DE2039639C2 - Verfahren zur Herstellung von l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1-propanol - Google Patents

Description

R¹

B-R³

R²

in welcher R¹, R² und R³ jeweils für eine 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe stehen und mindestens einer der Substituenten R¹, R² und R³ die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propylgruppe bedeutet, mit Wasserstoffperoxyd in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Base bis zur Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propanol umsetzt; oder
(a) eine Verbindung der Formel

CH₃
CH-M

CH₃O

in welcher M für MgCl, MgBr, MgJ, Li, Na, K, Zni/2 oder Cdi/₂ steht, mit Formaldehyd umsetzt und

(b) die Reaktionsmischung mit einer Säure bis zur Bildung des 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanols behandelt; oder

C) 2-Methoxynaphthalin mit Propylenoxyd in Anwesenheit einer Lewis-Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel bei -1O⁰C bis 40°C bis zur Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol umsetzt; oder

D) 2-(6-Methoxy-2-naphthy!)-propylenoxyd mit einem Metallhydrid in Anwesenheit einer Lewis-Säure in einem Ätherlösungsmittel bis zur Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l -propanol umsetzt; oder

E) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-propen-l-ol mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel bis zur Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanol umsetzt; oder

F) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-acrylsäure mit Diboran in einem Ätherlösungsmittel bis zur Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l -propanol behandelt; oder

G) (a) 2-Methoxynaphthalin mit einer Verbindung der Formel

X¹

(b)

steht und R⁶ eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, in Anwesenheit einer Lewis-Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel bei -10⁰C bis 40° C bis zur Bildung des entsprechenden 2-Ha-Iogen-1-propanolalkyl-, -aryl- oder -aralkylcarboxylates umsetzt; und
die Estergruppe des 2-Halogen-1 -propanolalkyl-, -aryl- oder -aralkylcarboxylates hydrolysiert, worauf man das 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanol aus der Reaktionsmischung abtrennt und eine erhaltene dJ-Mischung dieser Verbindung auftrennt und das l-2-(6-Methoxy-2-naphthyi)-l-propanol gewinnt

2. Verfahren nach Anspruch 1 A), dadurch gekennzeichnet, daß man als Boranverbindung Tri-(2-((methoxy-2-naphthyl))-1 -propyl)-boran verwendet

3. Verfahren nach Anspruch 1 C), dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid und als Lösungsmittel Nitrobenzol verwendet

4. Verfahren nach Anspruch 1 D), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit Diboran und Aluminiumchlorid in einer Lösungsmittelmischung aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran durchführt

5. Verfahren nach Anspruch 1 F), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von -1O⁰C bis 3O⁰C in Anwesenheit eines molaren Überschusses an Diboran durchführt und als Lösungsmittel vorzugsweise Tetrahydrofuran verwendet

6. Verfahren nach Anspruch 1 G), dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid und als Lösungsmittel Nitrobenzol verwendet.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von l-2-(6-Methoxy-naphthyl)-propanol und ist durch die obigen Ansprüche definiert.

Die für die Verfahrensvariante A verwendete

Boranverbindung wird hergestellt durch Umsetzung von 6-Methoxy-2-(2-propenyl)-naphthalin in einem

Ätherlösungsmittel mit einer entsprechenden Diboran- oder Boranverbindung der Formel

R⁴

B-H

R⁵

CH₃-CH-CH₂O-C-R⁶

in welcher X¹ für Chlor, Brom oder Jod

in welcher R⁴ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl steht und R⁵ Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeutet.

Die Variante A des Verfahrens wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

CH₃

CH₃O

In

CH₃O

(Π)

In der obigen Formel Ia steht R für eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe und π ist eine ganze Zahl von 1 bis 3.

Bei der Beschreibung dieser Modifikation umfaßt die Bezeichnung »Alkyl« primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader und verzweigtkettiger Konfiguration, vorzugsweise mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen; die Bezeichnung bedeutet vorzugsweise eine »niedrige Alkyl«-gruppe, d.h. mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyi, Isopropyl, η-Butyl, n-Hexyl, aber auch n-Decyl oder n-Dodecyl Die Bezeichnung »Aralkyl« bezieht sich auf Alkylgruppen, die durch eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe substituiert und vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoff atome enthalten, wie 2-Phenyläthyl oder 3-Phenylpropyl. Die Bezeichnung »Cycloalkyl« bezieht sich auf Cycloalkylgruppen mit 3 — 8 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen substituiert sind. Von der Cycloalkyldefinition mitumfaßt werden komplexe Moleküle, wie z. B. Steroide und Terpene, ζ. B. λ- und β-Pinene.

Die trisubstituierten Borane der Formel la werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Diboran- oder Boranverbindung der obigen Formel

R⁴

R⁵

Β—Η

in einem Ätherlösungsmittel.

Wenn R⁴ und R⁵ eine behinderte, optisch aktive Gruppe sind, so können manchmal die optisch aktiven Verbindungen der Formel II erhalten werden.

Die in dieser Reaktion gegebenenfalls noch mitverwendeten Ätherlösungsmittel sind nicht entscheidend.

Geeignete Äther sind z. B. Diäthyläther, Diglym oder Tetrahydrofuran.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0-40°C erfolgen. Die für die Funktion erforderliche Zeit hängt von der Temperatur ab, wobei gewöhnlich 1 - 6 Stunden ausreichend sind.

Die Verbindung der Formel II wird hergestellt durch Umsetzung der Verbindung von Formel Ia mit Wasserstoffperoxid in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Base, wie z. B. ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.

Die Basenkonzentration in der Lösung kann zwischen 1 — 10 Gew.-% liegen. Die Wasserstoffperoxidmenge in der Lösung sollte bei mindestens 3- und vorzugsweise

über 5molaren Äquivalenten liegen.

Diese Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von 0-60⁰C, vorzugsweise bei etwa 40°C. Die für die Reaktion notwendige Zeit hängt von der Temperatur ab, wobei gewöhnlich Zeiten von 30 Minuten bis zu 12 Stunden ausreichend sind. Dann wird die Verbindung der Formel II von der Reaktionsmischung in üblicher Weise abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z. 13. mit Äther extrahiert und die Ätherphase zur Trockne eingedampft werden, wodurch man 2-(6-Methoxy-:!- naphthyl)-l-propanol erhält, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wird. Zur Isolierung der Verbindung von Formel II können auch andere Verfahren einschließlich Chromatographie angewendet werden.

Die Verbindung der Formel I kann hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Acetyl-6-methoxynaphthalm (einer bekannten Verbindung) mit Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur und anschließende Zugabe einer Mineralsäure sowie einer weiteren Zeit unter Rückfluß, Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser und Extraktion der wäßrigen Mischung mit Chloroform. Dann werden die Chloroformextrakte getrocknet und zur Trockne eingedampft und ergeben die Verbindung von Formel I.

Die Variante B des Verfahrens wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

CH₃O

CH,0 CH₃

CH-CH,OM

in welcher M wie oben definiert ist

Die Verbindung der Formel II wird hergestellt durch Behandlung der Verbindung von Formel Ib mit Formaldehyd, vorzugsweise Paraformaldehyd, bei einer Temperatur von 40° C bis zur Rückflußtemperatur der Mischung, bis 1 molares Äquivalent Formaldehyd mit der Verbindung von Formel Ib reagiert hat Gewöhnlich sind für diese Reaktion 1—48 Stunden ausreichend, wobei die besondere Zeit von der Temperatur der Reaktionsmischung abhängt Dann wird die Reaktionsmischung mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise einer verdünnten Säure der oben beschriebenen Art, angesäuert und die Verbindung der Formel II wird in üblicher Weise von der Reaktionsmischung abgetrennt.

So kann die Reaktionsmischung zwischendurch z. B. zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einer verdünnten Säure angesäuert und zur Ausfällung der Verbindung von Formel II mit Wasser verdünnt werden. Letztere kann abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Die Verbindung der Formel Ii kann auch durch Extraktion mit Äther oder einem ähnlichen Lösungsmittel entfernt und die Ätherphase zur Bildung eines Rückstandes eingedampft werden, der dann aus Aceton/Hexan umkristallisiert wird. Man kann auch andere übliche Abtrennungsverfahren einschließlich Chromatographie anwenden.

Die Verbindungen der Formel Ib werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

CH₃
C = O

CH₃O

(A)

CH₃O

CH₃O

(Ib)

CH₃
CH-X

(B)

In den obigen Formeln hat M die oben angegebene Bedeutung und X steht für Jod, Brom oder Chlor.

Die Verbindungen der Formel (B) werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt: Die Verbindungen der Formel (A) werden durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Äthanol bei Zimmertemperatur für 30 Minuten, anschließendes mildes Ansäuern der Reaktionsmischung mit verdünnter Salzsäure und Extraktion der Reaktionsmischung mit Diäthyläther in den entsprechenden Alkohol übergeführt. Die Ätherphase wird zur Gewinnung des Alkohols zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei Zimmertemperatur für etwa 15 Stunden umgesetzt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, mit Äther extrahiert und die Ätherphase zur Bildung des entsprechenden p-Toluolsulfonates eingedampft. Der Rückstand aus dieser Reaktion wird dann mit überschüssigem Lithiumhalogenid (Lithiumbromid, -chlorid oder -jodid) in Aceton für 24 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt und die Reaktionsmi-

schung mit Wasser verdünnt und mi ι Äther extrahiert. Dann wird die Ätherphase zur Trockne eingedampft und ergibt die entsprechenden Halogenide der Formel (B).

Die Verbindungen der Formel Ib, in welcher M für MgCl, MgBr oder Mg] steht (die bevorzugten Verbindungen), werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden Halogenids der Formel (B) in Tetrahydrofuran mit überschüssigem pulverisiertem Magnesium bei etwa 45⁰C. Dann wird das Reaktionsprodukt vom überschüssigen Metall abgetrennt. Dasselbe Verfahren kann man zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib anwenden, in welchen M für Li oder Zni/2 steht, indem man das Magnesiumpulver

durch entsprechende Lithium- oder Zinkpulver ersetzt. Die Verbindungen der Formel Ib, in welchen M für Cdi/2 steht, werden hergestellt durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, in welcher M für MgBr steht, mit Cadmiumchlorid in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur für etwa 30 Minuten. Durch

Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung von fein zerteiltem Natrium oder Kalium anstelle von Cadmiumchlorid kann man die Verbindungen der Formel Ib herstellen, in welchen M für Na oder K steht. Die Variante C des Verfahrens wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

CH₃O

CH,0

CH,
CH-CH₂OH

(Π)

In der ersten Stufe wird die Verbindung der Formel Ic, eine bekannte Verbindung, mit Propylenoxid in Anwesenheit einer Lewis-Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel bis zur Bildung des 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l -propanols umgesetzt.

Für diese Reaktion kann jede Lewis-Säure verwendet werden, wobei Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Stannochlorid, Bortrifluorid, Bortrichlorid, Bortribromid, Zinkchlorid oder Zinkbromid bevorzugt werden.

In diesem Verfahren kann jedes inerte organische Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; substituierte aromatische Lösungsmittel, wie Nitrobenzol; Kohlendisulfid; und chlorierte Alkane, wie 1,1.2.2-Tetrachloräthan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform.

Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von -10⁰C bis 40⁰C, vorzugsweise zwischen -10° C bis 20⁰C. Die für die Reaktion notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, wobei gewöhnlich Zeiten

35 von 30 Minuten bis 24 Stunden ausreichend sind. Dann wird die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Säurelösung angesäuert.

Die Verbindung der Formel H wird dann in üblicher Weise von der Reaktionsmischung abgetrennt Die Reaktionsmischung kann z. B. mit Äther oder einem ähnlichen Lösungsmittel extrahiert werden, vorzugsweise nach Ansäuern mit einer verdünnten Säurelösung. Als Säure kann jede starke anorganische oder organische Säure verwendet werden, wie z. B. Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Dann wird die Ätherphase im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf Tonerde Chromatographien, wobei mit Äther eluiert wird; so erhält man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanol.

Die Variante D des Verfahrens wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

CH₃

CH₃O

(Id)

CH₃O CH₃
CH-CH₂OH

In der ersten Stufe dieses erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel Id mit einem Metallhydrid in einem Ätherlösungsmittel in Anwesenheit einer Lewis-Säure umgesetzt

Geeignete Metallhydride sind z. B. Diboran, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Uthiumborhydrid bzw. deren Mischungen. Das besondere Metallhydrid ist nicht entscheidend.

In dieser Reaktion kann jede Lewis-Säure verwendet werden, wie z.B. Aluminiumchlorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid, Bortrifluorid/Diäthyläther, Aluminhimbromid oder Bortribromid.

Für diese Reaktion kann jedes Ätheriösungsmittel verwendet werden. Geeignete Äther sind z. B. Diäthyläther, Tetrahydropyran, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan. Die Reaktionstemperatur ist für diese Reaktion nicht entscheidend, wobei Temperaturen von -10⁰C bis 60° C geeignet sind. Die für die Reaktion notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, wobei gewöhnlich Zeiten von 4 Stunden bis zu 1 Tag ausreichend sind.

Dann wird die Verbindung der Formel II in üblicher Weise von der Reaktionsmischung abgetrennt Die Reaktionsmischung kann z.B. mit Wasser verdünnt oder mit Eis gemischt und mit Diäthyläther oder einem ähnlichen Lösungsmittel extrahiert werden. Dann wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/ Hexan umkristallisiert; so erhält man die Verbindung der Formel IL Zur Reinigung und/oder Isolierung der Verbindung von Formel II kann auch Chromatographie angewendet werden.

Die Variante E des Verfahrens wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

CH₂
C-CH₂OH

CH₃O

CH₃O

(Ie)

CH₃
CH-CH₂OH

(II)

Die Verbindungen der Formel II werden hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen von Formel Ie mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel.

Geeignete Hydrierungskatalysatoren für diese Reaktion sind z. B. Palladium, Platin, Ruthenium, Rhodium oder Trichlortris-imethylpropylphenylphosphinJ-rhodium.

Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem flüssigen Äthanol, wie Methanol oder Äthanol; Ester, wie 2. B. Äthylacetat, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und Dimethoxyäthan; und Kohlenwasserstoffe, wie η-Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol. Halogenierte Kohlenwasserstoffe werden nicht bevorzugt, da sie gewöhnlich den Katalysator deaktivieren.

Die Reaktion kann in saurer, neutraler oder basischer Lösung erfolgen. Sie wird vorzugsweise unter neutralen Bedingungen durchgeführt J5

Die Temperatur zur Durchführung der Reaktion ist nicht entscheidend. Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur von 0^cC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder sogar darüber durchgeführt werden (wenn das System unter Druck steht). Die Reaktion erfolgt bis zur Hydrierung, was gewöhnlich 15 Minuten bis 48 Stunden erfordert. Gewöhnlich sind 2 Stunden ausreichend.

Dann wird die Verbindung der Formel II von der Reaktionsmischung in üblicher Weise, z. B. durch Filtrieren zwecks Entfernung des Katalysators und anschließendes Eindampfen, abgetrennt.

Wird die in der folgenden Modifikation F des Verfahrens als Ausgangsverbindung verwendete 2-(6-Methoxy-2-näphthyl)-acrylsäure mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther, reduziert, erhält man das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-propen-l-ol der Formel Ie.

Die Variante F des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

CH₂ O

Il Il

C C-OH

CH₃O

CH₃O CH₃
CH-CH₂-OH

Die Verbindung der Formel II wird hergestellt durch Umsetzung der Verbindung von Formel If mit Diboran in einem ÄtheriösungsmitteL

Das Ätherlösungsmittel für diese Reaktion ist nicht entscheidend. Geeignete Äther sind z. B. Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran. In der Reaktionsmischung sind mindestens 1 molares Äquivalent, vorzugsweise mindestens 2molare Äquivalente, Diboran anwesend.

Die Temperatur für diese Reaktion ist nicht entscheidend, "wobei Temperaturen von — 10⁰C bis 30⁰C, vorzugsweise von 0—20°C, angewendet werden können. Die für die Reaktion notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatnr ab, wobei gewöhnlich von 1 — 12 Stunden ausreichend sind.

Das überschüssige Diboran wird vorzugsweise vor der Abtrennung des Produktes von der Reaktionsmischung zersetzt Es kann z. B. durch Zugabe irgendeiner organischen oder anorganischen Säure zur Reaktionsmischurig zerstört »erden, wobei z.B. Essigsäure als organische Säure geeignet ist

Dann wird die Verbindung der Formel II von der Reaktionsmischung in üblicher Weise abgetrennt Die Reaktionsmischung kann z. B. mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert und die Ätherphase abgetrennt und zur Trockne eingedampft werden, wodurch man die

Verbindung der Formel Π erhalt Zur Reinigung

und/oder Isolierung der Verbmdung von Formel Π kann auch Chromatographie angewendet werden.

Die 2-{6-MeÜioxy-2-naphthyI)-acrylsäure kann durch

Behandhing eines 6-Methoxy-2-naphthylessigsäureesters mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Alkalimetallalkoxyd in Dimethylsulfoxid und anschließendes Ansäuern der Reaktionsmischung her-

gestellt werden. Die genannten Ester können wie in Patent 16 68 654 und 19 32 389 beschrieben, hergestellt werden.

Die Variante G des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

CH₃O

(Ig)

CH₃O

CH₃
CH-CH₂-OH

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Umsetzung der Verbindung der Formel Ig mit den Verbindungen der Formel:

X¹

CH₃-CH-CH₂-O-C-R⁶

in welcher X¹ für Chlor, Brom oder Jod steht und R⁶ eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, in Anwesenheit einer Lewis-Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel bis zur Bildung eines 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanolalkyl-, -aryl- oder -aralkylcarboxylates.

Hierin bedeutet der Ausdruck »Alkyl« primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader und verzweigtkettiger Konfiguration, die zweckmäßig bis zu 24 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt werden Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl oder n-Dodecyl. Die Bezeichnung »Aryl« bezieht sich auf unsubstituierte und substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen, wie Phenyl, p-Tulyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl, p-Methylphenyl, die entsprechenden o- und m-Isomeren, und Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen, die unsubstituiert oder an einer oder mehreren Stellungen mit Alkyl-, Halogen-, Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sind. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl- und alkylsubstituierte Phenylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung »Aralkyl« bezieht sich auf Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Arylgruppen, vorzugsweise mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, substituiert sind, wie Benzyl, 2-Phenyläthyl oder 3-PhenylpropyI.

Für diese Reaktion kann jede Lewis-Säure verwendet werden, vorzugsweise Aluminiumchlorid, Aluminiumbromjd, Stanncohlorid, Bcrtrifkjorid, Bcrtrichlcrid oder Bortribromid.

Im Verfahren kann jedes inerte organische Lösungsmittel für die Reaktionsteünehmer verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; substituierte aromatische Lösungsmittel, wie Nitrobenzol; Kohlendisulfid; und chlorierte Alkane, wie z. B. 1,1,2^-Tetrachloräthan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform.

Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von -10⁰C bis 40⁰C, vorzugsweise von -10⁰C bis 20°C Die für die Reaktion notwendige Zeh hängt von der Reaktionstemperatur ab, wobei gewöhnlich Zeiten von 30 Minuten bis 48 Stunden ausreichend sind.

Dann wird das Reaktionsprodnkt zur Bildung des

freien Alkohols durch Behandlung mit einer Base υ:!
durch Behandlung mit einer starken Säure hydrolysiert. Zur basischen Hydrolyse wird eine Lösung einer starken Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, mit der Reaktionsmischung gemischt und diese wird bis zur erfolgten Hydrolyse auf einer Temperatur von 25°C bis zur Rückflußtemperatur gehalten. Für diese Hydrolyse reichen gewöhnlich 10 Minuten bis 6 Stunden aus.

Die Reaktionsmischung kann auch mit einer L^:. sung einer starken organischen oder anorganischen Säure:, wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, auf einer Temperatur von

so mindestens 60° C und vorzugsweise von 90° C bis zum Siedepunkt der Mischung gehalten werden, bis die Hydrolyse eintritt. Geeignete Lösungsmittel für die Säure sind z. B. Wasser, Essigsäure oder wäßrige Alkohole.

Dann wird die Verbindung der Formel II in üblicher Weise von der Reaktionsmischung abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z. B. mit Äther oder einem ähnlichen Lösungsmittel extrahiert, die Ätherphase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft werden, wodurch man die Verbindung der Formel II erhält Zur Reinigung und/oder Isolierung des Produktes der Formel II kann auch Chromatographie angewendet werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel Ig und die 2-Halogen-l-propanolalkyl-, -aryl- und -aralkylcarboxylate sind bekannte Verbindungen.

Die Herstellung des l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-lpropanol kann durch optische Auftrennung der Verbindung der Formel II erfolgen, z.B. durch

so selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze von Dicarbonsäureestern, z.B. der Phthalsäureester des 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanols, mit einer aufgetrennten, optisch aktiven Ajninbase, wie Cinchonidin, und anschließende Trennung der so gebildeten Isomerensalze durch fraktionierte Kristallisation hergestellt werden. Dann werden die getrennten Isomerensalze mit Säure zum entsprechenden Ester gespalten, der zum entsprechenden l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanol hydroly- siertwird.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 Variante A)

Eine Lösung aus 10 g 6-Methoxy-2-(2-propenyl)-naphthalin in 100 ecm Äther wurde mit einer

Lösung aus Diboran in Tetrahydrofuran behandelt, bis die Analyse durch Dünnschichtchromatographie die Beendigung der Reaktion anzeigte. Dann wurde die Mischung bei 0°C mit 50 ecm 3N-wäßrigem Natriumhydroxid behandelt und es wurden 20 ecm 30%iges Wasserstoffperoxyd innerhalb von 30 Minuten absatzweise zugefügt. Nach 4stüncligem Rühren bei 40° C wurde der Reaktionsmischung Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde zur Trockne eingedampft und ergab 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde (F = 89-90° C, Ausbeute 74% der Theorie; Reinheit durch Dünnschichtchromatographie 99%). b) Auftrennung

Eine Mischung aus 22 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propanol, 30 g Phthalsäureanhydrid und 500 ecm Pyridin wurde bei Zimmertemperatur 6 Stunden gerührt, die erhaltene Mischung dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, wäßriger 0,1 N-Salzsäure und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt man den Phthalsäureester, der aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde. 36 g dieses Esters, 29 g Cinchonidin und 500 ecm Methanol wurden 2 Stunden gerührt, dann wurde die Mischung bis zur beendeten Kristallisation stehen gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert jo und mit Methanol gewaschen (Filtrat und Waschmaterialien wurden gesammelt). Die Kristalle wurden dann aus Methanol umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet Die reinen Kristalle wurden zu 600 ecm 0,2N-Salzsäure zugefügt und die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft
Der erhaltene Rückstand wurde zu einer Mischung aus 5 g Natriumhydroxid, 250 ecm Wasser und 250 ecm Tetrahydrofuran zugefügt Nach Stehenlassen der erhaltenen Mischung für 2 Stunden bei 23°C wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit wäßriger Säure und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl-1-propanol) in einer Ausbeute von ca. 5% ATh.

Die vereinigten Filtrate und Waschmaterialien wurden eingedampft und der Rückstand wie oben zur Spaltung des Cinchonidinsaizes und zur Hydrolyse des Esters behandelt; so erhielt man das l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l -propanol

(F=88-89°q.

Beispiel 2
(Variante B)

Eine Lösung aus 12£ g l-Brom-l-(6-methoxy-2-naphthyl)-äthan in 100 ecm Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Mischung aus 10 g Magnesiumpulver in 100 ecm Tetrahydrofuran bei 45°C zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 15 Minuten gerührt und die Lösung vom überschüssigen Metall abgetrennt; so erhielt man l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -äthylmagnesiumbromid.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von Lithium- oder Zinkpulver anstelle des Magnesiumpulvers erhielt man das entsprechende 1 -(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -äthyllithium oder -zink.

Die obige Lösung (nach Abtrennung vom überschüssigen Metall) wurde mit 7 g Cadmiumchlorid gemischt, dann wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt und ergab eine Lösung, die das entsprechende 1 -(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -äthylcadmium enthielt. Durch Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung von fein zerteiltem Natrium oder Kalium anstelle von Cadmiumchlorid erhielt man das entsprechende l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-äthylnatrium oder -kalium.

Beispiel 3
(Variante B)

5 g Paraformaldehyd wurden zu einer Lösung aus 0,1 Äquivalenten l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-äthylmagnesiumbromid in 20 ecm Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie zur Trockne eingedampft und mit überschüssiger verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Wasser verdünnt Das aus der Mischung ausfallende 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanol wurde abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.

Durch Wiederholung dieses Verfahren unter Verwendung des entsprechenden

1 -(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -äthylmagnesium-

jodids,
1 -(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -äthylmagnesium-

chlorids,

1 -(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -äthyllithiums,
1 -(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -äthylzinks,
1 -(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -äthylcadmiums,
1 -(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -äthylnatriums und
1 -(6-Methoxy-2~naphthyI)-1 -äthylkaliums
anstelle von l-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-äthylmagnesiumbromid erhielt man das entsprechende 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanoL

Beispiel 4
(Variante C)

Eine Lösung aus 16 g 6-Methoxynaphthalin in 250 ecm Nitrobenzol mit 26 g Aluminiumchlorid wurde bei 0°C mit 6 g Propylenoxid während 2 Stunden behandelt Nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung in 500 ecm wäßrige 1 N-Salzsäure gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter Vakuum und Chromatographie des Rückstandes auf Tonerde, wobei niii Äther eluicri wurde, erhielt man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanoL

Beispiel 5

Durch Wiederholung von Beispiel 4 unter Verwendung von Aluminhimbromid, Stannochlorid, Bortrifluorid, Bortrichlorid und Bortribromid anstelle von Aluminiumchlorid erhielt man ebenfalls 2-(6-Methoxy-2-naphthyI)-l-propanoL

Beispiel 6

Durch Wiederholung von Beispiel 4 unter Verwendung von Kohlendisulfid, 1,1^2-Tetrachloräthan und Benzol anstelle von Nitrobenzol erhielt man ebenfalls 2-(6-Methoxy-2-naphthyI)-1 -propanoL

Beispiel 7
(Variante D)

a) Eine Lösung aus 18 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propylenoxid in 509 ecm Diäthyläther wurde bei 0°C mit 14 g Aluminiumchlorid und 200 ecm lN-Diboranlösung in Tetrahydrofurane) behandelt. Dann wurde die Mischung 24 Stunden bei 20⁰C stehen gelassen, mit Eis gemischt und mit Diäthyläther extrahiert Die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert; so erhielt man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol.

b) Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propylenoxid. 14 000 ecm Nitrobenzol und 2000 g 2-Methoxynaphthalin wurden unter Stickstoff gemischt und auf 0—5° C abgekühlt Zu dieser Lösung wurden 2600 g Aluminiumtrichlorid in 20 000 ecm Nitrobenzol, auf 0—5°C vorgekühlt, zugegeben. Zu dieser Mischung wurden innerhalb von 30—40 Minuten 1300 g Acetylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Nach beendeter Acetylchloridzugabe wurde die Mischung auf 35° C erwärmt und 10 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

Die Reaktionsmischung wurde wiederholt mit Wasser, das Salzsäure enthielt, zur Entfernung organischer Verunreinigungen aus der Nitrobenzolschicht gewaschen, dann wurde die Nitrobenzolschicht unter Vakuum zu einem schweren Sirup konzentriert Das 2-Acetyl-6-methoxynaphthalinprodukt wurde durch Zugabe von Methanol und dann Wasser ausgefällt, abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Eine Mischung aus 4800 ecm Dimethylsulfoxid und 400 ecm Tetrahydrofuran wurde mit Stickstoff durchgespült und auf 10-15⁰C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden 500 g Natriummethoxid und 1300 g Trimethylsulfoniumjodid zugefügt. Während die Mischung auf einer Temperatur von 10— 15°C gehalten wurde, wurde innerhalb von 30 Minuten eine Lösung aus 100 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin in einer Mischung aus 2400 ecm Dimethylsulfoxid und 920 ecm Tetrahydrofuran zugefügt. Nachdem die Temperatur der Mischung weitere 15 Minuten auf 10— 15°C gehalten worden war, wurde die Reaktionsmischung mit kaltem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 50 000 ecm verdünnt und filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen, bis das Waschmaterial neutral war. Das als Produkt erhaltene 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propylenoxid wurde bei 50⁰C getrock-

net.

55

Beispiel 8

Durch Wiederholung von Beispiel 7 Teil a) mit einer äquivalenten Menge Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid anstelle von Diboran erhielt man ebenfalls 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol.

Beispiel 9

Durch Wiederholung von Beispiel 7 Teil a) unter Verwendung von Bortrichlorid, Bortrifluorid, Bortrifluorid/Diäthyläther, Aluminiumbromid, Bortribromid anstelle von Aluminiumchlorid erhielt nan ebenfalls 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol.

Beispiel 10
(Variante E)

Eine Lösung aus 10 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-propen-1-ol in 200 ecm Äthylacetat mit 0,5 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur hydriert Nach Filtrieren der Reaktionsmischung und Abdampfen des Lösungsmittels vom Filtrat erhielt man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanol, das aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde. (Ausbeute 69% & Th.)

Beispiel 11
(Variante F)

Eine Lösung aus 5 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-acrylsäure in 20 ecm Tetrahydrofuran wurde bei 0⁰C mit 50 ecm 1 N-Diboran in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 4 Stunden wurde das überschüssige Diboran durch Zugabe von Essigsäure zersetzt bis kein weiterer Wasserstoff mehr von der Reaktionsmischung freigesetzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gemischt und mit Äther extrahiert, die Ätherphase entfernt und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanol.

Beispiel 12
(Variante G)

Eine Lösung aus 16 g 6-Methoxy-naphthalin in 250 ecm Nitrobenzol, das 26 g Aluminiumchlorid enthielt, wurde bei 0⁰C mit 6 g 2-Brompropylacetat während 2 Stunden behandelt. Nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung mit 500 ecm einer 5%igen methanolischen Chlorwasserstofflösung gemischt und die Mischung 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt, mit 2000 ecm Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde von der Reaktionsmischung abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäuregel chromatographiert und ergab 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol.

Beispiel 13

Durch Wiederholung von Beispiel 12 unter Verwendung von Aluminiumbromid, Stannochlorid, Bortrifluorid, Bortrichlorid und Bortribromid anstelle von Aluminiumchlorid erhielt man ebenfalls 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol.

Beispiel 14

Durch Wiederholung von Beispiel 12 unter Verwendung von 2-Chlor-l-propanolacetat, 2-Jod-l-propanolacetat oder 2-Brom-l-propanolbenzoat anstelle von 2-Brom-l-propanolacetat erhielt man ebenfalls 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol.

Aus der NL-OS 68 00 251 ist die strukturell ähnliche [d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure] bekannt. Gegenüber dieser Verbindung wurden die folgenden Vergleichsversuche bezüglich Entzündungshemmung und Toxizität durchgeführt.

Naproxen [d-2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure] und Naproxol [1-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propan-2-ol] wurden auf Entzündungshemmung und Toxizität untersucht. Die entzündungshemmende Wirkung wurde

230 231/15

17 18

unter Anwendung einer durch Crotonöl induzierten ... , , . _f r\ u · w-

Entzündung des Ohres bestimmt; die Toxizität wurde Untersuchung der oralen LDsobe. Mausen

bei Mäusen unmittelbar nach der oralen Dosierung Verfahren: männliche Albinoratten (Simonsen Labs)

bestimmt erhielten oral eine Dosis der Verbindung, dann

Topischer Entzündungshemmungsversuch für ⁵ wurden die T«ere täglich eine Woche tag

nicht-steroidaleVe-bindungen bei Ratten untersucht. Es wurden die LD» und die 95<>/o

⁶ Konfidenzintervalle bestimmt

Verfahren: Iniakte männliche Ratten von 21 Tagen mit Konfidenzintervallen von 1166 bis 1317 mg/kg,

wurden anästhesiert Die Verbindung in einem Naproxol hatte eine LD» von 2001 mg/kg mit

Träger aus 20% Pyridin, 5% dest Wasser, 74% io Konfidenzintervallen von 1692,5—7850,2 (Tabelle Diäthyläther und 1% Crotonöl wurde eingerieben, 2). Dieser Unterschied ist statistisch entscheidend

und zwar 0,05 ml auf die Innenseite des linken auf der ρ < 0,005 Stufe. Ohres und 0,05 ml auf die Außenseite des linken

Ohres (Gesamtvolumen 0,1 ml). Nach 12 Stunden Vergleichende Auswertung der Eigenschaften

wurden d.e Tiere geschlachtet, d,e Ohren wurden ,5 von Naproxen und Naproxol entfernt, und mit einer 8-mm-Dermalstanze wurden

Stücke einheitlicher Größe entnommen. Dann Naproxol ist als entzündungshemmendes Mittel etwa wurden die Ohrstücke gewogen. gleich aktiv wie Naproxen, jedoch bei oraler Verabrei-Ergebnisse: Naproxen und Naproxol waren 12 Stunden chung sicherer (p<0,05); sein therapeutisches Verhältnach der Gabe etwa gleich wirksam beim 20 nis (d. h. Toxizität/entzündungshemmender Wirkung) ist Inhibieren einer durch Crotonö! induzierten Ent- daher etwa 70% größer als das von Naproxen (Tabelle zündung des Ohres von Ratten (Tabelle 1). 3).

Wirkung von Naproxen und Naproxol beim crotonöl-induzierten Ohrödemtest

Verabreichte Gesamtdosis; Anzahl Gewichtserhöhung %

verbindung mg v. Ratten d. behandl. Ohres (mg) Inhi-

Durchschnitt ± S. E. bier.

7 23,0 ±2,6

Naproxen 2,0 7 6,3 ± 0,7 73

Naproxol 2,1 7 4,5 ± 0,8 80

Tabelle 2

Wirkung von Naproxen und Naproxol auf die orale LD₅₀ bei Mäusen

Verbindung Dosis. Anzahl tot/ LD50 und Konfidenz-

gesamt Intervalle

mg/kg (mg/kg)

Naproxen Naproxol

1080	1/9	1234
1200	3/10	(1166-1317)
1260	7/10
1320	7/10
1200	1/10	2001
1300	1/10	(1692.5-7850.2)
1500	3/10
1800	5/10
2000	4/10

Tabelle 3

Vergleich der Entzündungshemmung und LD₅₀ von Naproxen und Naproxol

Verbindung Relative Relative Therapeutisches

Entzündungs- Toxizität Verhältnis hemmung

Naproxen 1 1 1

Naproxol 1 0,6 1,7

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-l-propanol gemäß Patent 1932389, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) eine Boranverbindung der Formel