten ist, in solche Alkohole überführen, bei denen der in das \lolekiil eingeführte organische Rest je stach Wahl der zur Reaktion verwandten Grignard-Verbindung vari#ert «-erden kann.

Die Produkte, die gelnal.f dem Verfahren durch Behandlun, von il();-nionen niit inetall-

organischen Verbindungen erhalten werden.

weisen eine beträchtliche Steigerung ihres

physiologischen Wirkungswertes auf. Wäh-

rend das Follikelhormon der Formel Cld H__ O=

_ r Zoo ooo RE/g = o,83 ;, enthält, besitzt das

hlethvldihvdrofollikelhormon eine Wirkung

von 3- bis .4 000 ooo RE und Ätliv1follikel-

hormon eine Wirkung von 2 ooo ooo RE; das

männliche Keimdrüsenhormon der Formel

C" H;3, O_ erfährt bei der Umsetzung mit

llethvlniagnesiumjodid eine Wirkungssteige-

rung von 0,450 mg/KE auf o, i 3o mg/KE.

Beispiel r

i g kristallisiertes Follikelhormon vom

Schmelzpunkt ?j3 bis -230° wird in absolu-

tem, Tiber Natrium getrockneten ;@tber ge-

löst. Die ätherische Lösung des Hormons

wird dann zu einer -,itlierischen Lösung von

überschüssigem, in bekannter Weise leerge-

stellten llethvlmagnesiumjodid hinzugetropft

und die Reaktionslösung im Anschluß daran

noch etwa '%2 Stunde zum Sieden erhitzt.

Nach dem Erkalten wird die Reaktions-

flüssigkeit finit Salzsäure angesäuert und nach

dem Verdünnen mit Wasser finit Äther ausge-

schüttelt. Nach dein Trocknen und Ver-

dampfen (les Äthers wird (las Reaktions-

hrodukt in kristalliner Form erhalten.

An Stelle von \letlivlmagtiesiumjo(li(1 kön-

nen auch andere Grignard-Lösungen, i. B.

:lthvlmagnesiumbromi(I, I'henvlmagnesium-

broillid tisw., oder Orgaliozinlclialogeni(le oder

aildere ()i,ganonietallhalo-ernde \-erwen(let

werden. Man kann die Umsetzung auch mit

Organoalkaliverbindungen direkt oder z. B.

nach S c h o r i g i n unter Zuhilfenahme von

Ouecksilberalkylverbindungen vornehmen.

Beispiel 2

Zu einer ätherischen Lösung von Methy 1-

inagnesiunijoclid, hergestellt aus 4.87,5 g

trocknen Magnesiumspänen, f2,5 ccln M"ethvl-

jodid und ioo ecin trocknem Äther in Gegen-

wart einer Spur Jod (die Substanzmengen

sind berechnet für das Fünffache der zur

Grignardierung von i Mol Follikelhormon-

benzoat theoretisch erforderlichen Menge von

3 1101 CH3 \'g J) wird unter gutem Rühren

eine Lösung von 5 g Follikelhormonbenzoat

vom F. P. 216 bis 22o' allmählich in 150 ecin

trockenem Benzol hinzulaufen gelassen. Die

Reaktionsflüssigkeit wird nach erfolgter Zu-

gabe der Benzoatlösung noch etwa 11%.= Stun-

den zum Sieden erhitzt, dann nach dem Er-

]<alten mit Wasser und verdünnter H C1 (1 :5)

unter Eiskühlung zersetzt und in Äther auf-

genommen. Die ätherische Lösung wird

nacheinander mit Wasser, wäßriger Natrium-

thiostilfatlösuilg und wieder mit Wasser ge-

-wasclien, getrocknet und abgedampft.

Der erhaltene Rückstand wird durch 3stÜn-

(liges Erhitzen mit 5°!oiger inethvlalkoholi-

scher Kalilauge auf dem Dampfbad verseift.

Nach dem Erkalten wird die Verseifungs-

lö:ung mit Wasser verdünnt, mit verdünnter

H Cl ( i : 5) angesäuert, mit Äther ausgezogen

und die ätherische Lösung nacheinander mit

verdünnter Sololösung (zur Entfernung der

Benzoesäure) und dann gründlichst mit

@(""iger w:ißriger Kalilauge extrahiert. fach

elem Ansäuren der KaliumlivcIrolvcIausziire

.clieiclet sich das \letlivl(lilivdrofollihellioi-mon

in kristalliner Form ab und kann durch Fil-

tration oder Aufnehmen in Äther isoliert

werden. Ausbeute nahezu quantitativ. Theorie-

genläß stellt (las Reaktionsprodukt ein un-

#;cliarf schmelzendes Gemisch zweier isomerer

tertiärer Carbinole dar und zeigt in konzen-

trierter Schwefelsäure ini Lichte (ler Aria-

lvsenquarzlampe eine

Farbe und

Fluoreszenz. Der physiologische Wirkuiigs-

wert (leg Präparates im Allen-I)oisv=Test be-

t r *i"t bei subkutaner Verabfolgung in wäßri-

1i01, L(-@atllg tind seclicnialiger Unterteilung

_1 "()() (PF?/g.

- bis

Beisl» e1 3

Zur 1-lerstellting von Ätllvldilivdi-ofollilcel-

'.torilion wird aus -!.()=; trocknen \IagIie-

@iumsl@äncn. @@.; ccm :@thvljo(li(l und @o ccttl

troclmein :@tlier Idas ist (las Fünffache (ler

;_111- ( ii-i"narrlierting von r 11o1 Follil;el-

h#.irni(inliel:z(@@lttliec»-etischerforderliclien Men-

'e11) itl (.@@-@@enwart einer Spur iod viile

ätherische Lösung von Äthvlmagnesiumjodici

bereitet und diese unter gutem Rühren wie

in Beispiel a mit einer Lösung von 3 g

Follikelliormonbenzoat vom F. P..'.16 his 218°

in 6o ccm trocknem Benzol firn `'erlaufe von

i Stunde vereinigt. nie Reaktionsflüssigkeit

wird dann noch etwa 11/_ Stunden zum Sieden

erhitzt, darauf nach dem Erkalten mit Wasser

und verdünnter HCI (1 :5) unter Kiililung

zersetzt und in Äther aufgenommen.

Bei der weiteren Aufarbeitung wird

analog Beispiel 2 verfahren.

Das nach der- Verseifung erhaltene Ätlivl-

clilivdrofollikelliorinon bildet ebenso wie (las

Methvlprodukt (Beispiel i und =) ein un-

scharf schmelzendes Isoinerengeiniscli mit

einem physiologischen Wirkungswert von

mehr als a 0o0 ooo REjg bei subkutaner Ver-

abreicbung in wäßriger Löstttig und sechs

inaliger Unterteilung.

Beispiel .I

Eine aus o.5 g trocknen 1lagnesiumsh:inen.

1,28 CCril Methvl jodid, 20 ccm trocknem Äther

und einer Spur Tod bereitete ätherische Lö-

sung von \Ietlivlnlagnesitimjo(lid wird in der

in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Weise

mit einer Lösung von 385 mg männlichem

Keinldriisenliormon Cl,, H30 O_ in i f )o ccm

trocknem Ätlier vereinigt und die Reaktions-

flüssigkeit dann noch il`=Stunden zum Sieden

erhitzt. Die zur Reaktion verwandte Menge

\Iethvlmagnesiuinjo(lid entspricht etwa dem

achtfachen der tlieoretiscli erforderlichen. Die

erkaltete Reaktionsflüssigkeit wird mit Eis-

und verdünnter HCl (1 :,3) zersetzt und itl

Äther aufgenommen. Die ätherische Liisung

wird dann zuii:iciist mit Wasser, darauf

finit wäßri-er Natritimtliiostilfatliisung und

schließlich wieder mit Wasser gewaschen. ge-

trocknet und abgedampft. Das kristallisierte

Reaktionsprodukt stellt ebenso wie die aus

dein Follikelliornion erhaltenen tertiären

Carl» pole eiri Gemisch zweier fs(-)nierer (gar

tind zeigt demzufolge keinen scharfen

Schmelzpunkt. I)er lilivsiologisclle \\-irl;uiigs-

wert (fies Präparates firn liallaunenk:iniintext

lletr:i-"t i #.o ;#; 1,l_.

Beispiel

Kt einer (=@rignar(1-Lii::ung, fiestehend llus

@@l rcm Äther. i 1-r Ma-nesium 111l(1 ; " _1 a u1-

titetlivl. gibt inan eine Lösung von i g Aii-

(@r@stenolonacetat ill :Äther. Nach kurzem

1?n@-Iirmen "iei,lt inan in verdünnte @cht@efel-

s:iure. :rennt die :@tliersclliclit ab und trocknet

#,ie. \acli \-ertreil)vn #les l.(isiln"sitlittels

«-i1-(1 der hüchstatt(1 mit cenl ; °`" all:o-

ltolischer Kalilauge verseift. Man gielit iii

Wasser. :itllert atis tind e#rli:ilt aus (leni Ätlier

eilleii 1;ristailinischen hüchstan<1. der iiaclt

Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol

farblose Kristalle vom F. P. 194 bis i97°

bildet. Er erweist sich als Androstenol-

3-methyicarbinol-i 7.

Beispiel 6

i g trans-Androsteron wird nach Beispiel 5

grignardiert. Man erhält (las trans-Androsta-

nol-3-methylcarl)inol-i7 vom F. P. 208 bis

2090. Beispiel 7

2 g trans-Deliydroandrosteron werden in

i 5o ccm absolutem Äther gelöst und zu einer

Grignard-Lösung aus 1,349 Magnesium und

8 g 1vIethyljodid in 30 ccm Äther hinzugefügt.

Man erhitzt 7 Stunden zum schwachen Sieden

und arbeitet dann unter Zusatz von Eis und

Salzsäure auf. Das Reaktionsprodukt ist so

schwer löslich, daß ein "feil ungelöst bleibt

und abgenutscht werden kann. Man wäscht

mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Äther

nach und erhält so i, 2 des schon fast reinen

Kondensationsproduktes. Den Rest kann man

durch Eindampfen der ätherischen Lösung ge-

winnen. Umkristallisierenaus Essigester führt

zu (lem bei 204° schmelzenden 0 3. () 17-1Ie-

tlivl-trans-an(Irosten-3, 1;-(1i01. '

Beispiel 8

288 mg trans-Dehydroandrosteron werden

in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise mit

Äthylmagnesiumjodid umgesetzt. Das so

dargestellte A 5, 6 17-Äthyl-trans-androsten-

3, 17-(1i01 schmilzt nach dem Umkristalli-

sieren aus Essigester bei 1920.

I )as in der Mutterlauge enthaltene unreine

Produkt kann man z. B. in der Weise reini-

gen, daß inan es in alkoholischer Lösung finit

Semicarbaziciacetat umsetzt. Nach dem Ver-

dunsten (des Lösungsmittels wird (las Re-

alaionsgemisch nach dem Filtrieren und

Waschen mit Wasser mit Äther ausgekocht.

1)as A 5, 0 17-Ätlivl-trans-anclrosten-3, i7-diol

"eht dabei in Lösung, während das Semi-

carbazon des traus-I)ell_vdroan(Irosterans un-

Belöst zurückbleibt.

Beispiel c)

2()( 1111,- trans Androsteron werden gemäß

Beispiel ; tnit \IetliN-lma<,nesit"mjo(li(l unige-

setzt. \.tch dem `-erdauipfen der ätherischen

I-i3,ttttg setzt inan (las lteaktionsgenlisch in

alkoholischer Lösung nlit >emicarb@izi(1acetat

uni. 1)as ausgefallene @einicarbazon des

ti-@ui-Aii(Irosterons wird abliltriert und finit

Äther gewaschen.

1)1e Mutterlauge des Seinicarbazons wird

ein"eetigt und, der IZiiclcstan(I Init :Wier aus-

gezogen: hierin ist (las -,eitiicarbttzoii fast un-

löslich. Beien IZotizentrieren der "c%vasclienen

111u1 getrocl:ncten :@therl@isun@ kl'1@tItlll@lel-t

das 17-Methyl-trans-androstan-3, 17-diol aus.

Nach dem Umkristallisieren aus Essigester-

hexan wird es in Form feiner Nädelchen

vom Schmelzpunkt 2o9 bis 21o° erhalten.

Nach dem Sublimieren im Hochvakuum bei

t35° Badtemperatur ist der Schmelzpunkt

auf 21i bis 2i2° gestiegen.

Beispiel io o

Trans-Androsteron und Äthvlmagnesium-

jodid werden nach der im Beispiel 7 ange-

führten Vorschrift umgesetzt. L'mkristalli-

sieren aus Essigesterhexan und nachheriges

Sublimieren bei i35° (o,oi nim) führt zti dem

bei 204 bis 205° schmelzenden i7-Ätlivl-

trans-androstan-3,17-diol. .

Beispiel ii

29o mg Androsteron werden nach der im

Beispiel 7 angegebenen Vorschrift mit Äthvl-

magnesiumjodid umgesetzt. Das aufgearbei-

tete Rohprodukt setzt man mit Seinicarl>azid-

acetatlösung um und trennt (las in Äther

schwer lösliche Semicarbazon des nicht uni-

gesetzten Anteils des Androsterons ab. Beim

Einengen der ätherischen Lösung kristalli-

siert das 17-Ätliyl-cis-aticlrostan-3, i7-(liol aus.

Nach dem U1nhristallisieren aus Essigester-

hexan und Sublimieren (bei i3o'tincl o,oi inm)

wird ein bei 143 bis 144° schmelzendes I'r:i-

parat erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung therapeu- tisch wertvoller Alkohole aus lieiiii(lriiseii- horinonen, wie z. B. aus dein 1,-ollikel- hormon C,RH,,_O= und (lein Testikellior- mon (-'1,I-1"0., und ihren Derivaten, in denen die Hydroxylgruppe (durch eine Gruppe ersetzt ist, die durch Hydrolyse wieder in die 1-I@-droxvlgruhpe übergeführt «-erden kann, sowie aus solchen bezüglich des Kohlenstottgerüstes analog Behauten, gegebenenfalls mehr oller weniger gesät- tigten Verwandten dieser Horntone, die physiologisch ebenfalls Follikel- hnv. Testikelliorrnotleigenschaften aufweisen und mindestens eine I@etorruppe eilthal- ten, dadurch gekennzeichnet, (lall inan diese Ausgangsmaterialien finit Metall- organischen Verbindungen umsetzt. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch "el:enn-r_eich- net, (1<11.l als metallorganische Verllindtll1- --en Grignard-Verbindungen Verwendung finden. 3. Ausfülinttigsforin des Verfahrens Flach Anspruch i und =. dadurch gekeiln- zeiclFiiet, (111.; als Ausgangsmaterial I,' ol- lilcellF()rillolie -lei- l#orinel L',I-1.2_C)= sowie

ihre Derivate Verwendung finden, in denen die Hvdroxylgruppe durch eine Gruppe ersetzt ist, die durch Hydrolyse wieder in die H_vdrox_vlgruppe übergeführt werden kann. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i und a, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial gesättigte und ungesättigte Androsterone sowie ihre Derivate Verwendung finden, in denen die Hydroxylgruppe durch eine Gruppe ersetzt ist. die durch Hydrolyse wieder in die Hydroxvlgruppe übergeführt werden kann.