DD211548A1 - Verfahren zur herstellung neuartiger alkan- und alkenderivate - Google Patents

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Marja-Liisa Soedervall
Kauko O Kurkela
Arto J Karjalainen
Reijo J Toivola
Lauri V Kangas
Guillermo L Blanco
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Farmos Oy
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Alkan- und Alkanderivate fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Oestrogen-, Antioestrogen-, Progesteron- und Anti-Tumor-Aktivitaet. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R tief 1 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Allyloxy, 2,3-Epoxypropoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy, Methoxymethoxy, Aetoxymethoxy u.a.;R tief 2 ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen u. a.; R tief 3 ein Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl; R tief 4 Wasserstoff oder Hydroxy und n 0 bis 3 und ihre nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester und Gemische davon.

Description

Verfahren zur Herstellung neuartiger Alkan- und Alkenderivate
Anwendungsgeoiet der Erfindung
Die Erfindung Detrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Alkan— und Alkenderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Qstrogen-, Antiöstrogen-, Progesteron- und Anti-Tumor-Aktivität,
Die Erfindung umfaßt weiterain nichttoziscne pharmazeuti3cn annehmbare Salze und Ester der erfindungsgetnäß hergestellten Verbindungen, pnarmaaeutiache Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten und inre Verwendung als Arzneimittelo
Ghara.-cteristüc der gekannten technischen Lösungen
Es sind iCeine Angaben über Verbindungen cait östrogen-, Antiöstrogen-, Progesteron- und Anti-Tumor-A^tivität oe.-cannt.
Ss sind aucn keine Angaben über Verfanren zur Herstellung von Alican und Alkenderivaten gemäß Formeln (I) und (II) der Erfindung begannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Veroindungen mit wertvollen pharmatcologiacnen Eigenscnaften, insbesondere mit östrogsn-, Antlöstrogen-, Progesteron- und AntiTumor-Aktivität.
22JPR1933*084o6i
WP C 07 C /244 246/0 61 380 12
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkanderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Srfindungsgeinäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel
R.
hergestellt,
worin R,, Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 3enzyloxy, Allyioxy, 2,3-Spoxypropoxy, 2,3-2ihydroxypropoxy, Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy oder
-0-GH2(CH2) -N-Rr ist, worin eines von R1- und Rg Wasserstoff
ist oder Rj- und R^ Alkylgruppen mit 1 bis 4 Sohlenstoff atomen sind, die gleich oder unterschiedlich sein können, oder die -№^Rc--G-ru-PPe für ein stickstoffhaltiges 5— oder 7gliedriges heterozyklischen Radikal steht, und m 1 oder 2.ist; Rp ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder-^V- R7'ist, worin R7 die gleiche Bedeutung wie R. hat, mit der Ausnahme, daß R7 und R. nicht gleichzeitig das Gleiche darstellen können; Ro ein Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Gyclopentyl ader Hydroxycyclopentyl ist; R. Wasserstoff oder Hydroxy ist und η O bis 3 ist, unter der Voraussetzung, daß, wenn R^ Wasserstoff ist, dann sind Rp und R^ nicht gleichzeitig niederes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
3ie obige Definition umfaßt Stereoisomere der in Präge kommenden Verbindungen und Gemische davon·
Ч.0Ш.1983*і2О27?
G 07 С /244 246/0 61 380 12 - 3 -
Die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze dis ser Verbindungen fallen auch in den Geltungsbereich der Erfindung.
3s sind auch pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren, zum Beispiel Zitronensäure und Salzsäure aminosubstituierte Verbindungen herstellbar. Des v/eiteren werden pharmazeutisch annehmbare Salze aus den Phenolverbindungen durch Behandlung mit anorganischen Basen,zJ3e Natriumhydroxid, hergestellt, sowie Ester mit aliphatischen und aromatischen Carbonsäuren, z.B. Essig- und Benzoesäure»
Über das erfindungsgemäße Verfahren sind somit pharmazeutische Zusammensetzungen erhältlich, die zumindest eine Verbindung der Formel (l) oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester davon und ein verträgliches, pharmazeutisch annehmbares Trägermittel dafür enthalten.
llach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar, im Rahmen der vorliegenden Erfindung jedoch nicht beansprucht, sind die Verbindungen der Formel II .
H-0H-0H2-(0H2)n-E4 (II)
E3
Obwohl alle Verbindungen von Formel (I) im wesentlichen die erfindungsgemäßen Aufgaben erfüllen, bleiben bestimmte Gruppen von Verbindungen bevorzugt. Eine solche bevorzugte Gruppe wird durch Formel (l) dargestellt, worin R-, Cyclopentyl oder Hydroxycyclopentyl ist. Besonders bevorzugte^ Verbindungen werden durch Formel (i) wiedergegeben, worin
·> о —
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ist und Ro Cyclopentyl oder Hydroxycyclopentyl
Hurch die Erfindung werden beispielweise die folgenden spezifischen Verbindungen von formel (i) und (II) zur Verfügung gestellt:
2-Cyclbpentyl—1—(p—hydroxyphenyl)-1—phenyl—1-Ъиѣеп 2—Cyclopentyl—1-(p—methoxyphenyl)—1-phenyl-1-buten
p—methoxyphenyl-1-buten
2-C у el opent у 1-1 -/p-(U, IT-dine thyl-2-aminoäthoxy )piie nyl7-1 phe nyl-1-but e η
2—Äthyl—3—(p—methoxyphenyl)—3—phenyl—2—propen—1—öl 2-Äthyl-3-(p-methoxyphenyl)-1-pentanol 2-Äthyl-3—(p—hydroxyphenyl)—1-pentanol 2—lthyl-3—(p-hydroxyphenyl)-3—phenyl-2—propen-1—öl 3—Cyclopentyl—4-(p—methoxyphenyl)hexan 3-Cyelopentyl-4—(p—hydroxyphenyl)hexan 2—Cyclopentyl-1-(p—methoxyphenyl)-1-phenylbutan
-5- 19.4.1983
WP G 07 С/244 246 61 380/12/37
2-Суclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-1-phenylbutan 2-(3-hydroxy-1-cyclopentyl)-1-(p-ci8ithoxypiienyl)-1-phenyl-1-ou.'zen 2-(3-Hydroxy-1-cyclopentyl)-1-p-hydroxypiienyl)-1-pnenyl-1-buten
2-(3-Hydroxy-1-cyclopentyl)-1-£p-(ii,:iF-dimeti2yl-2-an:inoätiioxy)-
phenylj-1-phenyl-!-buten 2-Cyclopentyl-1-[p-(Ii,2T-diniethyl-2-aniinoäthoxy )phenylj-1-(phydroxyphenyl)-1-buten
2-Cyclopentyl-1-£p-(ii,F-diäthyl-2-aEiinoäthoxy )phenylj-1-pnenyl
-1-buten 2-Cy clopen-c у 1-1-||p-(^-mexhyl-2-aniinoäi;noxy)pnenylJ-1-phenyl -1-but en 2-Cyclopeni;yl-1-(p-allyloxyOnenyl)-1-pnenyl-1-buten
2-Cyclopentyl-1-[p-(2,3-еpoxypropoxy)phenyl] -1-oheny1-1-buten
2-Gyclopentyl-1-Гр-С2,3-dihydroxypropoxy)phenyl] -1-phenyl-1-
Gemäß einem erf indungsgemäßen Уіегктаі können die Verb indangen der Formel (I) nach einem Verfanren nergesxellt werden, bei dem Arylalicyliceton der Formel
H1-ZoV --CH2-R3 (III)
v/orin R- die oben erläuterte Bedeutung hat oder geciiacntes Acetal, 2. Б„ Tetrahydropyranyloxy ist und R7 die oben erlauter;e Bedeutung nat, in Gegenwart einer starten Base wie 2Iatriumhydrid mit einem Allcylnalogenid der Formel
-6- 19.4.1983
WP С 07 С/244 246 61 380/12/37
4gn2-Z (IY)
worin R. die oben erläuterte Bedeutung hat oder Benzyl oxy oder gemisches Acetal, ζ. B. Tetrahydropyranyloxyradikal ist, Σ Halogen ist und η die oben erläuterte Bedeutung hat, zur Gewinnung eines Keton3 der Formel
-Vh-OH0-^OH0J -it. Cv;
worin R-, К-,, R. und η die oben erläuterte Bedeutung haben, alkyliert wird. Die Verbindungen der Formel (V), worin R-Alkoxy ist, kennen beispielsweise mit Aluminiumtrichlorid su den entsprechenden Verbindungen, worin R. Hydroxy ist, dealkyliert werden. Die Dealkylierung wird vorzugsweise in diesem Stadium wegen der stimulierenden Wirkung der p-Carbonylgruppe vorgenommen.
Das Keton der Formel (V) wird mit einer metallorganischen Verbindung der Formel RpM0-Z oder RpLi, worin R2 die oben erläuterte Bedeutung oat und X Halogen ізх, umgesetzt, um eine HydroxyVerbindung der Formel
zu gewinnen, worin R2* R3 und η die oben erläuterte Bedeutung haben, R- und R. die oben erläuterte Bedeutung naben oder die oben genannten Schutzgruppe!! enthalten.
-7- 19.4.1983
WP С 07 С/244 246 61 380/12/37
Der Benzylalkohol der Formel (VI) wird beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z. B0 KCl, HCOOK, CF7COOH, --GiSU. oder ?- loluolsulfansäure zur Erzeugung eines Vinyloenzols der Formel
/-Л R2
й-іЧ O У C=C-CH9-(CH9) -R, (VII)
\ / 2 2 η 4
R3
worin R-, Rp» Ro» R^ und η die Bedeutu-ig wie in (VI) naben, dehydriert. Zur Erzeugung vcn Verоindungen (I) können die möglicnen Scnutzgruppen in R- und R. vor der Dehydrierung, gleichzeitig mit der Dehydrierung oder danacn in AbhängigKeit von der angewandten Methode entfernt werden« Die mögliche Benzylgruppe in R. wird vorzugsweise durcn icai;alytiscne Hydrierung vor oem Dehydrierungsproze2 entfernt.
Sine andere Möglichkeit zur Erzeugung vcn Verbindungen der Formel (I) ist die 0-Alkylierung der entsprechenden Phenolverbindungen der Formel
но-/ O Vc=C-CH2(CH2)nR4 (viii)
W4
worin R2, R^, R. und η die oben erläuterte Bedeutung haben,
unter basischen Bedingungen mit einem Alkyl oder einem Benzyl nalogenid der Formel Rq^* worin X Halogen isu und R^ niederes Alkyl, Benzyl, Allyl, 2,3-Epoxypropyl, 2,3-Dinydroxypropyl, Alkoxyalkyl oder -СН^СН^^Ш^б» ist, worin m, R^ und Rg die oben erläuterte Bedeutung haben, um Phenyläthejc der Formel
R8°4 О
=G-CH2-(CH2)n-R4*3
19.4.1983 WP G 07 C/244 246 61 380/12/37
(IX)
worin R2, H-, Ид, Rg und η die oben eriäuterce Bedeutung haben, zu gewinnen* Das Verfahren zur Erzeugung basischer o-Al kyllierungsprodukte kann auch in zwei Phasen durchgeführt werden: Zunächst kann die Phenolverbindung der Formel (VIII) mit einem Dihalogenalkan X-CH2(CH2)mX, worin in die oben erläuterte Bedeutung hat und X Haiogenatome sind, die gleich oder unterschiedlich sein können, alkyliert werden, um ein (p-Kalogenal^oxyphenyl)alken der Formel
worin R2»
und m. die oben erläuterte Bedeutung haben
2» iU3» iV4> und X Halogen ist, zu gewinnen, ν/ο rauf das Halogenatom X durch eine primäre oder sekundäre Amino gruppe -IiRr-Hg, wenn R1-und Rg die oben erläuterte Bedeutung haben, ersetzt werden капп, um eine Verbindung der Fortnel
-с-сЕг-(
(XI)
zu erhalten
-9- 19.4.1983
WP G 07 G/244 246 61 380/12/37
Зіл weiteres "Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (I), worin R, Hydroxy ist und η = O, umfaßt die Umsetzung eines Ketons der Formel
(XII)
worin R.. und Rp die oben erläuterte 3edeutung haben, mit einem 3ster, s. B, Äthylester, einer oL -Bromcarbonsäure der Formel R^CHBrCOOCpHj-, worin R~ die oben erläuterte Bedeutung hat, in Gegenwart von aktiviertem Zink in trockenem Lösungsmittel, zum Beispiel in Äther-Benzol-Lösung, vrodurcn ein Hydroxyester der Formel
H2
-CH-COOC2H5 (XIII)
OHR0
entsteht, worin R-, R2 und R-, die oben erläuterte Bedeutung haben, Біе Sster der Formel (XIII), worin R1 ein Benzyloxyradikal ist, können katalytisch zu den entsprechenden Phenolhydroxyestern (XIII), worin R. Hydroxy ist, hydriert werden.
Die Verbindungen der Formel (XIII) können dehydriert werden, um gesättigte Sster der Formel
-10- 19.4.1983
WP С 07 G/244 246 61 380/12/37
R2
1-/ О V- G=G-COOCH5 (UV)
zu gewinnen, worin R-, R2* R^ die obige Bedeutung haben. Die ungesättigten Ester (XIY) können in einem Schritt, z. B. mit LiAlH,, oder zum Beispiel über die entsprechende ungesättigte Carbonsäure reduziert werden, um einen ungesättigten Alkohol der Formel
R1-/ O Vc=C-CH2-OH (ZV)
\ / R3
zu gewinnen, worin R-, Rp und R^ die obige Bedeutung haben«
Verbindungen der Formel (I), worin R, Hydroxy ist und η 1 bis 3 ist, können dadurch gewonnen werden, daß zunächst die Hydroxylgruppe in der Verbindung (2V) durcn ein Halogenatom ersetzt wird und anschließend das Grignard-Reagens der Formel
/7Λ *2
H1-/ O V-G=C-CH2-MgX (XVI)
Y-/ R3
hergestellt wird, worin R1, R2 und R., die obige Bedeutung haben und X Halogen z. B# Brom ist. Dieses Reagens (XVI) kann weiter mit Formaldehyd, Äthylenoxid oder Trimexhylenoxidjumge· setzt werden, um einen ungesättigten Alkohol der Formel
-11- 19.4.1983
WP С 07 С/244 246 61 380/12/37
R2
G=C-CH2CCH2)n0H (XVII)
au gewinnen., worin R.., R2 und R die obige Bedeutung haben und η 1 bis 3 ist о
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sieht die Umsetzung eines JÜitrils der Formel
/7T\ *2
R1-/ O V- СН-СЖ (X7III)
worin R- und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel RyIgX oder R^Li, worin R- die obige Bedeutung nat, zur Gewinnung eines Ketons der Formel
R2 R У О V CH-C-R3 (XIX)
worin R-, R2 und R- die obige 3edeutung haben, vor»
Das Keton der Formel (XIX) wird mit einer metallorganiscnen Verbindung der Formel R4(CH0) CH0MgX oder RA (CH0) CH0Li, worin
T- £. »i Cm ·~Τ Cm ±A Cm
R. die obige Bedeutung hat, oder 3enzyloxy oder gemischtem Acetal zur Erzeugung einer Hydroxyverbindung der Formel
-12- 19.4.1983
WP С 07 С/244 246 61 380/12/37
GH-C-GH2(CHg)11R4
он
worin R^, Rg, Ro» R4 ^111^ n die obige Bedeutung ioaben, umgesetzt· Verbindungen der Formel (ZX) können zur Srzeugung von Verbindungen der Formel (I) deiiydriert werden« Die mögliche Scnutzgruppe in R. іаші gleichzeitig mit dem Dehydrierungsprozeß oder vorher entfernt werden«
Sine andere Möglichkeit zur Erzeugung von Verbindungen der Formel (I), worin R^ eine aromatische Gruppe ist, umfaßt die Umsetzung eines Diphenylmethyllithiums der Formel
(ΣΧΙ)
worin R.. und R- die obige Bedeutung haben, oder gemischten Acexals mit einem aliphatischen Keton der Formel
R^-C-GHp(CH2) Rd (Uli)
J Cm Cm ü ^T
worin R-j, R. und η die obige Bedeutung haben, wodurcn die Hydroxy verbindung der Formel
о о " 5 4 IO , ">
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Ост о 1 βΟΟ '"V ' г13.
-13- 19ο4·
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Яг( О V CK-(JI-CH
(XXIII)
worin R^, R-, R., R„ und η die obige Bedeutung haben, entsteht· Durch Dehydrierung und Entfernung der möglichen Scnutzgruppen in R^ oder in R7 entsteht ein Diphenylalken der Formel
R.
-/ O Vc=C-CF . C CH. ) „R , (XJCIV)
worin R., R-, R., R„ und η die obige Bedeutung habeno
V/eiterhin können Verb indangen (I), worin R. OH ist, durch Dealkylierung der entsprecnenden Alicoz7verbindungen beispielsweise mit Bortribromid, PyridinhydroChlorid oder Bromwasserstoff in Essigsäure hergestellt werden«
Verbindungen der Formel (II) können durcn katalytiscne Hydrierung der entsprechenden Veroindungen aer Formel (I) hergestellt werden«
Verbindungen der Formel (II) kennen auf mehreren liegen hergestellt werden, indem die ZwiscnenverQindungen aus der Heratel-
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lung von Verbindungen der Formel (I) als Ausgangsstoffe very/endet werden* Zum Beispiel können Verbindungen der Formel
G-CH-CH2C CH2 )nR4 (VI)
OH R3
worin R^, R2, R^, R. und η die obige Bedeoüung haben, in ei
nem sauren Medium zur Gewinnung von Veroindungen der Formel (II) hydriert; werden« Außerdem Tonnen. Hy droschest er der Formel (XIII) in ähnlicher Form zu den entsprecnenden gesättigten 3stern der Formel
-CH-CH-COGC2H.- (ZZV)
worin R-, R^ und R- die obige Bedeutung naben, hydriert werden. Die Synthese kann nacn dem bereits für die entsprechenden ungesättigten Ester (ZIV) erläuterten Schema ablaufen.
Auen die O-Alkylierung der gesätsigten Phenolverbindangen der Formel
НОЧ О V-CH-CH-CH2-CCH2)a-R4 (XXVI)
kann in der gleicaen Weise erfolgen, wie sie für die entsprechenden ungesättigten Phenole (VIII) besenrieben wurde.
>11 ί^Τ »» ОТО
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Wie oben bereits erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen formel (I) und (II) sowie deren nicht-toxische pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester wertvolle pharmakologische Eigenschaften wie Östrogen-, Anti-0' st rogen-, Progesteron- und Anti-Tumor-Aktivität auf.
Die Verabreichung von isomeren Verbindungen der Formeln (1) und (II), ihrer nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester oder von Gemischen davon kann paranateral, intravenös oder oral erfolgen. Im allgemeinen wird eine wirksame Menge des Derivats mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermittel kombiniert;» In der hier gebrauchten Bedeutung sind unter dem Begriff "ѵ/ігкэате Menge" diejenigen Mengen zu verstehen, die die verlangte Aktivität ergeben, ohne daß nachteilige Nebenwirkungen aufsres en« Die in einer bestimmten Situation verwendete genaue ."«!enge ist von zahlreichen Faktoren wie Verabreichungsweg, Art des Säugetieres, Zustand, für den das Derivat verabreicht werden soll usw. abhängig und selbstverständlich von der Struktur des Derivata.
Die pharmazeutischen Trägermittel, die im allgemeinen tnit den erfindungogemäßen Derivaten verwendet werden, können fest oder flüssig sein und werden im allgemeinen je nach der beabsichtigten Verabreicnungsform gewählt. So werden beispielsweise feste Trägermittel Lactose, Saccharose, Gelatine und A^r umfassen, während als flüssige Trägermittel Wasser, Sirup, Erdnußöl und Olivenöl dienen. Andere geeignete Trägermittel sind den Fachleuten für pharmazeutische Formulierungen gut begannt. Die Kombination des Derivats mit dem Trägermittel . kann in sahlreionen annehmbaren Formen wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen und Pulvern erfolgen-."
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Die Affinität gegenüber Östrogen-Rezeptoren wurde anhand der Fähigkeit der Moleküle bestimmt, rait H -markiertem 17-fi-Östradiol in einem Cytosolpräparat des Rattenuterus au kurriersn. iiacn der Inkubation wurden rezeptor-gebundene und rezeptor-ungebundene Liganden mit Hilfe einer bekannten Dextran-Holzkohle-Methode getrennt (Korenman, S, G., "Comparative binding affinity of estrogens and its relation to estrogenic potency" (Vergleichsweise Bindungsaffinixät von Östroge- aen und ihre Bezienung zur öatrogenen Wirksamkeit) Sueroida 13: 163 - 177, 1969).
Die dstrcgen-Antiöstrogen (Progesteron-Antiprogesxeron) «7irkung in vivo wurde wie folgt bestimmt:
Die östrogenen üigenscnafien der jioleküle wurden durch subkutane Verabreichung der in Sesamöl suspendierten Moleküle an 21 Tage alte unausgereifte Mäuse an drei aufeinanderfolgenden Tagen ermittelt. Die Mäuse wurden am vierten Tag getötet und der Uterus wurde gewogen· östradiol (positive Kontrolle) erhöht das Gewicht des Uterus. Das Gewicht steht mit; der östrogeaen Wirkung der Moleküle in Wechselbeziehung.
Die ant!Östrogene Wirkung der Moleküle wurde in einer ähnlichen iVeise bei unausgereiften Mäusen Gestimmt. In аіезет Pall wurde auch die Fähigkeit der Moleküle, die durch Ostrogen induzierte Gewichtszunanme des Uterus zu inhibieren, unxers ucht·
Die (ansi)progeatanen Г/irkungen wurden in einer ähnlichen Weise wie die östrogenen untersucht. Medroxyprogesteronacetat, das das Uterusgewicht verringert, wurde als Bezug angewandt.
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Die Anti-Tumor-V<irkung .vurde in vitro wie folgt untersucnt:
Das ,Yachstum. einer ^C?-7-Zelireine (Human-iüamma-Adenokarzinom, das bekanntlich östrogen abhängig ist) wurde in Gegenwart oder bei Fenlen von Östradiol, Medroxyprogesteronacetat oder der zu untersuchenden iloleicüle beurteilte Kombinationen von Molekül plus Östradiol und iiolekül plus Medroxyprogesteron wurden gleichfalls untersucht« Die Menge lebender Zellen wurde nach 4 h, 24 h und 48 h Inkubationszeit durch Biolumineszenz-analyae bestiaunt (intrazelluläre ATP-3estiminung)0
Die Anti-Tumor—t/irkung wurde in vivo gegen DMBa-induzierϋes lilamma-Adenokarzinom und transplatierbares Mamma-Adenokarzinotn bei Raunen na cn. den folgenden Verfahren untersucht:
Mamma-AdenoKarzinome wurden durch DLSA in 35 bis 40 Tage alten weiblichen Ratten induziert. Uix der behandlung mit den zu prüfenden Molekülen wurde begonnen, nachdem fühlbare Tитоге entstanden wareno Die Tumorgröße und die Anzahl der Tитоге wurden zweimal wöchentlich ermittelt. Die Tumorgrößen in der mit Lösungsmittel behandelten Kontrollgruppe wurden mit denen der Testgruppen verglichen,
transplantierbare ^lamma-Adeno^arzinome bei Ratten wurden durch Einsetzen von durch DMSn.-induzier:en Xarzonomstüc^en unter die Haut gesunder ausgereifter weiblicaer Ratten hervorgerufen. ~,i,n Tumor, der bösartiges //achstum zeigte, wurde für weitere Transplantaχionen ausgewählt.
srfindungsgemäßen Verbindungen besaßen gute Affinitäten ge-
г, · о
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geniiber östrogen-Rezeptoren, wie mit Hilfe der Dextran-Holskohle-Ldethode gemessen wurde· Die in 'labeile 1 wiedergegebenen Ergebnisse bedeuten folgendes:
Affinität konzentration von Verbindung, bei der 50 io
Kompetition (Inbibition) mit -^H-Östradiol auftrat
6 7
+++ 10 M (Inhibit ion) -Юуі (schwache Affinität)
++ 10"0M (Inhibit ion )-10~°l»I (scawache Affinität;)
+ 10 Li (Inhibit 1On)-IQ"0!,! (schwache Affinität)
+ 10"* Jl keine deutliche Inhibition
Tabelle 1
Beispiele für Cstrogen-Rezeptor-.ri.ffinitäten beзі;innruer erf Laduiigsgemäi3er Verbindungen
Untersuchte Verbindung ITr. -Tame Affinität
1» (S)-2-Gyclopentyl-1-(p-h5'droxyphenyl)-1-phenyl-1-buten
2. (Z)-2
äthoxy)phenyl)-1-phenyl-1-buten, Hydrochlorid
3. (Z)-2-C7clcpentyl -1-(p-hydroxvphenyl)-1-phenyl ++(+) -1-buten
4. 2-Cyclopent?A-1-(p-hydrox;yphenyl)-1-phen;ylbutan,+++ Gemisch von Srythro- und Threodiastereomeren
^ 1
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5· 2-Су clopent ?у 1-1-(p-iiydrox:y phenyl )-1-phenylb ut ал, Згуthro
6. 2-Gyciopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-
butan, Threo +++
7. 2-Cyclopentyl-i-Jj)-(N,itf-dimethyl-2-aminoäthoxy)-phenylj -1-(p-hydroxyphenyl)-1-buten,
(E) + (Z) Gem,
8. (Z)-2-Gyclopentyl-1-[p-(II,II-diäthyl-2-aminoäthoxy)phenylj-1-phenyl-i-buxen, Citrat
9. 3-Cyclopenxyl-4-(p—nydroxypnenyl)-hexan
10. (Z)-2-Cyclopentyl-1-£p-U7-methyl-2-aninoäshoxy)-phenylj-1-phenyl-1-buten, Hydrochlorid
11. 2-Cyclopentyl-i- [ρ-(ίϊ, IT-dime*hyl-2-aminoäthoxy) phenylj-1-(p-metnoxyphenyl)-1-buten, Gem. von (S) und (Z)-IsoBieren
12. 2-Äthyl-3-(p-hydrox7phenyl)-1-pentanol
Die erf indungsgemäßen Veroindungen icöiinisen als solche ciiarakterisierx v/erden, die entweder östrogen oder antiöstrcgen oder beides sein könm:en und daneben eine inhibitorische oder synergiaxiscne 7/ir-cung mit Liedroxy progesteron ha о en könnten.
Die östrogene WirKur.g von erfindungsgemäßen Verbindungen", die anhand ihrer Fähigkeit gemessen wurde, das Gewicht des Uterus
* β о a во" о
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unausgereifter LIa use zu ernöhen, war gewöhnlich, viel geringer als die von Östradiol, der positiven Kontrolle· Bei den Verbindungen 1, 2, 7 und 6 war die Wirkung dosisabhängig, d. h. sie nahm mit größerer Dosis zu» Bei einer Dosis von 0,5 mg/ kg war die östrogene Wirkung von Verbindung 1, 7 und 8 jeweils 20 /o, 74 :/o und 33 7o geringer und bei einer Dosis von 5 mg/kg war die östrogene Wirkung von Verbindung 2 um 60 % geringer als die von 0,05 mg/kg östradiol· Die Verbindungen 5 und 6 besaßen von sich aus keinerlei östrogene Wirkung,
Die meisten der Verbindungen besaßen eine antiöstrogene V/irkung, v/ie anhand ihrer Fähigkeit, die durch Östradiol induzierte Gewicht saunahme des uterus unausgereifter r.Iäuse zu inhibieren, gemssen wurde· Die Verbindung 1 verursachte bei einer Dosis von 0,5 mg/kg eine 50/sige Inhibition der durcn östradiol induzierten ϊ/irkung am Lläuseuterus» Verbindungen 2, 7 und 8 führten bei einer Dosis von 5 mg/kg zu einer Inhibition von 50 %y iß -/о bzw. 30 ;o# Die Verbindungen 5 und б waren nicht antiöstrogen·
Die progestanen und antiprogestanen Wirkungen der Verbindungen wurden wie oben bescnrleben gemessen. Durch Verbindung Kr. 2 wurde das Gewicht des Mäuseuterus um 49 % im Verhältnis zur Kontrolle reduziert, v/ährend Medroxyprogesteronacetat eine Verringerung von 40 % ergab. Zusammen mit Medroxyprogesteronacetat verabreicht zeigte es --ceine antiprogesteronen V/irkungen, aber eine Synergist is ehe '.Virkung konnte festgestellt werden. Verbindung 5 und Verbindung 6 besaßen ^eine progestanen //irkurigen, und es konnte eine leichte Inhibition der durch Medroxyprogesteronacetat erzeugten Wirkung festgestellt werden.
у э "»
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Die durcn Verbindung !Ir. 11 2-Cyclopentyl-1-[p-IJ,N-dimetiiyl-. 2-aminoatcoxy) pheny IJ -1 -(p-metnoxyphenyl )-1 -but en (G-emis cn von 3 und Z Isomeren) hervorgerufene Verringerung des ..äuseuterusgewicm;es konnte als nur auf inrer progesuanen i'/lrkung beruhend betrachtet werden* Alleine verabreicht führte sie zu einer Verringerung von 20 ,o bei einer Воѳіз von 0,5 mg/kg und zusammen mit Medroxyporgesteronacetat zu einer Verringerung von 67 % im Verhältnis zu den 40 %, die durch Medroxyporgesteronacetat allein erzielt wurden. Verbindung 7 besaß von sich aus zceine progestanen ,Virxungen, und es wurde eine deatlicn von der Dosis abhängige antiproge3xane .Yir^ung erzielt« Die durch Verbindung 8 alleine bei der geringsten untersucnten Dosis von 0,05 mg/kg erzielte i*ir&ung konnte als proges«ane angesehen werden, und es .vurde eine Verringerung des Uterusgev/icnues von 12 % hervorgerufen« Durcn erhöhte Dosismengen «vurae aber die östrogene //irkung deutlich. Zusammen mit iiedroxyprogesteronacetat verabreicht war weder Synergismus noch Inhibition von Medroxyporgestercnacetat festzustellen, und eine Verringerung von 16 ~,Ό beim Gewicat des Iviäuseuterus v/ar gegenüber der Verringerung von 20 <?, die durch ^edroxyporgesteronacetat alleine hervorgerufen wurde, zu be-оЬаспгеп. Durcn höhere Dosen wurde eine -ntiprogestane Wirkung erzielt·
Aus Tabelle 2 isu die östrogene ant!östrogene und pogestane/ antiprogea:ane ^irKung einiger der Veroindungen zu ernennen. Die Prozentangaben besieaen sich auf Erhöhung/Verringerung des Gewicnts des üäuseuterus.
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Die Antitumorwirkungen der Verbindungen wurden in vitro gegenüber einer LiCF-7 Human-uIamtna-Adenoicarzonini Zellreine und In vivo gegenüber DiEBA-induziert em luamma-Adenokarzinom axiä transplant ierbarem ülamma-Adenokarzinom bei Ra г ten getestet. Ganz allgemein sei noch, darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemä£e Verbindung eine akute Toxizität ЬБ,-0 р.о. bei der Maus im Bereich von 1200 bis 2000 mg/kg der Tes 1Jverb indungen aufweisen« Die klinische Dosierung für die orale Verabreichung liegt im Bereich von 10 bis 100 mg pro Tag und erwachsene Person.
Tabelle 2Dosis der Verbindungen 0,5 mg/kg, wenn nichts anderes angegeben wird
Verbindung Nr,
verabreicht 2
alleine
mit Östradiol 0,05 mg/kg
progeatane und östrogene Wirkung, νί Verringerung
antiöstrogen
/o Verringerung
mit Medro- synergists.»
xyprogeate- Wirkung
ronacetat, 61 /o Vor—
0,06 mg/kg ringeruag
progestan 20 /o Verringerung
weder Synergismus noch Inhibition
synergiat» Wirkung 67 Vo Verringerung
woder Östro gen noch progestan
weder Synergismus noch Inhibition
leichte Inhibition
weder östro östrogen gen noch progestan
weder Synergismus noch Inhinbition
leichte Inhibition
leicht östrogen
anti обtro- antiöstrogen, gen 48 % 32 io Verrin-Verringegeruag (5mg/kg)
rung(bmg/kg)
deutliche weder Synergis-Inhibition noch Inhibition, 16 /o Verringerung
Ω ГО
ro
-Ρ»
„ " 1 ~ 1
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In Tabelle 3 sind die Antitumorwiriungen verschiedener Verbindungen dargestellt. Die Ergebnisse darin sind wie folgt angegeben;
Wirkung _ ^50 = ^0П2еп^га'*'^0П von Verbindung, bei
der eine Inhibition des Zellwachstums von 50 7o festgestellt werden kann 10"6- 5 x 10~6 M
5 χ io~6 - io~5 :a
+ 10"5 - 5 x 10"5 M
5 σ 1Q~P M
Tabelle 3'· Die Antitumorwiricungen bestirunter erfindungsgemä«er Verbindungen
Untersuchte Verbindung
2 ++
10 ++
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Die Antitumorwirkung in vivo gegenüber ШВА-induzierten Mammakarzinomen wurde wie oben Ьезспгіеоеп untersuchtо Bei einer Dosis von 10 mg/kg von Verbindung 1 wurde das 7/achstum der Tumcre in einem Ausmaß verlangsamt, daß die Größe der Turnore um 75 ίο gegenüber der Kontrolle zurückging und die Anzanl der Tumore- abnahm« Verbindung 2 führte bei einer Dosis von 7,5 mg/kg zu einer Verringerung der Tumorgröße von 63 f« im Verhältnis zur Kontrolle»
Die Wirkungen der oben erwähnten VerDindungen gegenüber ' transplantierbaren Mamma-Adenokarzinomen bei Ragten sind aus Tabelle 4 au entnenmeno
Tabelle
bestimmter Verbindungen bei transplan-
tierbaren ilamma-Adenokarzinom bei Ranzen
Unxersucnte Dosis, mg/kg Verbindung ItO 5«Q
10,0
20,0
40,0
80 77 58
82 87 69
87 37 50
64
40
Die Zahlen in Tabelle 4 beziehen sicn auf relative Grö3en im Verhältnis zur Kontrolle, die 100 beträgt»
K ЖЖ-opektren wurden in CDCl-, auf einem Perkin-Elmer
R 24A oder einem Згшсег WP 80 DS Instrument unter Verwendung von ТЫЗ als internem Bezug gemessen (Cnemiscne Verschiebungen in S , ppm). Die Buchstaben s, d, t und m werden zur Kennzeichnung eines Singuletts, Dubletxs, Tripletü3 oder .»iultipletts ver^/vendet. Im gleichen Zusammenhang wird auch die Anzahl der iVasserstoff atome angegeben« Die vorgelegten '-3G
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Spektren wurden mis Hilfe eines Вгшсег ΊΥΡ 80 DS bestimmt,
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert «·
Beispiel 1 OC -Cyclopentyl-p-methoxybutyrophenon
CC -Cyclopentyl-p-me'&hoxyacetophenon (13,0 g, 0,06 Mol) wurde in trockenem DM3 (DME = Dimethosyäthan) langsam au der Suspension von iiaH (8 g, 55 bis 60?&ige Dispersion, 0,018 Hol) in trockenem DME unter iip-^-umospnäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Suspension wurde über ZJacat gerührt» 3s wurde Äthyljodid (27,7 g, 0,18 Mol) zugesetzt und das H'ihren weitere zwei Stunden lang fortgesetzt. Eiswasser wurde vorsichtig zugegeben und die //aaserscnicht mit Toluol extrahiert. Die organische Scnicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingesainpft, so daß 12,7 g (0,0052 Mol, 86 70) des Produktes gewonnen wurden.
1H-FMR: 0,80 (t, 3H), 0,9-2,5 (m, 11H), 3,22 (m, 1H), 3,85 (a, 3H), 6,94 (d, 2H), 7,97 (d, 2H)
13C-2MR: 11,93 q, 24,32 t, 24,94 t, 25,07 t, 30,73 t, 31,33 t, 43,02 d, 52,46 d, 55,37 q, 113,70 d, 130,41 d, 131,87 s, 163,29 s, 203,40 s.
β о *
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Веізтэіеі 2 Ы. -Cyclopensyl-p-hydroxybasyrophenon
Das Gemisch von 4,9 S (0,02 IiIoI)Qt -Cyclopenuyl-p-methoxybutyrophenon, 5,0 g (0,06 liol) Aluminiumtrichlorid und 60 ml) Benzol wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, Ss wurde verdünnte Salzsäure zugegeben, die Schichten wurden getrennt, und die organiscne Schicht wurde mit »Yasser gewaschen. Das Produkt wurde mit 2 M Natriumhydroxid extrahiert. Die alicaliscne Lösung wurde angesäuert, Das Produkt wurde mit ilethylenchlorid extrahiert, getrocicnet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand 4,1 g (0,018 Mol, 38 „0 wurde aus Petroläther aus^ristallisiert, Scnmelzpunkt 75 - 78 0C.
1K-ILxR: 0,81 (t, 3H), 0,9-2,4 (m, 11H), 3,25 (~? 1H), 6,93 (d, 2H), 7,94 (d, 2H)
13C-SLSR: 11,99 α, 24,79 t, 25,07 t, 30,83 t, 31,39 M9 43,17 d, 52,70 d, 115,67 d, 130,87 s, 131,08 d, 161,78 з, 205,91 s.
Beispiel 3 2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxypnenyl)-1-phenyl-1-butanol
із wurde ein Grignard-Reagens von 1,8 g (0,076 Jiol) .dagnesiumspänen und 11,7 g (0,075 UoI) Brombenaol in trockenem TH? nergss seilt· 5,75 g (0,025 ilol) CJ^ -Cyciopentyl-p-aydrcxybutyropnenon in trockenem TH? wurden dem Reagens zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch 2 Stunden lang ur.ter Rückfluß gekocht,,
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7/Р С ОТ С/244 246 61 380/12/37
Es wurde eine gesättigte --inicioniumciiloridlöSLuag zugegeben. Das Produkt 'лиг de ζιίτ jletayienchlorid extraniert, geTrockne« and eingedampft und зг^ао 7,5 g (0,024 -iol, 36 j) aes rrodUiCtes. Das Produkt wurde Tür den nacafolgenaen Schritt oxiae .veι^ere Reinigung verwendet. Bei aein Produkt nandelte es si cn um Erythro-Ijireo-Geniisch., das vorwiegend das Threo-Dias-sereoniere em;nielt«
: 0,70 und 0,75 (2t, 3H), 1-2,2 (in, 12H), 2,55 (m, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,0-7,75 Cm, 7H)
~ und 5
4-Cyclopentу 1-3- (p-tnethoxypneny 1)-3-b.exanol und --G;;clopentyl-3-(p-b.ydroxyphenyl)-3-ß.exanol wurden nacn der Verfahrens./eise von Beispiel 3 unter Verwendung von ^ -Cyclo pentyl-p-inetnoxybutyropnencn bzw, QC -Cyclopentyl-p-nyaroxybu tyropnenon und Atnylbrcmid als Ausgangsstoffe nergesisellt.
Зеізріеі £
4-Cyclopentyl-3-(p-oie-choxypnenyl)-3-hexanol
1H JQIR: 0,62 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 0,3 - 2,2 Cm, 15H), 3,79 (s, 3H), 6,84 (d, 2H), 7,27 (d, 2H)
Beispiel 5 4-Gyclopentyl-3-(p-iiydroxypnenyl)-3-nexanol
1H 'MR: 0,64 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 0,8 - 2,2 (ca, 15H), 6,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) .
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Beisoiel 6 3-С:/clo pent yl-4-(p-de ΐ hcxy phenyl) hexän
1,1 g (4 mi/Iol) "+-Cyclopentyl-3-(p-fnethox7phen:;l)-3-hexanol wurden in einem sauren I'aedium, beispielsweise Essigsäure, in Gegenwart einiger Tropfen Methansulfonsäure unter Verwendung von 10 fo £d-C als Katalysator nydriert und ergaben 0,9 g (86 io) des öligen Produktes In Form eines Gemisches von Threo- und Srythro-Isomeren.
1H ІТхЖх 0,6 - 1,0 (4t, 6K), 1,0 - 2,0 (a, 14H), 2,50 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,80 (d, 2H), 7,06 und 7,03 (2d, 2H)
3eisoiel 7 3-C7clopenuyl-a-(p-hydroxyphenyi)hexan
wurde durch katalyt iscr.e Hydrierung von 4-Gyciopentyl-3-
(p-hyäroxypnenyl)-3-he.xanol in einea. sauren Llediuci hergs-
1H ЖН: 0,6 - 1,0 (4t, 6H), 1,0 - 2,0 (m, 14H), 2,50 U, 1H), 5,14 (s, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,01 und 7,03 (2d, 2H)
Beispiel 8 2-Cyclopentyl-1-(p-£netnoxyphenyl-1-phenyl-1-butanol
wurde nacn der Verfahrensweise von Beispiel 3 unter Verwendung von (X -Gyclopenxyl-p-methoxybutyropnenon und Brorabensol als Ausgangsstoffe nergestelit„
: 0,70 und 0,75 (2t, 3H), 1,0 - 1,3 (complex m, 12H), 2,56 (tn, 1H), 3,70 (s, 3H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,7 (Komplex, 7 H) у
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13G-IiIiR; 15,53 q, 19,74 t, 24,40 t, 25,82 ѣ, 27,70 t, 33,36 t, 40,81 d, 50,19 d, 55,13 q, 82,19 s, 113,46 a, 125,60 d, 125,96 d, 126,31 d, 127,31 a, 139,95 a, 147,^3 s, 157,93 s.
Beispiel 9
2-Cyclopentyl-1-£p-(ii,H-dimethyl-2-amoniäthoxy)phenyl] -1-(p-methoxyphenyl)-1-butanol
wurde паса der Verfahrensweise von Beispiel 3 unter Verwendung von <X -Cyclopentyl-p-metnczybutyrophencn und ρ-(Ιί,Ιι7-Di-cetnyl-2-aminoäthoxy)brcmbenzoi als Ausgangsstoffe herge-
Das Produkt wurde als .».usgangsoiaterial fir dia Herstellung von 2-Cyclopentyi-1 - [p-( IT, -v-dimethyl-2-гігinoäthoxy )pnenylj -1-p-cetaoxyphenyl-1-but en verwendeѢ«
Beispiel 10
2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-1-buten 4,7 g (0,015 '«!öl) 2-Gyclopentyl-1-(p-nvdrozyphenyl)-1-phenylbutanol -.vurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, 4 ml Trifluoressigsäure wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemiscn wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf es zur Trockne eingedampft wurde, Das Produkt wurde in Toluol gelöst und alt Wasser gewascnen. Ss wurde verdünntes Natriumhydroxid zugesetzt, und das gebildete Ifatriumsalz des Produktes (3,5 g) wurde abfiltriert. Das Natriumsalz wurde in Toluol suspendiert, und es wurde verdünnte Salzsäure zur Freisetzung des Produktes von seinem Salz zugegeben. Die Toluollösung лигde mit Wasser gewascnen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde fraktionell sehr sorgfältig aus Petroläther auskristal-
T 9
,о ,» ; о о о
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lisiert, um zuerst das S-Isoniere und dann das Z-Isoinere zu gewinnen* Der Scnmeizpunkt des Z-Isomeren beträgt 111,5 - 112,5 und der des E-Isomeren 109 - 109,5 0G.
iü-Isoineres:
1H-IJMR: 0,87 (t, 3H), 1,2-1,9 (m, 8K), 2,09 (q, 2H), 2,5-3,0 (αϊ, 1H), 4,7 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,0-7,5 (tn, 5H)
13G-ICS: 15,23 q, 21,52 t, 25,64 t, 31,64 ΐ, 44,14 d, 114,91 d, 125,78 d, 127,92 d, 128,99 d, 130,33 d, 136,59 s, 133,04 3, 142,36 a, 144,19 s, 153,57 s Propionat Schmelzpunkt 65,6 - 67,5 0C Benzoat Schmelzpunkt 134 - 136 °ΰ
Z-Isomeres:
1H-SMR: 0,85 (t, 3H), 1,2-1,9 (m, 8H), 2,07 (q, 2H), 2,5-3,0 (tu, 1H), 4,7 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 5 H)
13C-ZiMR: 15,26 q, 21,52 t, 25,64 t, 31,67 t, 44,05 d, 114,39 d, 125,81 d, 127,96 d, 129,11 d, 130,26 d, 136,62 s, 138,07 s, 142,73 3, 144,13 s, 153,60 s
In den Beispielen 11 und 12 wurde die Yerianrensweise топ Beispiel 10 wiederholt, nur wurden die entsprechenden Butanole aus den Beispielen 8 and 9 ansteile von 2-Cyclopentyl-i-(p-hydroxyphenyl)-i-phenyl)-1-phenyloutanoi verwendet«
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Beispiel 11
2-Gyclopenxyl-1-(p-methoxyphenyl)-1-pheny1-1-buten
Das Z-Isonaere konnte mit einer Reinheit von 92 fo aus Methanol ausKristallisiert v/erden, Schmelzpunkt 73 - 84
Reine E— und Z—Isomere wurden aus den entsprechenden Phenolisomeren (von Beispiel 10) durch Methylierung mit Dimethylsulfat in Äthanollösung, die mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht worden war, unter Verwendung von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat als Katalysator hergestellt· Der Schmelzpunkt des Z-Isomeren beträgt 88-90 C und der des 2-Isomeren 45 - 47 0O.
Ξ-Isomeres:
1H-IiI=S: 0,38 (t, 3H), 1,1-1,3 (Kompl., 8K), 2,10 (q, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,73 (a, 3H), 6,78 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,0-7,5 Kompl., 5H)
13C-JiIvIR: 15,28 q, 21,61 t, 25,66 t, 31,67 t, 44,17 d, 55,10 q, 113,46 d, 125,75 d, 127,90 d, 128,99 d, 130,17 d, 136,35 d, 138,22 s, 142,70 s, 144,22 s, 157,78 s
Z—Isomeres:
1H-IIMR: 0,86 (t, 3H), 1,1-1,6 (Kompl., SH), 2,07 (q, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,0-7,5 (Kompl.,
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ЪС-Г.З: 12,26 q, 21,61 t, 25,64 t, 31,67 t, 44,08 d, 55,10 q, 113,4 d, 125,75 d, 127,96 d, 1269,11 d, 130,05 d, 136,35 s, 138,22 a, 142,58 a, 144,19 a, 157,78 з
Beispiel 12
2-Gyclopentyl-1-[p-(Ii,^-dimethyl-2-aminoäthoxy)phenylJ -1-pmethox7phenyl-1-buten (Gemisch von E- und Z-Iacmeren)
1H-IiMR: 0,86 (t, 3H), 1,2-1,8 (Kompl., 8 H), 2,08 (q, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,70 (t, 2H) darunter
(a, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 6,79 (d, 4H), 7,04 and 7,06 (2d, 4H)
13C-IILIR: 15,26 q, 21,53 i;, 25,64 t, 31,67 Ѣ, 44,14 d, 45,39 q, 55,10 q, 53,40 t, 65,96 Ѣ, 113,37 d, 113,98 und 114,07 d, 130,02 und 130,111 d, 136,71 und 136,77 s, 137,68 s, 142,49 s, 156,96 s, 157,66 s
Beispiel 13
2-Cvclopentyl-1- [p-(H, N-dimetnyl-2-aniinoätjaoxy)phenyl] -1-(phydroxyphenyl)-1-buten (Gemisch von Б- und Z-Isomeren)
2-Cyclopentyl-1-[p-(Ii,ii-diinethyl-2-aminoäthoxy )pnenylj -1-(phydroxyphen;/l)-1-buuanol, das aus Q^- -Gyclcpentyl-p-hydrox:;-butyrophenon und p-(N,l-dimethyl-2-aminoäthoxy)bromben2ol nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 hergestellt worden war, wurde in Äthanol in Gegenwart von Salzsäure dehydriert. Das Produkt wurde aus η-Hexan rekristallisiert, Schmelzpunkt 112 - 120 0G, und stellte sich als 1 :1-Gemiach Ξ- und Z-Isotneren heraus.
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1H-IFMR: 0,843 und 0,853 (t. 3H), 1,1 - 1,8, (m, 8H), 2,079 (q, 2H), 2,383 (з, 6H), 2,779 (t, 2H), 4,038 (ΐ, 2H), 6,63 (d, 4H), 6,8 - 7,1 (m, 4H)
13G-IiMR: 15,29 q, 21,58 q, 25,64 t, 31,67 Ѣ, 44,14 d, 45,41 q, 58,09 t, 65,15 t, 113,95 d, 115,16 und 115,22 d, 130,14 und 130,23 d, 135,74 s, 137,10 s, 142,25 s, 154,84 з, 156,60 s
Beispiel 14
2-Cyclopentyl-1-[p-(N,N-dimettyl-2-aminoäthoxy)pheny]J -1-phenyl-1-bu.ten
1,2 g (4mMol) reines (E)- oder (Z)-Isctneres von 2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-1-buten, 0,380 g (6 oLIol) 2-Ghlor-i-dimethylaminoäthanhydrocialorid, 48 mg TSBAG, 0,32 g (8 mMol) pulverisiertes Natriumhydroxid und 6 ml trockenes Toluol wurden 7 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, weitere 0,44 g 2-Chlor-i-dimethylaminoäthanhydrochlorid und 0,16 g Natriumhydroxid wurden zugegeben, und das Kochen unter Rückfluß wurde weitere 6 Stunden lang fortgesetzt, Ss wurde Wasser zugegeben und die Toluolschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet; und eingedampft, so daß 0,9 g (2,4 mMol, 62 yo) AmIaproduict gewonnen 7/urden#
Z-Isomeres, Hydrochlorid Schmelzpunkt 212 -214 0
1H ШШ. (freie Base): 0,855 Ct, 3H), 1,1 - 1,8 U, 8H), 2,069 Cq, 2H), 2,302 (s, 6H), 2,6S (t + m, zusammen 3 K), 4,01 (t,
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2H), 6,79 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 5 H)
13C HMR: 15,26 α, 21,71 τ, 25,70 t, 31,73 t, 44,14 d,
45,92 q, 58,49 Ѣ, 66,33 Ѣ, 114,22 d, 125,78 d, 127,96 d,
129,14 d, 130,05 d, 136,56 a, 138,44 s, 142,70 a, 144,28 s, 157,24 a
0C
S-Isomeres, Hydrochlorid Schmelzpunkt 182 - 185
1H 2Ш (freie Base): 0,870 (t, 3H), 1,1 - 1,8 (m, 3 H), 2,093 (q, 2E), 2,316 (a, 6H), 2,69 (t + m, zusammen 3H), 4,02 (t, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,03 id, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 5H)
Зеізріеі 15
(2 )-2-Cycloperrcyl-i - jj?-( II, II-diäthyl-2-aminoä1;iioxy) phenyl] -1 phenyl-1-buten
Die Verbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 14 unter Verwendung von 2-Ghlor-i-diäthylarainoäthanhydrochlorid als die Aminkomponente hergestellt« Citrat Schmelzpunkt 142 - 144 0G
1H-JSS (freie Base): 0,856 (t, 3H), 1,048 (t, 6H), 1,3 - 1,6 (in, 8H), 2,070 (q, 2H), 2,613 (q, fH), 2,848 (t, 2H), darunter (m, 1H) 4,005 (t, 2H), 6,786 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,1 - 7,3 (5H)
13C-MR: 12,02 q, 15,26 q, 21,61 t, 25,64 t, 31,67 t, 44*08 d, 47,92 t, 51,98 t, 66,60 t, 114,01 d, 125,75 d, 127,93 d,
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129,11 d, 130,02 d, 136,35 s, 138,28 з, 142,55 з, 144,22 з, 157,14 з
Beispiel 1б
(Z)-2-Cyclopentyl-1-{[p-CH,-aietJa3rl-2-aBiinoäthoxy)pherLyl] -1-phenyl-1-buten
2,92 g (1 mMol) (Z)-2-Cyclopentyl-l-(p-hydroxypJienyl)-lphenyl-1 -buten, 2,1 g Kaliumcarbonat und 9,4 g (50 mMol) 1,2-Dibromäthan wurden 2 Tage lang in 25 ml 2-3utanon unter Rückfluß gekocht· Das Präzipitat wurde abfiltriert« Su dem Filtrat wurde Äther gegeben und die Lösung mit 2 M lia-riumh:;drosid zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangamaterial gewaschen»
Nach dem Trocknen über iJatriumaulfat wurde der Äther verdampft und der Rückstand aus Methanol rekristallisiert. Die Ausbeute an 2-Cyclopentyl-1-[p-(2-bromäthoxy)phenylj-1-phenyl-1-buten betrug 1,87 g (47 /ό).
1H-ISMR: 0,856 (t, 3K), 1,1 - 1,8 (tu, SH), 2,Ob9 (q, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,591 (t, 2H), 4,239 (t, 2H), 6,84 Cd, 2H), 7,02 (d, 2H), 7 - 7,3 Cm, 5H)
400 mg (1 mMol) der obigen Bromverbindung wurde sechs Stunden lang in 16 dl 33/oiger Methylamin-Äthanol-Lösung in einem Autoklaven auf 100 0G gehalten. Баз Lösungsmittel wurde verdampft und das Атід wurde ѵопззіп em Hv dro brom ids al ζ durch
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Toluol- 10 -/о ITatriumcarbonat-Sxtrak-Gion befreit. Die organische Schient wurde mit '.Yasser gewaschen, getrocicnet und das Toluol wurde verdampft. Die Ausbeute betrug 320 mg (91,7 %)» Der Schmelzpunkt des Hydrochloridsalzes betrug 192 - 194 0G,
1H-JJMR (freie Base): 0,856 (t, 3H), 1,0 - 2,0 (m, 8H), 2,070 (q, 2H), 2,488 (a, 3H), 2,944 (t, 2H) darunter bei 2,8 (m, 1H), 4,041 (t, 2H), 6,336 (d, 2H), 7,011 (d, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 5H)
13G-2IMR: 15,26 q, 21,61 t, 25,67 t, 31,69 t, 36,21 q, 44,08 d, 50,89 t, 66,96 t, 114,07 d, 125,78 d, 127,96 d, 129,12 d, 130,08 d, 136,59 3, 133,22 s, 142,64 s, 144,16 s, 157,03 s
Beispiel 17 Äthyl-2-äthyl-3-hydroxy-3-(p-methoxyphenyl)-3-phenylpropionat
Das Gemisch, das 14,6 g (О,Об9 Mol) p-Methoxybenzophenon und 14,8 g (0,076 Mol) Äthyl-Oi-brombutyrat in 20 ml trockenem Benzol und 20 ml trockenem Ä-cher enthielt, wurde tropfenweise zu der warmen gerührten Suspension топ 4,96 g (0,076 Mol) aktiviertem Zinkpulver in 10 ml trockenem Benzol und 10 ml trockenem Äther gegebene Das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Ss 7/urde eiskalte IQvaige Schwefelsäure zugesetzt. Die organiscne Schicht wurde mit 5'^iger Schwefelsäure, 5#>igem ITatriumcarbonat und ./asser gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß 19,4 g (0,059 i<Iol, 86 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 106 - 115 0G gewonnen wurden, bei dem es sich um ein Gemisch von Erythro— und .!phreo-Diastereomeren handelt. Die Diastereomere коште en durch Aus-Kristall isieren aus Petroläther angereichert werden.
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1. Isotneres
: 0,86 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,2 - 2,1 (Kompl., 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,73 (a, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,64 (a, 1H), 6,79 (d, 2H), 7,0 - 7,7 (Kompl., 7H)
2. Isomeres
1Н-Ш! 0,87 U, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,2-2,1 (Κοιαοΐ. 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,73 (3, 3H), 4,01 (q, 2H), 4,63 (s, 1H), '6,30 (d, 2H), 7,0-7,7 (Kompl. 7H)
In den Beispielen 18 bis 20 wurde die Verfahrensweise von Beispiel 17 wiederholt, nur wurden ansxelle von p-Methoxybenaophenon die entsprechenden Phenone verwendet»
Beispiel
Äthyl-3-(p-benzyloxyphenyl)-2-äthyl-3-hvdrozy-3-phenylpropionat, Schmelzpunict 84 - 90 0G
1. Isomeres
1H-MR: 0,87 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,4-2,2 (Kompl. 2H), 3,41 (dd, 1H), 4,03 (q, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,36 (d, 2H), 7,0-7,2 (Kompl., 12H)
2. Isomeres
1H-MR: 0,86 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,4-2,2 (Kompl., 2H), 3,41 (dd, 1H), 4,01 Cq, '2H), 4,64 (s, IH), 4,98 (s, 7,0-7,2 (Kompl., 12H)
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Beispiel 1Э
Schmelzpunkt 64 - 70 0C 1. Isotnerea
1H-SMR: 0,64 (t, 3H), 0,92 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,45-2,2 (m, 4H), 2,82 (t, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (q, 2H), 3,9 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,29 (d, 2H)
: 7,63 q, 12,32 q, 13,90 q, 20,16 t, 31,97 t, 55,16 q, 56,13 d, 60,15 t, 77,10 э, 113,10 d, 126,78 d, 137,41 3, 158,26 s, 176,23 s
2. Isomeres
1H-ZMR: 0,64 (t, 3H), 0,73 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,45-2,2 (m, 4H), 2,65 (dd, 1H), 3,57 (a, 1H), 3,80 (a, 3H), 4,26 (q, 3H), 6,86 (d, 2H), 7,27 (d, 2H)
13C-MR: 7,72 q, 12,11 q, 14,35 q, 20,95 t, 34,37 t, 55,16 q, 57,43 d, 60,64 t, 77,10 3, 113,34 d, 126,66 d, 135,02 s, 158,11 s, 177,03 3
Jel 20
At hyl-3-( p-benzy loxy phenyl) -2-ät h.yl-3-h?/droxypentanoat, Schmelzpunkt 62 - 72 0C nacn Aus.-crist all isation aus Petroläther.
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1 - Isomeres
1H-ICIR: 0,64 (τ, 3H), 0,89 (ѣ, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,5-2,2 (m, 4H), 2,81 (ΐ, 1H), 3,84 (q, 2H), 3,9 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,2 - 7,6 (Kompl., 7H)
2. Isomeres
1H-UMR: 0,63 (t, 3H), 0,73 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,5-2,2 (m, 4H), 2,65 (dd, 1H), 4,26 (q, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,2-7,6 (Kompl., 7H)
Beispiel 21 Äthyl-2-ä^hyI-3-hydroxy-3-(p-hydroxyphenyl)-3-phenyIpropionat
8,0 g (0,020 Mol) Ätnyl-3-(p-benzyloxyphenyl)-2-äthyl-3-hydroxy-3-phenylpropionat wurden in Äthanollösong unter Verwendung von Palladium-Holzkonle als Katalysator hydriert und ergaben 6,0 g (96 -ь) des Produktes mit einem Scamelз-punkt von 46 - 53 0G
1H-IQS: 0,86 und 0,88 (2t, 3H), 1,10 und 1,05 (2t, 3H),
1,2-32 (Komplex, 2H), 3,41 (dd, 1H), 4,05 und 4,01 (2q,
2 H), 4,6 (b, 1H), 5,5 (b, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,0-7,6 (Kompl., 7H)
Зеіэріеі 22 Äthyl-2-ätb.yl-3-hydroxy-3-(p-liydroxypnenyl)pentanoat
Dieses wurde ähnlich durch katalytisch^ Hydrierung von Äthyl-
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3-(p-benzyloxy phenyl )-2-at hy l-3-n:ydroxy pent anoat nerges^ellt.
1H-FlIR: 0,64 (2Ѣ, 3H), Э,95 und 0,73 (2Ѣ, ЗН von cien beiden Diastereomeren), 0,95 und 1,33 (2Ѣ, 3H), 1,4-2,2 (лотрі., 4H), 2,85 (t) und 2,64 (di, 1H), 3,89 und 4,16 (2q, 2H), 6,77 und 6,30 (2d, 2H), 7,22 (d, 2H)
Beispiel 23
лѣ hy ±-2-äth:jl-3-(v-ULezh.ox-j phenyl )-3-phenylpropenoat
7,3 g (0,02 .JoI) Ätayl-2-äthyl-3-h:/droxy-3-(?-«"neuhoxyphenyl)-3-phenylpropionat wurden in 150 ml Chloroform unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Katalysator (siehe Beispiel 10) denydriert aaa ergaoen 6,7 g (93 ^) Produkt, oei aea es sich UC2 ein Gemiscn von 3- and Z-lsomeren wandelte·
Ξ-Isonieres
1H-IClA: 0,87 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,93 (q, 2H), 6,34 (d, 2H), 7,09 Cd, 2H), 7,0-7,3 (m,
Z-Isomere3
1H-MkRi 0,98 (t, 3K), 1,07 (t, 3K), 2,38 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,01 (q, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,1-7,4 U, 5H)
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7/Ρ C 07 G/244 24ο 61 380/12/37
Зеіаоіеі 24
wurde in ähnlicher //eise (Beispiel 10) durch Dehydrierung von Athyl-2-äthy1-3-hydroxy-3-(p-hydroxyphenyl)-3-phenylpropionat hergestellt. Das andere Isomere (E) konnte auf 90 70 rein durch Rekristallisation aus !/!ethanol angereichert werden. Schmelzpunkt 173 - 175 0C.
Б-Isoaeres
1H-IJLIR: 0,38 U, 3H), 1,09 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 3,93 (q, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,01 (d, 2K), 7,0-7,J. (m, 5H)
Z-Isomeres
0,99 (Ѣ, 3H), 1,07 (t, 3H), 2,36 (q, 2H), 4,02 (q, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 5H)
Beispiel 25 2-Ithyl-3-(p-&ethGxyphenyl)-3-phenyl-2-propen-1-ol
1,04 g (30 mLiol) LiAlKx wurden in 25 nil trockenem Ätaer suspendiert. 1,33 g (30 mi.Iol) trockenes Ithynol und Äther wurden vorsichtig zu dieser Suspension gegeben. 16 ml dieses Rea.iCtionsmit :els wurden in 2-ml-Portionen in Abständen von 1 Stunde zu einer gerührten Lösung von 1,86 g (6 mulol) Äthyl-2-äthyl-3-(p-taethoxyphenyl)-3-phenylpropenoat in 16 ml trockenem Itaer gegeben. ITach Beendigung der Reaktion wurde vorsichtig Ziawasser zugesetzt, und die ausgefällten Aluminiumsalze wurden abfiltriert. Die V/asserschicht wurde
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W? G 07 С/244 246 61 380/12/37
mit Äther extranierx«, Die zusammengenommenen -"'it he rl с sung en wurden retrocinst and eingedampft und ergaben 1,24 g (4,6 mMol, 77 ;£>) des öligen Produktes in jcrni eines Gemisches von 3- und Z-Ізогпегеп«
1H-KMR: 1,06 und 1,08 (2t, 3H), 1,5 Cb, 1H), 2,25 und 2,30 (2q, 2H), 3,766 und 3,773 (2s, 3H), 4,21 und 4,17 (2s, 2H), 6,80 und 6,32 (2d, 2H), 7,07 Cd, 2H)} 7,0-7,5 (m, 5H)
Beispiel 26
(E)-2-Äthyl-3-Cp-iiydroxyphenyl)-3-phenyl-2-propen-1-ol wurde durch Reduktion des enxsprechenden 3su8rs von Beispiel 24 durcn LiAlH1 (siehe Beispiel 25) nergestellt«, Schmelzpunkt 112 - 116 0C.
H Ж: 1,07 Ct, 3H), 2,0 (s, 2H), 2,30 (q, 2H), J-,17 Ca, 2H),
6,73 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,3 - 7,5 Cm, 5H)
Beispiel 27
Itayl-2-äthyl-3-(p-methoxyphenyl)pentanoat
10,7 g (0,038 Mol) Xtnyl-2-äthyl-3-h:jdroxy-3-(?-methoxyphenyl)—pentanoat wurden in Bssigsäurelosung (£8 nl) in Gegenwart von Methansulfonsäure (7 Tropfen) unter Verwendung von 10 -?o Pd-C als Katalysator hydriert· Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Das Produkt wurde in ilethylenchlorid gelöst, mit verdünntem Kaliumcarbonat und V/asser gewaschen und getrocknet. I1Tacn dem Verdampfen des
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//P G 07 С/244 246 61 380/12/37
Lösungsmittels wurden 9,5 g (97 :<?) des Produktes in Form eines Geraischs von 2ryth.ro- und 2hreo-Diasterecmeren ge-
: 0,65, 0,70, 0,74, 0,89, 0,98 und 1,30 (6t, ЭК, 3 Methylgruppen der beiden Diastereomere), 1,2-2,0 (liompl., 4H), 2,2-2,8 (Kompl., 2H), 3,77 und 3,79 (2s, 3H), 3,85 und 4,20 (2q, 2H), 6,79 und 6,83 (2d, 2H), 7,06 (d, 2H)
3eisoiel 28
2-Äthyl-3-(p-niet)iozyphenyl)-1-pentanol
wurde durch LiAlH.-Reduktion in trockenem Ä-cher von Ä'thyl-2-äthyl-3-(p-tne-aoxyphenyl)pentanoat gewonnen.
1H-IUiR: 0,71, 0,73, 0,90 und 0,94 (4t, 6H), 1,1-2,0 (Kompl. 5H), 2,52 (m, 1H), 3,42 und 3,64 (2m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,32 (d, 2H), 7,08 (d, 2H)
Beispiel 29
2-Ät hy 1-3- (p-h.y droxy phenyl) -1 -ρ ent anol
wurde in ähnlicher Weise durch LiAlEL-Reauks ion von Ithyl-2-äthyl-3-(p-hydroxyphenyl)pentanoat als ein Gemisch von Erythro- und T'hreo-Diastereomeren gewonnen >jnd durch Chromatographie auf Silicagel sur Gewinnung eines viskosen nalbfesien Produktes gereinigt
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WP G 07 С/244 246 61 330/12/37
1H-K-Ul: 0,69, 0,72, 0,90 und 0,93 (4t, 3H), 1,0-2,0 (Kompl., 5H), 2,1-2,7 (πι, 1H), 3,46 und 3,6S (2m, 2K), 6,71 (ά, 2H), 6,99 (d, 2H)
Beispiel "30
2-Cyclopentyl-1-(p-methoxyphenyl)-1-phenylbutan
wurde durch ^analytische Hydrierung in Äthanol von (Z, 2) 2-Cyclopentyl-1-(p-Getho:xyphenyl)-1-phenyi-1-buten unter Verwendung von 10 fo Pd-G als Katalysator hergestellt. Das Produkt war ein Gemisch von T'hreo- und Srythro-Isomeren«
1H !©IR: 0,688 und 0,703 (2t, 3H), 1,0 - 2,0 (m, 11H), 2,20 (m, 1H), 3,73 (d, 1H), 6,77 (ά, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,0 7,5 (m, 5H)
Beispiel 31
2-Cy clopentyl-1-(p-hydro:xy phenyl )-1-phenylbutan
wurde in ähnlicher «eise durch katalyciscne Hydrierung in Äthanol von 2-Cyclopentyl-1-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-1-buten hergestellt.
1H JMR: 0,881 und 0,694 (2d, 3H), 1,0 - 2,0 (m, 11H), 2,20 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 6,6S (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,0 7,5 (m, 5H)
Reine Srythro- und 'Threo-Isoaiere konnten durch Hydrierung der reinen Z- bzwo 3-Isoinere des Ausgangsmaterials gewonnen werden.
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Beispiel 32
2-Cyclopentyl-1-(p-allyloxypnenyl)-1 -phenyl-"! -but en
2,92 g (10 mblol) 3- oder Z-Isomeres von 2-Cyclopentyl-i-(p-hydroxyphenyl)-1-phenyl-1-buten in trockenem DME wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von Uatriumhydrid in DbIS gegeben (0,6 g 50 - oOvsige Dispersion, aus der das Cl durch Waschen mit trockenem DME entfernt worden war). liach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 1, t4 g (12 ciLIol) Allylbrcmid zugesetzt. Das Gemiscn wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, Ziswasser wurde zugesetzt. Die /Yasserscnicht wurde mit Äther extraniert, und die zuaamrnengenomnienen organ is слеп Schichten wurden mit verdünntem liatriumhydroxid und 7/asser gewascnen und getrocknet, iiach dem Verdampfen des Lösungsmittels oetrug der Rückstand 3,1 g· Im PaIIe des S-Isoßieren wurde das halbfeste Produkt durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von iilethylenchlorid als Zluierungsmittel gereinigt« Ваз Z-Isomere wurde durch Rekristallisation aus Methanol gereinigt, S2 - 84 0C,
E-Isomeresi
1H 3SIHR: 0,875 (t, 3H), 1,2-1,9 U, 8H), 2,095 U, 2H), 2,75 (m,1H), 4,48 (na, 2H), 5,15-5,60 (m, 2H), 5,8-6,3 (m, 1H), 6,31 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 5H).
Z-Isomeres:
1H 3SJIdR: 0,855 (t, 3H), 1,2-1,9 (tu, 2H), 2,0б0 (q, 2H), f,
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WP С 07 С/244 24б 61 380/12/37
(m, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,15-5,60 (rn, 2H), 5,80-6,30 (m, 2H), 5,30 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,0-7,3 (m, 5'd).
Beispiel 33
2-Cyclopentyi-1-[p-(2,3-epo:x:ypropoxy)phenylj-i-phenyl-1-buten
wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 32 unter Verwendung von Epichlorhydrin als das O-Alkylierungsmittel hergestellte Das S-Isotaere wurde 'durch Chromatographie über SiIicagel unter Verwendung von äiethylencnlorid aia 31uierungsel gereinigt.
1H IuIR: 0,870 (t, 3H), 1,1-1,3 (m, 8H), 2,114 (q, 2H), 2,55-3,00 (m, 3K), 3,30 (m, 1H), 3,75-4,30 (m, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H).
Das Z-Isomere wurde aus Methanol rekristallisiert, Schmelzpaakt 79 - 82 0C.
1H ITdR: 0,353 (t, 3H), 1,1-1,8 (m, 8H), 2,074 (q, 2H), 2,55-2,95 (ei, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,75-4,30 (m, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,0-7,4 (m, 5H).
Eeispiel 34
2-Gyclopentyl-1-rp-(2,3-dihydrox:;propoxy)phen:/lJ-1-pnenyl-1-buten
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wurde von reinem Ξ- oder Z-Isomeren von 2-Суо1орепгу1-1-(р-hydrozyphenyl )-1 -phenyl-1 -but,en und 3-Cnlor-i ,2-propandiol in 2-3utanon unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base hergestellt (siehe Beispiel 16)· Im Falle des B-Isomeren wurde das'-hainfeste Produkt durch Chromatographie über SiIicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsel gereinigt,
1H ІШ: 0,868 (t, 3H), 1,1 - 1,8 (m, 8H), 2,09 (q, 2H),
2,75 Cm, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,93 (m, 2H) darunter (m, 1H),
6,81 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,0 - 7,4 im, 5H)
Das Z-Isomere wurde als Petroläther re^ristallisiert, Schmelzpunkt 89-91 0G
1H FJiIR: 0,358 (t, 3H), 1,1 - 1,8 (m, 8H), 2,07 (q, 2H),
2,75 (m, 1H), 3,76 Cm, 2H), 4,02 Cm, 2H), darunter (m, 1H),
6,79 Cd, 2H), 7,07 Cd, 2H), 7,0 - 7,4 Cm, 5H)

Claims (2)

14. 9. 83 61 380 12
Erf ind'j ng san spruch
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
R1 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff" atomen, 3enzyloxyf Allyloxy, 2,3-cpoxypropoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy, Methoxymethoxy, ^thoxymethoxy oder
-O-CH (CH0) -N-f?6 ist, worin einer der Reste R_ odar .1
'.Vasserstoff ist oder R- und R6 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, die gleich oder unterschiedlich sein können, oder die -NR^-Rg-Gruppe für ein stickstoffhaltiges 5- bis 7-gliedriges heterozyklisches Radikal steht, und
m 1 oder 2 ist ;
R,, ein Alkyl mit l bis 4 Kohlenstoffatomen oder
ist, worin R7 die gleiche 3edeutung wie R1 hat, mit der Ausnahme, daß R7 und R1 nicht gleichzeitig das gleiche darstellen können; R3 ein Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyl oder Hydroxycyclopentyl ist; R Wasserstoff oder Hydroxy ist und η O bis 3 ist, unter der
61 330 12 - 50 -
Voraussetzung, daß, wenn R. Wasserstoff ist, dann sind R„ und R- nicht gleichzeitig niederes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
und ihrer nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Sal ze und .Ester, gekennzeichnet durch
a) Dehydrierung einer Verbindung der Formel
C-CH-GH R3
worin R1, R2, R-, R. und η die oben erläuterte Bedeutung haben oder worin R und /oder R. Schutzgruppen enthalten, die entfernt werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu gewinnen;
b) O-Alkylierung der entsprechenden Phenolverbindung der Formel
H0 -\Orcs
worin R 3 3 und η die oben erläuterte 3edeutung haben oder worin R4 eine Schutzgruppe enthält, die unter basischen Bedingungen mit einem Alkyl- oder einem Benzylhalogenid der Formel RgX, worin Rg niederes Alkyl, Benzyl, 2,3-Oihydroxypropyl, Alkoxyalkyl, Allyl, 2 ,3-cpoxypropyl oder substituiertes Aminoalkyl ist und X Halogen ist,
61 330 12
- 51 -
entfernt werden kann, um eine Verbindung der Formel (I) zu gewinnen;
c) Dehydriersn einer Verbindung der Formel
?2 ?3
- CH-C-CH2-(CH2Jn-R4,
OH
worin R±, Rp, R,,. R. und η die oben erläuterte Bedeutung haben oder worin R1 und/oder R. Schutzgruppen enthalten, die entfernt werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu gewinnen.
2. Verfahren nach Punkt Ib, gekennzeichnet dadurch, daß eine Phenolverbindung der Formel
mit einem Dihalogenalken der Formel
X-CH2-(CH2)mX
alkyliert wird;
worin m die oben erläuterte Bedeutung hat, um ein p-Halogenalkoxyphenylalken der Formel
R3
61 380 12
- hierzu gewinnen, wonach X durch eine primäre oder sekundäre
Araino-Gruppe э
R6
worin R" und R6 die oben erläuterte Bedeutung haben, ersetzt wird, um eine Verbindung der Formel (I) ,'.vorin
R- -0-CH0(CH0) -Ν κα·4ΩΙ—Λ·»-
1 2 2 га ν oeJ.9U^6o ,
zu erhalten.
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