DE1620105B2

DE1620105B2 - alpha-(Aminoäthoxyphenyl)-alphanitrosti lben-Deri vate

Info

Publication number: DE1620105B2
Application number: DE1620105A
Authority: DE
Inventors: Horace Albert De Ann Arbor Mich. Wald (V.St.A.)
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1964-03-23
Filing date: 1965-03-22
Publication date: 1974-05-02
Also published as: NL147131B; US3272841A; BE673526A; NL6600518A; DE1620105A1; GB1068695A; DE1620105C3; BR6568026D0

Description

In der Form ihrer freien Base können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die allgemeine Formel I

(I)

in der R₁ und R₂ jeweils eine Alkylgruppe mit Ibis 2 C-Atomen oder R₁ und R₂ zusammen eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe und R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen oder ein Chloratom bedeutet, dargestellt werden.

Wenn R₁ und R₂ kombiniert sind und eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe bedeuten, stellt die Gruppe—NR₁R₂ einen Pyrrolidin-, oder Piperidinringdar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Triaryläthanol der allgemeinen Formel II

(H)

OH

oder ein Triaryläthylen der allgemeinen Formel III
C-C₂H₄-NR₁R₂

(HI).

Wenn aktivierende Gruppen vorhanden sind, können auch schwächere Konzentrationen der Salpetersäure mit Erfolg angewendet werden. Einige geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind Alkansäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, sowie Kohlenstofftetrachlorid und andere halogenierte Kohlenwasserstoffe. Das Produkt kann direkt als Nitrat oder nach Alkalischmachen als freie Base isoliert werden, oder nach Alkalischmachen und anschließender Salzbildung als Säureadditionssalz.

Bei diesem Verfahren ist es nicht kritisch, ob das AusgangsmateriaL die Triaryläthanolverbindung oder die Triaryläthylenverbindung ist, da die erstgenannte in die letztgenannte im Laufe der Reaktion durch Dehydratation mit Salpetersäure umgewandelt werden kann. Aus dem gleichen Grunde kann auch ein Gemisch der Triaryläthanolverbindung und der Triaryläthylenverbindung mit voll zufriedenstellenden Ergebnissen als Ausgangsmaterial verwendet werden.

Die als Ausgangsmaterial benötigten Triaryläthanolverbindungen können durch Umsetzung eines Benzophenohs der allgemeinen Formel X

in denen die Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sin4, in an sich bekannter Weise mit Salpetersäure umsetzt. Mindestens. 1 Mol, vorzugsweise bis zu 4MoI oder mehr Salpetersäure werden je Mol Triaryläthanol oder Triaryläthylen verwendet. Die Konzentration der Salpetersäure und die Dauer der Reaktion hängen etwas von der Natur der Gruppen ab, die an den aromatischen Ringen_; substituiert sind. Aber .im· allgemeinen-.wird, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100° G, in einer Minute bis zu mehreren Stunden durchgeführt,, wobei die kürzeren Reaktionszeiten bei höheren Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von rauchender Salpetersäure in 5 bis: 20 Minuten bei 40 bis 65° C durchgeführt.

R³

(X)

mit einem Benzylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel XI

HaI-Mg-CH₂

(XI)

worin R₁, R₂, R₃ und R₄, wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom bedeutet, in wasserfreiem ätherischem Lösungsmittel und anschließender Hydrolyse des Reaktionsproduktes mit Ammoniumchloridlösung hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterial benötigten Triäthylenverbindungen werden durch Dehydratation der Triaryläthanolverbindungen, z. B. durch Behandlung mit Mineralsäure, hergestellt. Die Dehydratation kann in einer Stunde durch Erwärmen mit 85%iger Phosphorsäure auf 90 bis 100°C durchgeführt werden. Die Triaryläthylenverbindungen können auch direkt aus der Umsetzung des Benzophenonderivate und des Benzylmagnesiumhalogenidderivats unter Verwendung von Mineralsäuren.für die.Hydro-• lyse des Reaktionsgemisches erhalten werden, wenn die Hydrolyse längere Zeit oder bei ,höheren Temperaturen durchgeführt wird. Im Einzelfall kann die Identität des Reaktionsproduktes als Triaryläthanolverbindung oder als Triaryläthylenverbindung zweckmäßig durch Bestimmung der Infrarotabsorption der Hydroxylgruppe festgestellt werden. Eine starke Hydroxylabsorption zeigt an, daß das Produkt die Triaryläthanolverbindung ist, Während, das Fehlen einer solchen Absorption anzeigt, daß eine Dehydratation stattgefunden hat, und daß das Produkt die Triaryläthylenverbindung ist. Eine schwache Absorption zeigt, daß ein Gemisch von beiden gebildet

|5₅ wurde. : :

Die Benzophenonverbindungen der allgemeinen Formel X können nach einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden,, z. B. indem man;eine'4-Hydroxy-

benzophenonverbindung der allgemeinen Formel XII O

OH

pen)

mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel XIII

HaI-C₂H₄-NR₁R₂ (XIII)

worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeutet, in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt. Die Benzophenonverbindungen können auch erhalten werden, indem man ein Benzonitrilderivat der allgemeinen Formel XIV

R₂R₁N-H₄C₂-O

CN . (XIV)

mit einem Arylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel XV

Mg—Hai

(XV)

worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem ätherischen Lösungsmittel umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchloridlösung und weiter durch Erwärmen mit Mineralsäure hydrolysiert. In allen Fällen werden die entsprechenden freien Basen durch anschließendes Neutralisieren oder Basischmachen erhalten.

Die erfindungsgemäßen Nitrostilbenverbindungen können auch hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise eine Triaryläthylenverbindung der allgemeinen Formel III

anschließend mit einer starken Säure erwärmt, wodurch eine Eliminierung der Elemente der niederen Alkansäure unter Einführung einer Doppelbindung stattfindet. Das bevorzugte niedere Alkanoylnitrat ist Acetylnitrat. Die erste Stufe des Verfahrens wird durchgeführt, indem man die Triaryläthylenverbindung mit mindestens einem Äquivalent oder einem mäßigen Überschuß an niederem Alkanoylnitrat behandelt. Die Reaktion wird durch Kühlung von außen auf eine Temperatur zwischen —25 und + 10⁰C gemäßigt. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Umsetzung ist ein niederes Alkansäureanhydrid. Die Reaktion wird am besten im Anschluß an die Bildung des Acetylnitrats in situ aus der Umsetzung von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid durchgeführt. Die zweite Stufe des Verfahrens wird durchgeführt, indem man das l-Alkanoyloxy-2-nitroderivat der allgemeinen Formel XI mit einer starken Säure erhitzt. Einige Beispiele geeigneter starker Säuren sind Phosphorsäure, Schwefelsäure und p-ToIuolsulfonsäure. Es ist zweckmäßig, einen großen Überschuß der starken Säure ohne Lösungsmittel zu verwenden, aber falls gewünscht, kann ein zusätzliches inertes Lösungsmittel, z. B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff verwendet werden. Die Umsetzung mit starken Säuren erfolgt gewöhnlich 15 Minuten bis 2 Stunden bei 80 bis 120⁰C, obgleich auch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten werden, wenn man etwas außerhalb dieser Grenze arbeitet. Das Produkt kann direkt als Säureadditionssalz isoliert werden, ferner nach Alkalischmachen als freie Säure oder nach Alkalischmachen und nachfolgender Salzbildung als Säureadditionssalz.

Ferner können die erfindungsgemäßen Nitrostilbenverbindungen hergestellt werden, indem man eine Triarylnitroäthanverbindung der allgemeinen Formel

Q-C₂H₄-NR₁R₂

C₂H₄-NR₁R₂

(IH)

CH

(V)

R₄

mit einem niederen Alkanoylnitrat umsetzt, und die so erhaltene Verbindung, die in Form ihrer freien Base die allgemeine Formel IV

Q-C₂H₄-NR₁R₂

(IV)

besitzt, in der R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sind, und R₅ einen niederen Alkylrest bedeutet,

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sind, in an sich bekannter Weise mit einem Dehydrierungsmittel behandelt. Es wird mindestens die berechnete Menge, vorzugsweise ein beträchtlicher Überschuß, des Dehydrierungsmittels angewandt. Ein Beispiel eines geeigneten Dehydrierungsmittels ist ein Edelmetallkatalysator in Kombination mit einem Wasserstoffakzeptor, z. B.

ein Palladiumkatalysator in Verbindung mit einer organischen Nitroverbindung. Ein weiteres Beispiel eines geeigneten Dehydrierungsmittels ist Benzochinon. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 200° C durchgeführt, wobei die bevorzugte Temperatur von dem verwendeten speziellen Dehydrierungsmittel abhängt. Bei einem Palladiumkatalysator und einer organischen Nitroverbindung liegt die übliche Temperatur bei 60 bis 180⁰C, während mit einem Chinon die übliche Temperatur 0 bis 120⁰C betragt. Einige geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, ferner Dioxan, niedere Alkanole und Dimethylformamid. In Abhängigkeit

von den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur verläuft die Reaktion innerhalb 30 Minuten bis 3 Tagen vollständig. Das Produkt kann als freie Base oder nach Salzbildung als Säureadditionssalz isoliert werden.

Die Triarylnitroäthanverbindung, wie sie als Ausgangsmaterial bei der vorstehenden Arbeitsweise erforderlich ist, kann hergestellt werden, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel XVI

(XVl)

O₇N-CH-

(XVII)

R₄

Temperatur von 0 bis 200° C durchgeführt, oder bei der Rückfluß temperatur des Lösungsmittels in 30 Minuten bis 24 Stunden, wobei die kürzeren Reaktionszeiten bei den höheren Temperaturen angewendet werden. Das Produkt kann als freie Base oder als Säureadditionssalz durch Einstellung des pH-Wertes oder durch Salzbildung isoliert werden.

Die als Ausgangsmaterial erforderlichen Triarylnitroäthylenverbindungen können hergestellt werden, indem man eine Benzophenonverbindung der allgemeinen Formel XIX

mit einem primären Amin umsetzt und das anfallende Kondensationsprodukt mit einem Arylnitromethan der allgemeinen Formel XVII

(XDQ

mit einem primären Amin umsetzt und das anfallende Kondensationsprodukt mit einem Arylnitromethan der allgemeinen Formel XX

unter Bildung eines Nitrostilbens zur Reaktion bringt und diese Verbindung mit einem Arylmagnesiumbromid der allgemeinen Formel XVIII O₇N-CH-

(XX)

R₂R₁N-H₄C₂

-MgBr (XVIII)

worin die Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils wie oben definiert sind, umsetzt und das Produkt anschließend zur Triarylnitroäthanverbindung hydrolysiert.

Ferner können die erfindungsgemäßen Nitrostilbenverbindungen hergestellt werden, indem man eine Triarylnitroäthylenverbindung der allgemeinen Formel VI in an sich bekannter Weise

Ο—Μ

(VI)

mit einem Amin der allgemeinen Formel VII

HaI-C₂H₄-NR₁R₂ (VII)

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sind, M ein salzbildendes Kation, vorzugsweise ein Alkaliion, und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. Die Triarylnitroäthylenverbindung der vorstehenden Formel kann als solche zum Reaktionsgemisch gegeben oder in situ gebildet werden, indem man das entsprechende Phenol mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriummethoxid oder Kaliumhydroxid umsetzt. Die Reaktionsteilnehmer können in äquivalenten Mengen verwendet werden; bevorzugt wird jedoch ein mäßiger Überschuß des Amins. Einige geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, ferner niedere Alkanole und Dimethylformamid. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer zur Reaktion bringt.

Die erfindungsgemäßen Nitrostilbenverbindungen können schließlich auch hergestellt werden, indem man eine Halogenverbindung .der allgemeinen Formel VIII

C₂H₄-HaI

(VIII)

mit einem Amin der allgemeinen Formel IX

M' — NR₁R₂ (EX)

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sind, Hai ein Halogenatom und M' ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Kation bedeutet, umsetzt. Die Reaktionsteilnehmer können in äquivalenten Mengen verwendet werden; es wird jedoch ein beträchtlicher Überschuß des Amins, z. B. 3 bis 5 Mol Amin je Mol Halogen bevorzugt. Einige Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Reaktion sind niedere Alkanole, Äther und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol. Man kann auch einen Überschuß des Amins als Lösungsmittel verwenden. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von 10 bis 150⁰C in 1 bis 72 Stunden durchgeführt, wobei die kürzeren Reaktionszeiten bei den höheren Temperaturen angewendet werden. Das Produkt kann als freie Base oder als Säureadditionssalz durch Einstellung des pH-Wertes oder durch Salzbildung isoliert werden.

Die als Ausgangsmaterial bei dieser Arbeitsweise erforderlichen Verbindungen können nach einer Viel-

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zahl von Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel wird eine Säure der allgemeinen Formel XXI

(XXI)

mit einem Äther der allgemeinen Formel XXII

(XXII)

IO

in Gegenwart einer Polyphosphorsäure umgesetzt, das anfallende Benzophenon wird mit einem Benzylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel XXIII

15

R₄

P(XIII)

umgesetzt und das Produkt zur Triaryläthanolverbin dung der allgemeinen Formel XXIV

Q-C₂H₄-HaI

(XXIV)

-

hydrolysiert. Diese Verbindung wird dann mit Salpetersäure umgesetzt, um die Halogenverbindung, die als Ausgangsmaterial bei dem vorstehenden Verfahren verwendet wird, zu erzeugen.

Die freien Basen nach der Erfindung bilden mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure oder Pamoasäure gebildet. Die Säureadditionssalze können z. B. durch Umsetzung der freien Basen mit der ausgewählten Säure, durch Metathese oder durch Ionenaustausch erhalten werden.

Die freien Basen und Salze sind im allgemeinen für die erfindungsgemäßen Zwecke gleichwertig mit der Ausnahme, daß man das eine oder andere wegen seiner speziellen Löslichkeit bevorzugt. Sowohl die freien Basen als auch die Salze können als cis-trans-Isomere vorkommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmazeutische Mittel. Insbesondere üben sie eine antiöstrogene, hypocholesterämische und befruchtungsverhindernde Wirksamkeit aus. Die antiöstrogene Wirkung wird durch Verabreichung der Testverbindung und eines Standardöstrogens, wie östradiol, an Versuchstiere, deren Eierstöcke entfernt wurden, bestimmt, wobei man am Ende der Versuchszeit das Gewicht des Uterus mit dem Uterusgewicht von Tieren verglich, deren Eierstöcke entfernt waren und die ein Standardöstrogen ohne das Antiöstrogen erhielten. Bei diesem Versuch ist eine hohe antiöstrogene Wirkung mit niedrigem Uterusgewicht verbunden. Als hypocholesterämische Mittel verursachen die neuen Verbindungen einen Abfall des.

Cholesterinspiegels im Blut. Ein bevorzugtes Antiöstrogen und Kontrazeptivum nach der Erfindung ist α - [p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - α - nitro-4-methoxystilben. Eine bevorzugte hypocholesterämische Verbindung nach der Erfindung ist α - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - α - nitro-4-methoxystilben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer hypocholesterämischen Wirkung mit der aus der USA.-Patentschrift 2 914 562 bekannten Verbindung l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] -1 - (ρ - tolyl) - 2 - (ρ - chlorphenyl)-äthanol (Triparanol) verglichen.

Bei der Durchführung der Versuche wurde Ratten, die normale Nahrung erhielten, 7 Tage lang täglich eine orale Dosis einer Testverbindung verabreicht. Am Ende dieser Zeit wurde der Cholesterinspiegel im Serum mit demjenigen im Serum von nicht behandelten Ratten verglichen. In der folgenden Tabelle ist die prozentuale Abnahme des Cholesterins im Serum der behandelten Ratten angegeben.

Produkt nach	Dosis*)	Prozentuale Abnahme
Beispiel Nr.	(mg/kg/d)	des Cholesterins
1	25	51
2	25	42
3	18	51
4	25	47
5	18	42
6	25	38
7	25	56
8	25	49
9	18	41
10	25	43
11	25	44
12	25	37
13	25	51
14	25	37
15	25	37
16	25	45
17	25	47
18	25	44
Triparanol	25	31

*) Die Dosen sind als Äquivalente der freien Basen angegeben. Eine Dosis von 18 mg/kg/d bedeutet, daß ein Salz der Verbindung in einer Menge von 25 mg/kg/d verabreicht worden ist.

Die mittlere letale Dosis beträgt für Ratten bei oraler Verabreichung für eine repräsentative Verbindung der vorliegenden Erfindung, nämlich α - [p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - a - nitro-4-methoxystilben, 1778 ± 53 mg/kg. Das heißt, daß die Verbindung eine sehr geringe Toxizität besitzt. Die LD₅₀ für die Vergleichssubstanz liegt in der gleichen Größenordnung.

Um die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen, wurde Ratten eine einzelne Dosis von 1500 bzw. 1750 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung einmal oral verabreicht und die Anzahl der an den einzelnen Tagen nach der Verabreichung auftretenden Todesfälle beobachtet. Die angegebenen Dosen sind als Äquivalente der freien Base berechnet, obwohl in den meisten Fällen die Verbindung als Citrate verabreicht wurden. Man

erhielt die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse.

Produkt nach Beispiel Nr.	Dosis (mg/kg)	Anzahl der Ratten	Anzahl der Todesfälle — Tage nach der Verab reichung 12 3 4 5 6 7 8
2	1750	5	00000000
3	1500 1750	5 5	0 0 13 10 0 0 0 0 0 2 10 2 0
4	1500	5	0 0 14 0 0 0 0
7	1500 1750	5 • 5	0 0 0 0 1 10 0 0 0 0 10 12 0
11	1750	5	0 0 0 0 12 10
12	1500	5	00003200

Aus diesen Ergebnissen kann der Schluß gezogen werden, daß die mittlere LD₅₀ für Ratten bei oraler Verabreichung für die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Größenordnung von 1500 mg/kg liegt. Bei Verabreichung des Produktes nach Beispiel 2 wurden bei einer Versuchsdauer von 14 Tagen und einer Dosis von 1750 mg/kg keine Todesfälle beobachtet. Allgemein traten vor dem 3. oder 4. Tag kaum Todesfälle auf, was darauf hindeutet, daß die verabreichte Dosis in der Größenordnung der minimalen letalen Dosis liegt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Unter Rühren gibt man 10 g rauchende Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,5) tropfenweise zu einer Lösung von 10 g l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyläthanol in 100 ecm Essigsäure. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich im Laufe der Zugabe auf etwa 45° C und wird dann 10 Minuten auf 65° C erwärmt und in 600 ecm Eiswasser gegossen. Das anfallende Gemisch stellt man mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 10 bis 11 ein und zieht mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-d-nitrostilben erhält; F. 87 bis 89° C, nach Kristallisation aus Methanol. Das Maleat erhält man durch Auflösung von 4,5 g der Base in 15 ecm Äthanol, Zugabe von 1,2 g Maleinsäure und Zugabe von Äther zur Ausfällung des Produktes. Das Maleat sammelt man auf einem Filter und reinigt es durch Umkristallisation aus Methanol/ Äther.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren nach Beispiel 1 unter Ersatz einer äquivalenten Menge von l-[p-(2-Dimethylaminoäthoxy) -phenyl] -1 -phenyl - 2 - (ο - tolyl - äthanol für 1 - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - 1,2-diphenyläthanol ist das Produkt α - [p - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - phenyl] -a - nitro -T- methylstilben; F. 53 bis 56° C nach Umkristallisation aus Methanol. Das Monocitrat erhält man durch Zugabe einer warmen Lösung von 4,5 g der Base in 15 ecm Methyläthylketon zu einer warmen Lösung von 2 g Zitronensäure in 15 ecm Methyläthylketon. Das anfallende Gemisch wird abgekühlt, und das unlösliche Monocitrat wird auf einem Filter aufgefangen und mit Äther gewaschen.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Unter Rühren gibt man eine Lösung von 18,5 g o-Methylbenzylbromid in 20 ecm Äther im Verlaufe von 15 Minuten zu 3,0 g Magnesium in 150 ecm Äther. Das anfallende Gemisch, das o-Methylbenzylmagnesiumbromid enthält, wird während der Zugabe unter Rückfluß gehalten. Eine Lösung von 13,5 g 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzophenon in 120 ecm Äther gibt man dann allmählich hinzu und erwärmt unter Rückfluß weitere 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch hydrolysiert man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und trennt die Ätherphase ab, wäscht mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird mit 30 ecm Methanol erwärmt und eine kleine Menge kristallines Nebenprodukt, das in Salzsäure unlöslich ist, abgetrennt. Das Methanolfiltrat verdampft man zur Trockne, löst den Rückstand in Äther und zieht mit 120 ecm 1 η-Salzsäure aus. Den saueren Extrakt macht man basisch und zieht ihn mit Äther aus. Die ätherische Lösung wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand ist l-[p-(2-Dimethylaminoäthoxy) - phenyl] -1 - phenyl - 2 - (ο - tolyl)-äthanol; F. 91 bis 93°C nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol.

Beispiel 3

Unter Rühren gibt man 20 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 20 g l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - 1 - (ρ - tolyl) - 2 - phenyläthanol in 200 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man und rührt 15 Minuten bei 60 bis 65° C, gießt in 1000 ecm Eiswasser, stellt mit 50%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 ein und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methylstilben erhält. Eine Lösung von 13,5 g der freien Base in 60 ecm warmem Methyläthylketon behandelt man mit einer Lösung von 6 g Zitronensäure in 70 ecm Methyläthylketon. Das unlösliche Monocitrat das ausfällt, sammelt man auf einem Filter; F. 102 bis 104⁰C.

Beispiel 4 -

Nach Beispiel 3 erhält man durch Einsatz von 15 g 1 - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - 1,2 - bis-(p - tolyl) - äthanol statt des 1 - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - 1 - (ρ - tolyl) - 2 - phenyläthanols α - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - a - nitro-4,4'-dimethylstilben. Das Monocitrat, F. 102 bis 104⁰C, wird durch Umsetzung von 9 g freier Base mit 4 g Zitronensäure in Methyläthylketon hergestellt.

Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,2-bis-(p-tolyl)-äthanol, F. 69 bis 70⁰C, stellt man nach dem allgemeinen Verfahren, das im Beispiel 2 angegeben ist, aus 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methylbenzophenon und p-Methylbenzylmagnesiumchlorid her.

Beispiel 5 Beispiel 7

Unter Rühren gibt man 10 g rauchende Salpetersäure tropfenweise zu einer Lösung von 10 g 1 - [p - (2 - Piperidinoäthoxy) - phenyl] - 1 - (ρ - tolyl)-2-phenyläthanol in 100 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man 10 Minuten auf 65° C, gießt in Eiswasser, macht mit 50%iger Natronlauge basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methylstilben erhält. Eine Lösung von 9 g dieser freien Base in 30 ecm warmem Methyläthylketon behandelt man mit einer Lösung von 4 g Zitronensäure in 40 ecm Methyläthylketon und kühlt das Gemisch ab. Das unlösliche Monocitrat sammelt man auf einem Filter und wäscht mit Äther; Monohydrat; F. 96 bis 99°C. Das Hydrochlorid erhält man durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base mit Chlorwasserstoff. Ein Salz der Pamoasäure (4,4'_rMethylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) erhält man durch Vermischen der wäßrigen Lösungen des Hydrochlorids und des Natriumpamoats und Sammeln des unlöslichen Produktes auf einem Filter.

Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2 Piperidinoäthoxy)-phenyl]-l-(p-tolyl)-2-phenyläthanol, F. 89 bis 91°C, erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise, wie sie im Beispiel 2 angegeben ist, aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon und Benzylmagnesiumchlorid.

Das 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon wird wie folgt hergestellt. Eine' Lösung von 84 g 4-Hydroxy-4'-methylbenzophenon in 150 ecm Dimethylformamid gibt man langsam unter Rühren zu einer Suspension von 18 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ecm Dimethylformamid. Man gibt eine Lösung von 56 g N-(/?-Chloräthyl)-piperidin in 300 ecm Äther hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch unter teilweisem Rückfluß, bis die Hauptmenge des Äthers entfernt ist und die Temperatur in dem Destillationskolben etwa 90⁰C beträgt. Das Gemisch rührt man 3 Stunden bei 90⁰C, kühlt ab und verdünnt mit 400 ecm Äther. Die ätherische Lösung wäscht man erst mit Wasser, dann mit 400 ecm 1 n-Natronlauge und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Den Rückstand, 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon, kristallisiert man aus wäßrigem Äthanol, F. 68 bis 7O⁰C. Die anderen bei der Herstellung der Ausgangsstoffe brauchbaren Benzophenone können ebenfalls nach dieser Arbeitsweise durch Einsatz des jeweils geeigneten 4-Hydroxybenzophenons und Aminoalkylhalogenids erhalten werden.

Beispiel 6

55

Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 setzt man 10 g l-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyläthanol mit 10 g rauchender Salpetersäure in Essigsäurelösung zu a-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-a'-nitrostilben um; F. 124 bis 125⁰C nach Umkristallisation aus Methanol.

Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyläthanol, F. 60 bis 61°C, erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise, die im Beispiel 2 angegeben ist, aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-benzophenon und Benzylmagnesiumchlorid.

13 g rauchende Salpetersäure gibt man allmählich zu einer Lösung von 13 g a-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-4-methoxystilben in 130 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man 15 Minuten auf 6O⁰C, gießt in Eiswasser, macht mit 4 g 50%iger Natronlauge deutlich basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man, trocknet und dampft ein, wobei man a-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methoxystilben erhält. Das Monocitrat wird durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketonlösung erhalten; F. 85 bis 88⁰C.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Zu einer Lösung von Benzylmagnesiumchlorid aus 3,6 g Magnesium und 16 g Benzylchlorid in 150 ecm Äther gibt man unter Rühren 23 g einer Lösung von 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methoxybenzophenonin 100 ecm Äther. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und durch Rühren mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit 150 ecm 1 η-Salzsäure gerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumhydroxyd deutlich basisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Den Ätherextrakt wäscht man, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-4-methoxystilben erhält. Das Citrat das man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketonlösung erhält, hat einen Schmelzpunkt von 95 bis 97° C.

Beispiel 8

Eine Lösung von 21 g l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-(p-chlorphenyl)-2-phenyläthanol in 170 ecm Essigsäure wird tropfenweise mit 21 g rauchender Salpetersäure behandelt. Das Gemisch erwärmt man 15 Minuten auf 60 bis 65° C, gießt in Eiswasser, macht mit Natriumhydroxyd stark basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und damäft ein, wobei man a-[p-(2-Diäthy laminoäthoxy) - phenyl] -a- nitro - 4 - chlor ostilben erhält. Das Monocitrat, F. 93 bis 96° C, erhält man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketon.

Beispiel 9

10 g rauchende Salpetersäure gibt man zu einer Lösung von 12 g l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-l-(p-chlorphenyl)-2-(p-tolyl)-äthanolin 125 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man 15 Minuten auf 60° C, gießt in Eiswasser, macht mit Natriumhydroxyd basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand <z-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] -a- nitro - 4 - chloro - 4' - methylstilben erhält. Eine Lösung von 9 g der freien Base in 50 ecm Methyläthylketon gibt man zu einer Lösung von 4 g Zitronensäure in 40 ecm Methyläthylketon. Das unlösliche Monocitrat wird auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen, Monohydrat F. 95°C.

Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl] - 1 - (p - chlorphenyl) - 2 - (p - tolyl) - äthanol, F. 111 bis 112°C, wird nach der allgemeinen Arbeitsweise, die im Beispiel 2 angegeben ist, aus 4-(2-Pyrro-

lidinoäthoxy)-4'-chlorbenzophenon und p-Methylbenzylmagnesiumchlorid erhalten.

Das 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4'-chlorbenzophenon wird wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 33 g von p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzonitril 75 ecm Äther gibt man zu einer Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 38 g p-Chlorbrombenzol und 4 g Magnesium in 150 ecm Äther. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 6 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und hydrolysiert unter Rühren mit Ammoniumchloridlösung.

Die Ätherphase trennt man ab und zieht sie mit

1 η-Salzsäure aus. Die saure Lösung erhitzt man

2 Stunden auf 90 bis 95° C, macht mit Natronlauge basisch und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat-Petroläthergemisch; F. 97 bis 98⁰C.

Beispiel 10

Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 setzt man l-[p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-2-(o-chlorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure zu a-[p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-2'-chlorstilben um. Eine Lösung von 4,5 g dieser freien Base in 20 ecm Methyläthylketon behandelt man mit einer Lösung von 2 g Zitronensäure in 20 ecm Methyläthylketon und sammelt das ausfallende Monocitrat auf einem Filter und wäscht es mit Äther; F. 80 bis 84°C.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Zu einer Lösung von o-Chlorbenzylmagnesiutnchlorid aus 2,5 g Magnesium und 17 g o-Chlorbenzylchlorid in 100 ecm Äther gibt man unter Rühren eine Lösung von 13 g 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzophenon in 100 ecm Äther. Das Reaktionsgemisch erhitzt man

3 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und hydrolysiert mit Ammoniumchloridlösung. Die Ätherphase trennt man ab, wäscht, trocknet und dampft ein, wobei als Rückstand l-[p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-2-(o-chlorphenyl)-äthanol erhält; F. 101 bis 103° C nach Kristallisation aus Äthanol/Äther.

Beispiel 11

Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 setzt man l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-(p-tolyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure zu a-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methyl-2'-chlorstilben um. Das Monocitrat, F. 74 bis 77° C, stellt man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketonlösung her.

Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] -1 - (ρ - tolyl) - 2 - (ο - chlorphenyl) - äthanol, F. 92 bis 93° C stellt man nach der allgemeinen Arbeitsweise, wie sie im Beispiel 2 angegeben ist, aus 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methylbenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid her.

Beispiel 12

Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 setzt man l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-(p-chlorphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure zu a-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - α' - nitro - 4,2' - dichlorstilben. Das Monocitrat, F. 82 bis 85° C, erhält man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketonlösung.

Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - 1 - (ρ - chlorphenyl) - 2 - (ο - chlorphenyl)-äthanol erhält man, nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 2 aus 4-(2-Diäthylaminoäthoxy) - 4'- chlorbenzophenon und ο - chlorbenzylmagnesiumchlorid.

Beispiel 13

Unter Rühren gibt man 5 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 10 g l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - 1 - (ρ - methoxyphenyl) - 2 - phenyläthanol in 100 ecm Essigsäure. Das anfallende Gemisch wird auf 60° C erwärmt und dann in 500 ecm Eiswasser gegossen. Das verdünnte Gemisch macht man mit Natriumhydroxyd stark basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methoxystilben erhält; F. 118 bis 120° C nach Kristallisation aus Äthanol.
Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von

4.4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methyläthylketon, F. 81 bis 83° C. Das Acetat erhält man durch Auflösen von 3 g freier Base in 25 ecm Essigsäure und Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck. Das Sulfat erhält man durch Auflösen von 4,5 g freier Base in 100 ecm 0,1 n-Schwefelsäure und nachfolgendem Ausfrieren und Lyophilisieren der Lösung.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten. Zu einer Lösung von Benzylmagnesiumchlorid aus

5.5 g Magnesium und 26 g Benzylchlorid in 250 ecm Äther gibt man unter Rühren eine Lösung von 44 g 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4'-methoxybenzophenon in 200 ecm warmem Tetrahydrofuran. Das Gemisch erwärmt man unter Rückfluß 3 Stunden und hydrolysiert mit 200 ecm gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die organische Phase trennt man ab, wäscht

40. sie mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand 1 - [p - (2 - Pyrr olidinoäthoxy) - phenyl] -1 - (ρ - methoxyphenyl)-2-phenyläthanol erhält; F. 119 bis 121°C,

45. nach Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther.

Das 4 - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - 4' - methoxybenzophenon, F. 83 bis 85° C, erhält man aus 44 g 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon, 10 g 52%igem Natriumhydrid und 51g N-(/?-chloräthyl)-pyrrolidin nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5.

Beispiel 14

Unter Rühren gibt man 1,7 ecm rauchende SaI-petersäure langsam zu einer Lösung von 17 g 1 - [p - (2 - Piperidinoäthoxy) - phenyl] -1 - (ρ - äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol in 170 ecm Essigsäure. Das Gemisch erhitzt man auf 60° C, gießt es in Eiswasser, macht mit Natriumhydroxyd deutlich basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man a- [p - (2 - Piperidinoäthoxy) - phenyl] - α' - nitro - 4 - äthoxystilben erhält; F. 132 bis 135°C nach Kristallisation aus Methanol.

Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-l-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol; F. 58 bis 60° C, erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise

409 518/451

des Beispiels 2 aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon und Benzylmagnesiumchlorid.

Das 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon erhält man wie folgt. Ein Gemisch aus 27 g p-Hydroxybenzosäure, 25 Phenetol und 400 g Polyphosphorsäure erhitzt man 1 Stunde auf 85° C unter Rühren und gießt dann in 1500 ecm kaltes Wasser. Das Gemisch zieht man mit Äther aus und extrahiert die Ätherlösung mit mehreren Teilmengen 1 n-Natronlauge. Die wäßrige Phase trennt man ab, kühlt und säuert an. Das ausfallende 4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon sammelt man auf einem Filter; F. 141 bis 143⁰C nach Kristallisation aus Chloroform. Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 setzt man 42 g 4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon, 8,5 g 52%iges Natriumhydrid und 44 g N-(/?-Chloräthyl)-piperidin zu 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon, F. 78 bis 8O⁰C, um.

Beispiel 17 Beispiel 15

20

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 13 setzt man 1 - [p - (2 - Piperidinoäthoxy) - phenyl] -1 - (ρ - methoxyphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure zu tt-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methoxy-2'-chlorstilben um. Das Monocitrat, F. 63 bis 67° C, erhält man durch Auflösen von 4,5 g freier Base in 25 ecm Methyläthylketon, Zugabe von 2 g Zitronensäure in 25 ecm Methyläthylketon und Sammeln des Produktes auf einem Filter.

Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl] - 1 - (p - methoxyphenyl) - 2 - (o - chlorphenyl)-äthanol, erhält man nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2 aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-methoxybenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid. Das Citrat, hergestellt mit Zitronensäure in Methyläthylketon, hat einen Schmelzpunkt von 74 bis 75° C.

Das 4 - (2 - Piperidinoäthoxy) - 4' - methoxybenzophenon, F. 97 bis 99° C, wird nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 aus 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon, Natriumhydrid und N-(//-Chloräthyl)-piperidin hergestellt.

Beispiel 16

Unter Rühren gibt man 3,5 g rauchende Salpetersäure langsam zu einer Lösung von 9 g l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] -1 - (ρ - äthoxyphenyl) - 2 - pheny 1-äthanol in 90 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man 10 Minuten auf 60°C, gießt in Eiswasser, macht mit Natriumhydroxyd deutlich basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man, trocknet und dampft ihn unter vermindertem Druck ein, wobei man a-f_p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-äthoxystilben erhält. Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von 1,0 g freier Base und 0,5 g Zitronensäure in 10 ecm Methyläthylketon; F. 86 bis 89° C.

Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-l-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol; F. 60 bis 62° C, erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 2 aus 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon und Benzylmagnesiumchlorid.

Das 4 - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - 4' - äthoxybenzophenon; F. 74 bis 77° C, erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 aus 4-Hydroxy-4' - äthoxybenzophenon, Natriumhydrid und N-(/?-Chloräthyl)-pyrrolidin.

Im Verlauf von einer Minute gibt man bei einer Temperatur, die durch ein Eisbad unter 30⁰C gehalten wird, 4,5 g 70%ige Salpetersäure zu 30 ecm Essigsäureanhydrid, kühlt das Gemisch auf —15° C ab und gibt 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Im Verlauf von 30 Sekunden gibt man 10 g α - [p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - 4 - methoxystilben in 10 ecm Essigsäureanhydrid unter Kühlung von außen, um die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 10⁰C zu halten, hinzu. Das Gemisch gießt man in 150 ecm Wasser und läßt stehen, bis das überschüssige Essigsäureanhydrid hydrolysiert ist. Dann stellt man auf einen pH-Wert von 10,5 ein und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt trocknet man mit Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand, l-(p-Methoxyphenyl) - 1 - acetoxy - 1 - [p - (2 - pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-2-nitro-2-phenyläthan, erhitzt man 1 Stunde mit 30 ecm 85%iger Phosphorsäure auf 90 bis 100⁰C. Die dunkle Lösung gießt man in Wasser, macht mit Natriumhydroxyd basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt trocknet man und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand α - [p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - α' - nitro-4-methoxystilben erhält; F. 120⁰C nach Kristallisation aus Methanol.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch von 7 g l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-l-(p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol und 25 ecm 85%iger Phosphorsäure erwärmt man 1 Stunde auf 90 bis 100°C, kühlt ab und gießt auf Eiswasser. Das Gemisch macht man mit Natriumhydroxyd deutlich basisch und zieht mit Benzol aus. Den Benzolextrakt trocknet man und dampft ihn unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-4-methoxystilben erhält. Das Monocitrat, F. 92 bis 95° C, erhält man durch Umsetzung von 6 g der freien Base mit 2,8 g Zitronensäure in 60 ecm Methyläthylketon.

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 9 g l-(p-Methoxyphenyl)-

1 - [p - (2 - pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - 2 - nitro - 2 - phenyläthan, 5 ecm Nitrobenzol und 2 g 20%igen Palladiums auf Kohle als Katalysator in 75 ecm Xylol erhitzt man unter Rühren und unter Rückfluß 24 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers. Man gibt zusätzlich 2 g frischen Katalysator hinzu und setzt die Reaktion einen weiteren Tag fort. Das Gemisch filtriert man und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand <z-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methoxystilben erhält; F. 118 bis 120⁰C nach Kristallisation aus Methanol. Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methyläthylketon; F. 85° C.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch von 28 g p-Methoxybenzaldehyd, 16 g Butylamin und 250 ecm Benzol erhitzt man unter Rückfluß

2 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers. Die Benzollösung wäscht man mit Wasser und Natriumchloridlösung und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als öligen Rückstand das anfallende Konden-

sationsprodukt erhält. Diesen Rückstand gibt man zu einer Lösung von 28 g Phenylnitromethan in 50 ecm Essigsäure. Das anfallende Gemisch läßt man 48 Stunden stehen und kühlt ab. Das Produkt a'-Nitro-4-methoxystilben sammelt man auf einem Filter und wäscht mit Essigsäure; F. 143 bis 147°C. Eine Lösung von 43 g a'-Nitro-4-methoxystilben in 200 ecm Tetrahydrofuran gibt man langsam zu einer gekühlten Lösung von p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 54 g p-(2-Pyrrolidino- ίο äthoxy)-phenylbromid und 5 g Magnesium in 150 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch erhitzt man dann 30 Minuten unter Rückfluß, kühlt ab, gießt in 250 ecm gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und Natriumchloridlösung und zieht mit verdünnter Salzsäure aus. Den sauren wäßrigen Extrakt macht man mit Ammoniak basisch und zieht mit Äther aus. Das ölige Produkt, das nach Eindampfen der ätherischen Lösung zurückbleibt, ist 1 - (p - Methoxyphenyl) -1 - [p - (2 - pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-2-nitro-2-phenyläthan.

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 4,4 g l-(p-Methoxyphenyl)-1 - [p - (2 - pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - 2 - nitro - 2 - phenyläthan und 4 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon in 100 ecm Dioxan behandelt man 30 Minuten bei 20° C mit trockenem Chlorwasserstoff. Die Lösung läßt man eine weitere Stunde bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit 500 ecm Methylendichlorid und gießt unter Rühren in 5% ige Natronlauge. Die organische Phase trennt man ab, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] -a - nitro - 4 - methoxystilben erhält; F. 118 bis 120⁰C nach Kristallisation aus Methanol oder Chromatographie über Magnesiumsilikat.

40

Beispiel 20

Unter Rühren gibt man 1,0 g 50%iger Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in Portionen zu einer Lösung von 7 g a-(p-Hydroxyphenyl)-a'-nitro-4-methoxystilben in 75 ecm Dimethylformamid. Nach 10 Minuten gibt man eine Lösung von N-(/?-Chloräthyl)-pyrrolidin (hergestellt aus 10 g Hydrochlorid) in 200 ecm Äther zu. Das Gemisch erhitzt man langsam auf 90° C und hält diese Temperatur 2 Stunden unter ständigem Rühren aufrecht. Man kühlt dann ab, verdünnt mit 300 ecm Benzol, wäscht mit Wasser, mit verdünnter Natronlauge und mit Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand α - [p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl]-a'-nitro-4-methoxystilben erhält; F. 118 bis 120°C nach Kristallisation aus Methanol. Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methyläthylketon; F. 85° C.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Ein Gemisch aus 22 g 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon, 19 g Anilin und 0,5 g Anilinhydrochlorid wird unter Stickstoff 1 Stunde in einem Ölbad auf 180° C erhitzt. Man läßt abkühlen und kristallisiert aus 95% Äthanol, wobei man gereinigtes Kondensationsprodukt von 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon und Anilin erhält; F. 110⁰C. Eine Lösung von 14 g dieses Kondensationsproduktes und 7 g Phenylnitromethan in 20 ecm Essigsäure und 10 ecm Essigsäureanhydrid läßt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt dann in Wasser und zieht mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man als Rückstand a-(p-Hydroxyphenyl)-a'-nitro-4-methoxystilben erhält.

Das Ausgangsmaterial kann auch wie folgt erhalten werden. a'-Nitro-4-benzyloxystilben wird hergestellt, indem man 21 g Phenylnitromethan in 25 ecm Essigsäure langsam zu 39 g des Kondensationsproduktes von p-Benzyloxybenzaldehyd und Butylamin gibt, das in 25 ecm Essigsäure gelöst ist. Eine Lösung von 33 g <z'-Nitro-4-benzyloxystüben in 100 ecm Äther wird langsam unter Rühren zu einem gekühlten Reaktionsgemisch, hergestellt aus 19 g p-Bromanisol und 2,5 g Magnesium in 150 ecm Äther, zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann auf —20° C abgekühlt und tropfenweise mit 16 g Brom behandelt. Das Kühlen von außen wird eingestellt, und nach 30 Minuten wird das anfallende 1 - (p - Methoxyphenyl) - 1 - (p - benzyloxyphenyl)-2-brom-2-nitro-2-phenyläthan gesammelt und mit etwas Äther gewaschen. Das Produkt wird 1 Stunde unter Rückfluß in 250 ecm Methanol mit 25 g Natriummethylat erhitzt, wobei man a-(p-Benzyloxyphenyl)-a'-nitro-4-methoxystilben erhält; F. 125°C nach Kristallisation aus Essigsäure. 10 g dieser Verbindung werden unter Rückfluß 1 Stunde mit 75 ecm Essigsäure und 75 ecm konzentrierter Salzsäure erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung trocknet man, dampft ein, wobei man als Rückstand a-(p-Hydroxyphenyl)-ot'-nitro-4-methoxystilben erhält.

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 10 ga-[p-(2-Chloräthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methoxystilben, 9 g Pyrrolidin, 0,5 g Kaliumjodid und 75 ecm Isopropylalkohol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man als rohen Rückstand α - [p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl]-a'-nitro-4-methoxystilben erhält. Der Rückstand wird zur Reinigung mit Benzol extrahiert, die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert; F. 118 bis 120⁰C. Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methyläthylketon;F. 85° C.

Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch aus 32 g ß-Chlorphenetol, 32 g Anissäure und 300 g Polyphosphorsäure wird 2 Stunden auf 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 11 Wasser gegossen und das unlösliche 4-(2-Chloräthoxy)-4'-methoxybenzophenon auf einem Filter gesammelt; F. 104 bis 106⁰C nach Kristallisation aus Äthanol. 29 g dieses Produkts werden mit Benzylmagnesiumchlorid (hergestellt aus 14 g Benzylchlorid und 3,0 g Magnesium in 150 ecm Äther) umgesetzt und das anfallende Produkt mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert, wobei man l-[p-(2-Chloräthoxy)-phenyl] -1 - (p - methoxyphenyl) - 2 - phenyläthanol erhält. 6,5 g rauchende Salpetersäure werden unter Rühren zu 19 g einer Lösung von l-[p-(2-Chloräthoxy)-

21 22

phenyl] -1 - (ρ - methoxyphenyl) - 2 - phenyläthanol in wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet

60 ecm Essigsäure gegeben. Die Temperatur wird auf und eingedampft, wobei man als Rückstand

45° C erhöht, und die anfallende Lösung wird eine a-[p-(2-Chloräthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methoxy-

weitere Stunde gerührt, dann in 500 ecm Eiswasser stilben erhält; F. 102 bis 105⁰C nach Kristallisation

gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase 5 aus Äthanol.

Claims

Patentansprüche:

1. α-Aminoäthoxyphenyl-a'-nitro-stilben-Derivate der allgemeinen Formel I

Q-C₂H₄-NR₁R₂

(I) .ο

,NO₂

in der R₁ und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder R₁ und R₂ zusammen eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe und R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder ein Chloratom bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein '25 Triaryläthanol der allgemeinen Formel II

0-C₂H₄-NR₁R₂

(ii)

OH

in dem die Reste R₁ bis R₄ die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder ein Triaryläthylen der allgemeinen Formel III

0-C₂H₄-NR₁R₂

(III)

39

35

45

in der die Reste R₁ bis R₄ die obige Bedeutung haben, mit Salpetersäure umsetzt oder ein Triaryläthylen der allgemeinen Formel III mit einem niederen Alkanoylnitrat umsetzt und die so erhaltene Verbindung, die in Form ihrer freien Base die allgemeine Formel

0--C₂H₄-NR₁R₂

(IV)

55

60

65 besitzt, in der die Reste R₁ bis R₄ wie oben definiert sind und R₅ einen niederen Alkylrest bedeutet, anschließend mit einer starken Säure erwärmt oder ein Triarylnitroäthan der allgemeinen Formel V

C₂H₄ NR₁R₂

(V)

in der die Reste R₁ bis R₄ wie oben definiert sind mit einem Dehydrierungsmittel behandelt oder ein Triarylnitroäthylen der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben und M ein salzbildendes Kation bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII

HaI-C₂H₄-NR₁R₂

(VII)

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel DC

IVT-NR₁R₂

(DC)

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und M' ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Kation bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das anfallende Produkt nach der überführung in die freie Base oder ein Säureadditionssalz isoliert.