DE1620105C3 - alpha-(Aminoäthoxyphenyl)-alphanitrost übe n- Derivate - Google Patents
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Description
In der Form ihrer freien Base können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die allgemeine Formel I
(I)
in der R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis
2 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen eine Tetramethylen-
oder Pentamethylengruppe und R3 und R4
ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen oder ein Chloratom
bedeutet, dargestellt werden.
Wenn R1 und R2 kombiniert sind und eine Tetramethylen-
oder Pentamethylengruppe bedeuten, stellt die Gruppe — NR1R2 einen Pyrrolidin-, oder Piperidinring
dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Triaryläthanol der allgemeinen
Formel II
0-C2H4-NR1R2
Wenn aktivierende Gruppen vorhanden sind, können auch schwächere Konzentrationen der Salpetersäure
mit Erfolg angewendet werden. Einige geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind Alkansäuren,
5 wie Essigsäure oder Propionsäure, sowie Kohlenstofftetrachlorid und andere halogenierte Kohlenwasserstoffe.
Das Produkt kann direkt als Nitrat oder nach Alkalischmachen als freie Base isoliert werden, oder
nach Alkalischmachen und anschließender Salzbildung ίο als Säureadditionssalz.
Bei diesem Verfahren ist es nicht kritisch, ob das Ausgangsmaterial die Triaryläthanolverbindung oder
die Triaryläthylenverbindung ist, da die erstgenannte in die letztgenannte im Laufe der Reaktion durch
15 Dehydratation mit Salpetersäure umgewandelt werden
kann. Aus dem gleichen Grunde kann auch ein Gemisch der Triaryläthanolverbindung und der Triaryläthylenverbindung
mit voll zufriedenstellenden Ergebnissen als Ausgangsmaterial verwendet werden.
20 Die als Ausgangsmaterial benötigten Triaryläthanolverbindungen
können durch Umsetzung eines Benzophenons der allgemeinen Formel X
OH
oder ein Triaryläthylen der allgemeinen Formel III
9—C2H4-NR1R2
9—C2H4-NR1R2
(III)
R3
(X)
mit einem Benzylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel XI
HaI-Mg-CH2-^
(XI)
in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 wie oben
definiert sind, in an sich bekannter Weise mit Salpetersäure umsetzt. Mindestens 1 Mol, vorzugsweise bis
zu 4 Mol oder mehr Salpetersäure werden je Mol Triaryläthanol oder Triaryläthylen verwendet. Die
Konzentration der Salpetersäure und die Dauer der Reaktion hängen etwas von der Natur der Gruppen
ab, die an den aromatischen Ringen substituiert sind. Aber im allgemeinen wird die Reaktion bei einer
Temperatur von etwa 20 bis 100° C, in einer Minute bis zu mehreren Stunden durchgeführt, wobei die
kürzeren Reaktionszeiten bei höheren Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise
unter Verwendung von rauchender Salpetersäure in 5 bis 20 Minuten bei 40 bis 65° C durchgeführt.
worin R1, R2, R3 und R4, wie oben definiert sind und
Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom bedeutet, in wasserfreiem ätherischem
Lösungsmittel und anschließender Hydrolyse dos Reaktionsproduktes mit Ammoniumchloridlösung
hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterial benötigten Triäthylenverbindungen werden durch Dehydratation
der Triaryläthanolverbindungen, z. B. durch Behandlung mit Mineralsäure, hergestellt. Die Dehydratation
kann in einer Stunde durch Erwärmen mit 85%iger Phosphorsäure auf 90 bis 100° C durchgeführt
werden. Die Triaryläthylenverbindungen können auch direkt aus der Umsetzung des Benzophenonj0
derivats und des Benzylmagnesiumhalogenidderivats
unter Verwendung von Mineralsäuren für die Hydro-• lyse des Reaktionsgemisches erhalten werden, wenn
die Hydrolyse längere Zeit oder bei höheren Tempera türen durchgeführt wird. Im Einzelfall kann die
55 Identität des Reaktionsproduktes als Triaryläthanolverbindung
oder als Triaryläthylenverbindung zweckmäßig durch Bestimmung der Infrarotabsorption der
Hydroxylgruppe festgestellt werden. Eine starke Hydroxylabsorption zeigt an, daß das Produkt die
5o Triaryläthanolverbindung ist, während das Fehlen
einer solchen Absorption anzeigt, daß eine Dehydratation stattgefunden hat, und daß das Produkt die
Triaryläthylenverbindung ist. Eine schwache Absorption zeigt, daß ein Gemisch von beiden gebildet
wurde.
Die Benzophenonverbindungen der allgemeinen Formel X können nach einer Vielzahl von Verfahren
hergestellt werden, z. B. indem man eine 4-Hydroxy-
benzophenonverbindung der allgemeinen Formel XIl
O
mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel XIII
HaI-C2H4-NR1R2
(XIII)
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und
Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeutet, in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt. Die Benzophenonverbindungen
können auch erhalten werden, indem man ein Benzonitrilderivat der allgemeinen Formel XIV
R2R1N-H4C2-O
CN (XIV)
mit einem Arylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel XV
Mg—Hai
(XV)
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und
Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem ätherischen Lösungsmittel umsetzt, anschließend das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchloridlösung und weiter
durch Erwärmen mit Mineralsäure hydrolysiert. In allen Fällen werden die entsprechenden freien Basen
durch anschließendes Neutralisieren oder Basischmachen erhalten.
Die erfindungsgemäßen Nitrostilbenverbindungen können auch hergestellt werden, indem man in an
sich bekannter Weise eine Triaryläthylenverbindung der allgemeinen Formel III
0-C2H4-NR1R2
(ΠΙ)
mit einem niederen Alkanoylnitrat umsetzt, und die so erhaltene Verbindung, die in Form ihrer freien Base
die allgemeine Formel IV
anschließend mit einer starken Säure erwärmt, wodurch eine Eliminierung der Elemente der niederen
Alkansäure unter Einführung einer Doppelbindung stattfindet. Das bevorzugte niedere Alkanoylnitrat
ist Acetylnitrat. Die erste Stufe des Verfahrens wird durchgeführt, indem man die Triaryläthylenverbindung
mit mindestens einem Äquivalent oder einem mäßigen Überschuß an niederem Alkanoylnitrat behandelt.
Die Reaktion wird durch Kühlung von außen auf eine Temperatur zwischen —25 und
+ 100C gemäßigt. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Umsetzung ist ein niederes Alkansäureanhydrid.
Die Reaktion wird am besten im Anschluß an die Bildung des Acetylnitrats in situ aus der Umsetzung
von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid durchgeführt. Die zweite Stufe des Verfahrens wird durchgeführt,
indem man das l-Alkanoyloxy-2-nitroderivat
der allgemeinen Formel XI mit einer starken Säure erhitzt. Einige Beispiele geeigneter starker Säuren
sind Phosphorsäure, Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Es ist zweckmäßig, einen großen Überschuß der starken Säure ohne Lösungsmittel zu
verwenden, aber falls gewünscht, kann ein zusätzliches inertes Lösungsmittel, z. B. ein halogenierter
Kohlenwasserstoff verwendet werden. Die Umsetzung mit starken Säuren erfolgt gewöhnlich 15 Minuten
bis 2 Stunden bei 80 bis 1200C, obgleich auch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten werden, wenn
man etwas außerhalb dieser Grenze arbeitet. Das Produkt kann direkt als Säureadditionssalz isoliert
werden, ferner nach Alkalischmachen als freie Säure oder nach Alkalischmachen und nachfolgender Salzbildung
als Säureadditionssalz.
Ferner können die erfindungsgemäßen Nitrostilbenverbindungen hergestellt werden, indem man eine
Triarylnitroäthanverbindung der allgemeinen Formel
0-C2H4-NR1R2
NO2
J NR1R2
(IV)
besitzt, in der R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert
sind, und R5 einen niederen Alkylrest bedeutet,
in der R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, in an
sich bekannter Weise mit einem Dehydrierungsmittel behandelt. Es wird mindestens die berechnete Menge,
vorzugsweise ein beträchtlicher Überschuß, des Dehydrierungsmittels angewandt. Ein Beispiel eines geeigneten
Dehydrierungsmittels ist ein Edelmetallkatalysator in Kombination mit einem Wasserstoffakzeptor, z. B.
ein Palladiumkatalysator in Verbindung mit einer organischen Nitroverbindung. Ein weiteres Beispiel
eines geeigneten Dehydrierungsmittels ist Benzochinon. Die Reaktion wird bei einer Temperatur
zwischen 0 und 200° C durchgeführt, wobei die bevorzügte Temperatur von dem verwendeten speziellen
Dehydrierungsmittel abhängt. Bei einem Palladiumkatalysator und einer organischen Nitroverbindung
liegt die übliche Temperatur bei 60 bis 18O0C, während
mit einem Chinon die übliche Temperatur 0 bis 1200C betragt. Einige geeignete Lösungsmittel für
• die Reaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, ferner Dioxan, niedere
Alkanole und Dimethylformamid. In Abhängigkeit
von den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur verläuft die Reaktion innerhalb 30 Minuten bis 3 Tagen
vollständig. Das Produkt kann als freie Base oder nach Salzbildung als Säureadditionssalz isoliert werden.
Die Triarylnitroäthanverbindung, wie sie als Ausgangsmaterial bei der vorstehenden Arbeitsweise erforderlich
ist, kann hergestellt werden, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel XVI
CHO
(XVI)
mit einem primären Amin umsetzt und das anfallende Kondensationsprodukt mit einem Arylnitromethan
der allgemeinen Formel XVII
O2N-CH2
(XVII)
R4
\ unter Bildung eines Nitrostilbens zur Reaktion bringt
und diese Verbindung mit einem Arylmagnesiumbromid der allgemeinen Formel XVIII
R2R1N-H4C2-O
MgBr (XVIII)
worin die Reste R1, R2, R3 und R4 jeweils wie oben
definiert sind, umsetzt und das Produkt anschließend zur Triarylnitroäthanverbindung hydrolysiert.
Ferner können die erfindungsgemäßen Nitrostilbenverbindungen hergestellt werden, indem man eine
Triarylnitroäthylenverbindung der allgemeinen Formel VI in an sich bekannter Weise
(VI)
mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
HaI-C2H4-NR1R2 (VII)
worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind,
M ein salzbildendes Kation, vorzugsweise ein Alkaliion, und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
Die Triarylnitroäthylenverbindung der vorstehenden Formel kann als solche zum Reaktionsgemisch gegeben oder in situ gebildet werden, indem man das
entsprechende Phenol mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, NatriummethÖxid oder Kaliumhydroxid
umsetzt. Die Reaktionsteilnehmer können in äquivalenten Mengen verwendet werden; bevorzugt
wird jedoch ein mäßiger Überschuß des Amins. Einige geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, ferner niedere Alkanole und Dimethylformamid.
Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer
Temperatur von 0 bis 2000C durchgeführt, oder bei
der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in 30 Minuten bis 24 Stunden, wobei die kürzeren Reaktionszeiten
bei den höheren Temperaturen angewendet werden. Das Produkt kann als freie Base oder als
Säureadditionssalz durch Einstellung des pH-Wertes oder durch Salzbildung isoliert werden.
Die als Ausgangsmaterial erforderlichen Triarylnitroäthylenverbindungen
können hergestellt werden, indem man eine Benzophenonverbindung der allgemeinen Formel XIX
mit einem primären Amin umsetzt und das anfallende Kondensationsprodukt mit einem Arylnitromethan
der allgemeinen Formel XX
O2N-CH2
(XX)
R4
zur Reaktion bringt.
Die erfindungsgemäßen Nitrostilbenverbindungen können schließlich auch hergestellt werden, indem
man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel VIII
0-C2H4-HaI
(VIII)
mit einem Amin der allgemeinen Formel IX
M'-NR1R2
(IX)
worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind,
Hai ein Halogenatom und M' ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Kation bedeutet, umsetzt. Die
Reaktionsteilnehmer können in äquivalenten Mengen verwendet werden; es wird jedoch ein beträchtlicher
Überschuß des Amins, z. B. 3 bis 5 Mol Amin je Mol Halogen bevorzugt. Einige Beispiele geeigneter Lösungsmittel
für die Reaktion sind niedere Alkanole, Äther und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol und Xylol. Man kann auch einen Überschuß des Amins als Lösungsmittel verwenden. Im allgemeinen
wird die Reaktion bei einer Temperatur von 10 bis 1500C in 1 bis 72 Stunden durchgeführt, wobei
die kürzeren Reaktionszeiten' bei den höheren Temperaturen angewendet werden. Das Produkt kann als
freie Base oder als Säureadditionssalz durch Einstellung des pH-Wertes oder durch Salzbildung isoliert
werden.
Die als Ausgangsmaterial bei dieser Arbeitsweise erforderlichen Verbindungen können nach einer Viel-
409 686/69
ίο
zahl von Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel wird eine Säure der allgemeinen Formel XXI
COOH
(XXI)
R3
mit einem Äther der allgemeinen Formel XXII
1-C2H4-HaI CXXII)
in Gegenwart einer Polyphosphorsäure umgesetzt, das anfallende Benzophenon wird mit einem Benzylmagnesiumhalogenid
der allgemeinen Formel XXIII
HaI-Mg-CH2
CXXIII)
umgesetzt und das Produkt zur Triaryläthanolverbindung der allgemeinen Formel XXIV
0-C2H4-HaI
(XXIV) Cholesterinspiegels im Blut. Ein bevorzugtes Antiöstrogen
und Kontrazeptivum nach der Erfindung ist α - [ρ - (2 - PyrroJidinoäthoxy) - phenyl] -a- nitro-4-methoxystilben.
Eine bevorzugte hypocholesterämische Verbindung nach der Erfindung ist
α - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - « - nitro-4-methoxystilben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer hypocholesterämischen
Wirkung mit der aus der USA.-Paten tschrift 2 914 562 bekannten Verbindung l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)
- phenyl] -1 - (ρ - tolyl) - 2 - (ρ - chlorphenyl)-äthanol
(Triparanol) verglichen.
Bei der Durchführung der Versuche wurde Ratten, die normale Nahrung erhielten, 7 Tage lang täglich
eine orale Dosis einer Testverbindung verabreicht. Am Ende dieser Zeit wurde der Cholesterinspiegel im
Serum mit demjenigen im Serum von nicht behandelten Ratten verglichen. In der folgenden Tabelle
ist die prozentuale Abnahme des Cholesterins im Serum der behandelten Ratten angegeben.
OH
hydrolysiert. Diese Verbindung wird dann mit Salpetersäure umgesetzt, um die Halogenverbindung, die
als Ausgangsmaterial bei dem vorstehenden Verfahren verwendet wird, zu erzeugen.
Die freien Basen nach der Erfindung bilden mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren
Säureadditionssalze. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Maleinsäure,
Äpfelsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure oder Pamoasäure gebildet. Die Säureadditionssalze können z. B.
durch Umsetzung der freien Basen mit der ausgewählten Säure, durch Metathese oder durch Ionenaustausch
erhalten werden.
Die freien Basen und Salze sind im allgemeinen für die erfindungsgemäßen Zwecke gleichwertig mit
der Ausnahme, daß man das eine oder andere wegen seiner speziellen Löslichkeit bevorzugt. Sowohl die
freien Basen als auch die Salze können als cis-trans-Isomere vorkommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmazeutische Mittel. Insbesondere üben sie
eine antiöstrogene, hypocholesterämische und befruchtungsverhindernde Wirksamkeit aus. Die antiöstrogene
Wirkung wird durch Verabreichung der Testverbindung und eines Standardöstrogens, wie
östradiol, an Versuchstiere, deren Eierstöcke entfernt wurden, bestimmt, wobei man am Ende der Versuchszeit das Gewicht des Uterus mit dem Uterusgewicht
von Tieren verglich, deren Eierstöcke entfernt waren und die ein Standardöstrogen ohne das Antiöstrogen
erhielten. Bei diesem Versuch ist eine hohe antiöstrogene Wirkung mit niedrigem Uterusgewicht
verbunden. Als hypocholesterämische Mittel verursachen die neuen Verbindungen einen Abfall des.
Produkt nach | Dosis*) | Prozentuale Abnahme |
Beispiel Nr. | (mg/kg/d) | des Cholesterins |
1 | 25 | 51 |
2 | 25 | 42 |
3 | 18 | 51 |
4 | 25 | 47 |
5 | 18 | 42 |
6 | 25 | 38 |
7 | 25 | 56 |
8 | 25 | 49 |
9 | 18 | 41 |
10 | 25 | 43 |
11 | 25 | 44 |
12 | 25 | 37 |
13 | 25 | 51 |
14 | 25 | 37 |
15 | 25 | 37 |
16 | 25 | 45 |
17 | 25 | 47 |
18 | 25 | 44 |
Triparanol | 25 | 31 |
*) Die Dosen sind als Äquivalente der freien Basen angegeben.
Eine Dosis von 18 mg/kg/d bedeutet, daß ein Salz der Verbindung in einer Menge von 25 mg/kg/d verabreicht worden ist.
Die mittlere letale Dosis beträgt für Ratten bei oraler Verabreichung für eine repräsentative Verbindung
der . vorliegenden Erfindung, nämlich a - [ρ - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - a - nitro-4-methoxystilben,
1778 ± 53 mg/kg. Das heißt, daß die Verbindung eine sehr geringe Toxizität besitzt.
Die LD50 für die Vergleichssubstanz liegt in der
gleichen Größenordnung.
Um die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen, wurde Ratten eine
einzelne Dosis von 1500 bzw. 1750 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung einmal oral verabreicht
und die Anzahl der an den einzelnen Tagen nach der Verabreichung auftretenden Todesfälle beobachtet.
Die angegebenen Dosen sind als Äquivalente der freien Base berechnet, obwohl in den meisten Fällen
die Verbindung als Citrate verabreicht wurden. Man
erhielt die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse.
Produkt nach Beispiel Nr. |
Dosis (mg/kg) |
Anzahl der Ratten |
Anzah Tage I 2. |
der Todesfälle — nach der Verab reichung 3 4 5 6 7 8 |
2 | 1750 | 5 | 0 0 | 0 0 0 0 0 0 |
3 | 1500 1750 |
5 5 |
0 0 0 0 |
13 10 0 0 0 2 10 2 0 |
4 | 1500 | 5 | 0 0 | 14 0 0 0 0 |
7 | 1500 1750 |
5 5 |
0 0 0 0 |
0 0 1 10 0 0 10 12 0 |
11 | 1750 | 5 | 0 0 | 0 0 12 10 |
12 | 1500 | 5 | 0 0 | 0 0 3 2 0 0 |
Aus diesen Ergebnissen kann der Schluß gezogen werden, daß die mittlere LD50 für Ratten bei oraler
Verabreichung für die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Größenordnung von 1500 mg/kg liegt.
Bei Verabreichung des Produktes nach Beispiel 2 wurden bei einer Versuchsdauer von 14 Tagen und
einer Dosis von 1750 mg/kg keine Todesfälle beobachtet. Allgemein traten vor dem 3. oder 4. Tag kaum
Todesfälle auf, was darauf hindeutet, daß die verabreichte Dosis in der Größenordnung der minimalen
letalen Dosis liegt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert.
Unter Rühren gibt man 10 g rauchende Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,5) tropfenweise zu einer
Lösung von 10 g l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyläthanol in 100 ecm Essigsäure.
Das Reaktionsgemisch erwärmt sich im Laufe der Zugabe auf etwa 45° C und wird dann 10 Minuten
auf 65° C erwärmt und in 600 ecm Eiswasser gegossen. Das anfallende Gemisch stellt man mit Natriumhydroxyd
auf einen pH-Wert von 10 bis 11 ein und zieht mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung
wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem
Druck ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl]- α' - nitrostilben erhält; F. 87
bis 89° C, nach Kristallisation aus Methanol. Das Maleat erhält man durch Auflösung von 4,5 g der
Base in 15 ecm Äthanol, Zugabe von 1,2 g Maleinsäure und Zugabe von Äther zur Ausfällung des Produktes.
Das Maleat sammelt man auf einem Filter und reinigt es durch Umkristallisation aus Methanol/
Äther.
Nach dem Verfahren nach Beispiel 1 unter Ersatz einer äquivalenten Menge von l-[p-(2-Dimethylaminoäthoxy)
- phenyl] -1 - phenyl - 2 - (ο - tolyl - äthanol
für 1 - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] -1,2 - diphenyläthanol
ist das Produkt α - [p - (2 - Dimethylaminoäthoxy) - phenyl] - α' - nitro - 2' - methylstilben;
F. 53 bis 56° C nach Umkristallisation aus Methanol. Das Monocitrat erhält man durch Zugabe einer
warmen Lösung von 4,5 g der Base in 15 ecm Methyläthylketon zu einer warmen Lösung von
2 g Zitronensäure in 15 ecm Methyläthylketon. Das anfallende Gemisch wird abgekühlt, und das unlösliche
Monocitrat wird auf einem Filter aufgefangen und mit Äther gewaschen.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Unter Rühren gibt man eine Lösung von 18,5 g o-Methylbenzylbromid
in 20 ecm Äther im Verlaufe von 15 Minuten zu 3,0 g Magnesium in 150 ecm Äther.
Das anfallende Gemisch, das o-Methylbenzylmagnesiumbromid
enthält, wird während der Zugabe unter Rückfluß gehalten. Eine Lösung von 13,5 g 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzophenon
in 120 ecm Äther gibt man dann allmählich hinzu und erwärmt unter
Rückfluß weitere 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch hydrolysiert man mit gesättigter Ammoniumchloridlösung
und trennt die Ätherphase ab, wäscht mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird mit 30 ecm Methanol erwärmt
und eine kleine Menge kristallines Nebenprodukt, das in Salzsäure unlöslich ist, abgetrennt.
Das Methanolfiltrat verdampft man zur Trockne, löst den Rückstand in Äther und zieht mit 120 ecm
1 η-Salzsäure aus. Den saueren Extrakt macht man basisch und zieht ihn mit Äther aus. Die ätherische
Lösung wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem
Druck ein. Der Rückstand ist l-[p-(2-Dimethylaminoäthoxy) - phenyl] -1 - phenyl - 2 - (ο - tolyl)-äthanol;
F. 91 bis 93°C nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol.
Unter Rühren gibt man 20 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 20 g l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)
- phenyl] -1 - (ρ - tolyl) - 2 - phenyläthanol in 200 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man und
rührt 15 Minuten bei 60 bis 65° C, gießt in 1000 ecm Eiswasser, stellt mit 50%iger Natronlauge auf einen
pH-Wert von 11 ein und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumchloridlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man
als Rückstand a-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methylstilben
erhält. Eine Lösung von 13,5 g der freien Base in 60 ecm warmem Methyläthylketon
behandelt man mit einer Lösung von 6 g Zitronensäure in 70 ecm Methyläthylketon. Das unlösliche Monocitrat
das ausfällt, sammelt man auf einem Filter; F. 102 bis 104° C.
Nach Beispiel 3 erhält man durch Einsatz von 15 g 1 - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - 1,2 - bis-(p
- tolyl) - äthanol statt des 1 - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - 1 - (ρ - tolyl) - 2 - phenyläthanols
a - [ρ - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - α' - nitro-4,4'-dimethylstilben.
Das Monocitrat, F. 102 bis 104° C, wird durch Umsetzung von 9 g freier Base mit 4 g Zitronensäure in Methyläthylketon hergestellt.
Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,2-bis-(p-tolyl)-äthanol,
F. 69 bis 70°C, stellt man nach dem allgemeinen Verfahren, das im Beispiel 2 angegeben ist, aus 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methylbenzophenon
und p-Methylbenzylmagnesiumchlorid her.
Unter Rühren gibt man 10 g rauchende Salpetersäure tropfenweise zu einer Lösung von 10 g
1 - [p - (2 - Piperidinoäthoxy) - phenyl] - 1 - (ρ - tolyl)-2-phenyläthanol
in 100 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man 10 Minuten auf 65° C, gießt in Eis wasser,
macht mit 50%iger Natronlauge basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht
man mit Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2-Piperidinoäthbxy)-phenyl]-a'-nitro-4-rnethylstilben
erhält. Eine Lösung von 9 g dieser freien Base in 30 ecm warmem Methyläthylketon behandelt man mit einer Lösung
von 4 g Zitronensäure in 40 ecm Methyläthylketon und kühlt das Gemisch ab. Das unlösliche Monocitrat
sammelt man auf einem Filter und wäscht mit Äther; Monohydrät; F. 96 bis 99°C. Das Hydrochlorid
erhält man durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base mit Chlorwasserstoff. Ein
Salz der Pamoasäure (4,4'rMethylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure)
erhält man durch Vermischen der wäßrigen Lösungen des Hydrochloride und des Natriumpamoats
und Sammeln des unlöslichen Produktes auf einem Filter.
Das Ausgangsmaterialj l-[p-(2 Piperidinoäthoxy)-phenyl]-l-(p-tolyl)-2-phenyläthanol,
F. 89 bis 91°C, erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise, wie sie im Beispiel 2 angegeben ist, aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon
und Benzylmagnesiumchlorid.
Das 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon wird wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 84 g
4-Hydroxy-4'-methylbenzophenon in 150 ecm Dimethylformamid
gibt man langsam unter Rühren zu einer Suspension von 18 g 50%igem Natriumhydrid
in 50 ecm Dimethylformamid. Man gibt eine Lösung von 56 g N-(/3-Chloräthyl)-piperidin in 300 ecm Äther
hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch unter teilweisem Rückfluß, bis die Hauptmenge des Äthers
entfernt ist und die Temperatur in dem Destillationskolben etwa 900C beträgt. Das Gemisch rührt man
3 Stunden bei 900C, kühlt ab und verdünnt mit 400 ecm Äther. Die ätherische Lösung wäscht man
erst mit Wasser, dann mit 400 ecm 1 n-Natronlauge
und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Den Rückstand, 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon,
kristallisiert man aus wäßrigem Äthanol; F. 68 bis 70° C. Die anderen
bei der Herstellung der Ausgangsstoffe brauchbaren Benzophenone können ebenfalls nach dieser Arbeitsweise
durch Einsatz des jeweils geeigneten 4-Hydroxybenzophenone
und Aminoalkylhalogenids erhalten werden.
Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5
setzt man IQg 1 -[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyläthanol
mit 10 g rauchender Salpetersäure in Essigsäurelösung zu <z-[p-(2- Piperidinoäthoxy )-phenyl]-a '-nitrostilben um; F. 124 bis 125° C
nach Umkriställisation aus Methanol.
Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyli-l,2-diphenyläthanol,
F. 60 bis 6ΓC, erhält
man nach; der allgemeinen Arbeitsweise, die im
Beispiel 2 angegeben ist, aus 4-(2-Piperidirioäthoxy)-benzophenon
und Benzylmagnesiumchlorid.
13 g rauchende Salpetersäure gibt man allmählich zu einer Lösung von 13 g «-[p-(2-Diäthylaminoäth-
5 oxy)-phenyl]-4-methoxystilben in 130 ecm Essigsäure.
Das Gemisch erwärmt man 15 Minuten auf 600C, gießt in Eiswasser, macht mit 4 g 50%iger Natronlauge
deutlich basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man, trocknet und dampft
ίο ein, wobei man a-[p-(2-Diäthylammoäthoxy)-phenyI]-a'-nitro-4-methoxystilben
erhält. Das Monocitrat wird durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketonlösung erhalten; F. 85 bis 88°C.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Zu einer Lösung von Benzylmagnesiumchlorid aus 3,6 g
Magnesium und 16 g Benzylchlorid in 150 ecm Äther
gibt man unter Rühren 23 g einer Lösung von 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methoxybenzophenonin
100 ecm Äther. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und durch Rühren mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung
gewaschen und mit 150 ecm 1 η-Salzsäure gerührt.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumhydroxyd deutlich basisch gemacht und mit Äther
ausgezogen. Den Ätherextrakt wäscht man, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei
man als Rückstand «-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-4-methoxystilben
erhält. Das Citrat das man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketonlösung erhält, hat einen Schmelzpunkt
von 95 bis 97° C.
Eine Lösung von 21 g 1 -[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-(p-chlorphenyl)-2-phenyläthanol
in 170 ecm Essigsäure wird tropfenweise mit 21 g rauchender
Salpetersäure behandelt. Das Gemisch erwärmt man 15 Minuten auf 60 bis 65° C, gießt in Eis wasser,
macht mit Natriumhydroxyd stark basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht
man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man a-[p-(2-Diäthylamin
oäthoxy) - phenyl] -«'-nitro-4- chlorostilben
erhält. Das Monocitrat, F. 93 bis 96° C, erhält man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure
in Methyläthylketon.
10 g rauchende Salpetersäure gibt man zu einer Lösung von 12 g l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-l-(p-chlorphenyl)-2-(p-tolyl)-äthanolin
125 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man 15 Minuten auf
6O0C, gießt in Eiswasser, macht mit Natriumhydroxyd
basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und
dampft ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] -«' - nitro - 4 - chloro -4' - methyl-Stilben
erhält. Eine Lösung von 9 g der freien Base in 50 ecm Methyläthylketon gibt man zu einer Lösung
von 4 g Zitronensäure in 40 ecm Methyläthylketon. Das unlösliche Monocitrat wird auf einem Filter
gesammelt und mit Äther gewaschen, Monohydrät F. 950C. .·..... ·. .. ■· ■■ -
Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)- - phenyl] - 1 - (ρ - chlorphenyl) - 2 - (ρ - tolyl) - äthanol,
F, 111 bis 112°C, wird nach der allgemeinen Arbeitsweise, die im Beispiel 2 angegeben ist, aus 4-(2-Pyrro-
lidinoäthoxy)-4'-chlorbenzophenon und p-Methylbenzylmagnesiumchlorid
erhalten.
Das 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4'-chlorbenzophenon wird wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 33 g von
p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzonitril 75 ecm Äther gibt man zu einer Lösung von p-Chlorphenylmagncsiumbromid,
hergestellt aus 38 g p-Chlorbrombenzol und 4 g Magnesium in 150 ecm Äther. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 6 Stunden unter Rückfluß, kühlt
ab und hydrolysiert unter Rühren mit Ammoniumchloridlösung.
Die Ätherphase trennt man ab und zieht sie mit
1 η-Salzsäure aus. Die saure Lösung erhitzt man
2 Stunden auf 90 bis 950C, macht mit Natronlauge
basisch und zieht mit Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet, dampft ein und
kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat-Petroläthergemisch; F. 97 bis 98° C.
Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 setzt man l-[p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-2-(o-chlorphenyl)-äthanol
mit rauchender Salpetersäure zu «-[p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-«'-nitro-2'-chlorstilben
um. Eine Lösung von 4,5 g dieser freien Base in 20 ecm Methyläthylketon
behandelt man mit einer Lösung von 2 g Zitronensäure in 20 ecm Methyläthylketon und sammelt das
ausfallende Monocitrat auf einem Filter und wäscht es mit Äther; F. 80 bis 84°C.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Zu einer Lösung von o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid
aus 2,5 g Magnesium und 17 g o-Chlorbenzylchlorid
in 100 ecm Äther gibt man unter Rühren eine Lösung von 13 g 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzophenon in
100 ecm Äther. Das Reaktionsgemisch erhitzt man
3 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und hydrolysiert mit Ammoniumchloridlösung. Die Ätherphase trennt
man ab, wäscht, trocknet und dampft ein, wobei als Rückstand 1 -[p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-2-(o-chlorphenyl)-äthanol
erhält; F. 101 bis 103° C nach Kristallisation aus Äthanol/Äther.
Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 setzt man l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-(p-tolyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol
mit rauchender Salpetersäure zu «-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-«'-nitro-4-methyl-2'-chlorstilben
um. Das Monocitrat, F. 74 bis 77° C, stellt man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketonlösung
her.
Das Ausgangsmaterial l-[p-(2-Diäthylaminoäthox y) - phenyl] -1 - (ρ -1 oly 1) - 2 - (ο - chlorphenyl) - äthanol,
F. 92 bis 93° C stellt man nach der allgemeinen Arbeitsweise, wie sie im Beispiel 2 angegeben ist,
aus 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methylbenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid her. ;
Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 setzt man l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyi]-1
-(p-chlorphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure zu u-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4,2-dichlorstilben
um. Das Monocitrat, F. 82 bis 85° C, erhält man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in
Methyläthylketonlösung.
Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - 1 - (ρ - chlorphenyl) - 2-(o- chlorphenylj-äthanol
erhält man, nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 2 aus 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)
- 4' - chlorbenzophenon und ο - chlorbenzylmagnesi umchlorid.
Unter Rühren gibt man 5 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 10 g l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)
- phenyl] -1 - (ρ - methoxyphenyl) - 2 - phenyläthanol in 100 ecm Essigsäure. Das anfallende Gemisch
wird auf 60° C erwärmt und dann in 500 ecm Eiswasser gegossen. Das verdünnte Gemisch macht man
mit Nalriumhydroxyd stark basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man
mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein,
wobei man als Rückstand u-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-«'-nitro-4-methoxystilben
erhält; F. 118 bis 120° C nach Kristallisation aus Äthanol.
Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von
Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von
4.4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm
Methyläthylketon, F. 81 bis 83° C. Das Acetat erhält man durch Auflösen von 3 g freier Base in 25 ecm
Essigsäure und Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck. Das Sulfat erhält man durch Auflösen
von 4,5 g freier Base in 100 ecm 0,1 n-Schwefelsäure
und nachfolgendem Ausfrieren und Lyophihsieren der Lösung.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten. Zu einer Lösung von Benzylmagnesiumchlorid aus
5.5 g Magnesium und 26 g Benzylchlorid in 250 ecm
Äther gibt man unter Rühren eine Lösung von 44 g 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4'-methoxybenzophenon in
200 ecm warmem Tetrahydrofuran. Das Gemisch erwärmt man unter Rückfluß 3 Stunden und hydrolysiert
mit 200 ecm gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die organische Phase trennt man ab, wäscht
40. sie mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet
sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand
l-[p-(2-Pyrrolidin oäthoxy) - phenyl] -1 - (ρ - methoxyphenyl)-2-phenyläthanol
erhält; F. 119 bis 121°C,
45. nach Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther.
Das 4 - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - 4' - methoxybenzophenon, F. 83 bis 85° C, erhält man aus44 g 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon,
10 g 52%igem Natriumhydrid und 51 g N-(//-chloräthyl)-pyrrolidin nach der
allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5.
Bei s pie I 14
Unter Rühren gibt man 1,7 ecm rauchende SaI-petersäure
langsam zu einer Lösung von 17 g 1 - [p - (2 - Piperidinoäthoxy) - phenyl] - 1 - (ρ - äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol
in 170 ecm Essigsäure. Das Gemisch erhitzt man auf 60° C, gießt es in Eiswasser,
macht mit Natriumhydroxyd deutlich basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt
wäscht man, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man
a - [ρ - (2 - Piperidinoäthoxy) - phenyl] - a' - nitro - 4 - äthoxystilben
erhält; F. 132. bis 135°C nach Kristallisation aus Methanol.
Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-l-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol;
F. 58 bis 60° C, erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise
409 686/69
des Beispiels 2 aus 4-(2-Piperidinoathoxy)-4'-üthoxybenzophenon
und Benzylmagnesiumchlorid.
Das 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon, erhält man wie folgt. Ein Gemisch aus 27 g p-Hydroxybenzosäure,
25 Phenetol und 400 g Polyphosphorsäure
erhitzt man 1 Stunde auf 85°C unter Rühren und gießt dann in 1500 ecm kaltes Wasser. Das
Gemisch zieht man mit Äther aus und extrahiert die Ätherlösung mit mehreren Teilmengen 1 n-Natronlauge.
Die wäßrige Phase trennt man ab, kühlt und säuert an. Das ausfallende 4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon
sammelt man auf einem Filter; F. 141 bis 143° C
nach Kristallisation aus Chloroform. Nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 setzt man
42 g 4-Hydroxy-4'-äthoxybehzophenon, 8,5 g 52%iges Natriumhydrid und 44 g N-(/;-ChIoräthyl)-piperidin
zu 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon, F. 78 bis 80° C, um.
20
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 13 setzt man 1 -[p-(2- Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1 -(p-methoxyphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol
mit rauchender Salpetersäure zu i/-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-M'-nitro-4-methoxy-2'-chlorstilben
um. Das Monocitrat, F. 63 bis 670C, erhält man durch Auflösen von
4,5 g freier Base in 25 ecm Methyläthylketon, Zugabe
von 2 g Zitronensäure in 25 ecm Methyläthylketon und Sammeln des Produktes auf einem Filter.
Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl] -1 - (p - mcthoxyphenyl) - 2 - (o - chlorphenyl)-äthanol,
erhält man nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2 aus4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-methoxybenzophenon
und o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid. Das Citrat, hergestellt mit Zitronensäure in Methyläthylketon,
hat einen Schmelzpunkt von 74 bis 75° C.
Das 4 - (2 - Piperidinoäthoxy) - 4' - methoxybenzophenon, F. 97 bis 99°C, wird nach der allgemeinen
Arbeitsweise des Beispiels 5 aus 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon, Natriumhydrid und N-(/i-Chloräthyl)-piperidin
hergestellt.
Unter Rühren gibt man 3,5 g rauchende Salpetersäure langsam zu einer Lösung von 9 g l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-1
-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol in 90 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt
man 10 Minuten auf 6O0C, gießt in Eiswasser, macht mit Natriumhydroxyd deutlich basisch und zieht
mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man, trocknet und dampft ihn unter vermindertem
Druck ein, wobei man «-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-«'-nitro-4-äthoxystilben
erhält. Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von 1,0 g freier
Base und 0,5 g Zitronensäure in 10 ecm Methyläthylketon; F. 86 bis 89° C.
Das Ausgangsmaterial, l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-l-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol;
F. 60 bis 62° C, erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 2 aus 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon
und Benzylmagnesiumchlorid.
Das 4 - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - 4' - äthoxybenzophenon; F. 74 bis 77° C, erhält man nach der allgemeinen
Arbeitsweise des Beispiels 5 aus 4-Hydroxy-4' - äthoxybenzophenon, Natriumhydrid und
N-(/y-Chloräthyl)-pyrrolidin.
Im Verlauf von einer Minute gibt man bei einer Temperatur, die durch ein Eisbad unter 300C gehalten
wird, 4,5 g 70%ige Salpetersäure zu 30 ecm Essigsäureanhydrid, kühlt das Gemisch auf —15° C ab
und gibt 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Im Verlauf von 30 Sekunden gibt man 10 g
«- [p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - 4 - methoxystilben in 10 ecm Essigsäureanhydrid unter Kühlung
von außen, um die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 10° C zu halten, hinzu. Das Gemisch gießt man
in 150 ecm Wasser und läßt stehen, bis das überschüssige
Essigsäureanhydrid hydrolysiert ist. Dann stellt man auf einen pH-Wert von 10,5 ein und zieht
mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt trocknet man mit Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem
Druck ein. Den Rückstand, l-(p-Methoxyphenyl) - 1 - acetoxy - 1 - [p - (2 - pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-2-nitro-2-phenyIäthan,
erhitzt man 1 Stunde mit 30 ecm 85%iger Phosphorsäure auf 90 bis 100°C.
Die dunkle Lösung gießt man in Wasser, macht mit Natriumhydroxyd basisch und zieht mit Chloroform
aus. Den Chloroformextrakt trocknet man und dampft I unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand
n- [p-(2- Pyrrolidinoäthoxy)- phenyl] -«'-nitro-4-methoxystilben
erhält; F. 1200C nach Kristallisation aus Methanol.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch von 7 g l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-l-(p-methoxyphenyl)-2-phenyIäthanol
und 25 ecm 85%iger Phosphorsäure erwärmt man 1 Stunde auf 90 bis 100° C, kühlt ab und gießt auf Eiswasser. Das
Gemisch macht man mit Natriumhydroxyd deutlich basisch und zieht mit Benzol aus. Den Benzolextrakt
trocknet man und dampft ihn unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand «-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-4-methoxystilben
erhält. Das Monocitrat, F. 92 bis 95° C, erhält man durch Umsetzung von 6 g der freien Base mit 2,8 g Zitronensäure
in 60 ecm Methyläthylketon.
Ein Gemisch aus 9 g l-(p-Methoxyphenyl)-
1 - [p - (2 - pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] -2-nitro-2- phenyläthan,
5 ecm Nitrobenzol und 2 g 20% igen Palladiums auf Kohle als Katalysator in 75 ecm Xylol
erhitzt man unter Rühren und unter Rückfluß 24 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung des bei der
Reaktion gebildeten Wassers. Man gibt zusätzlich 2 g frischen Katalysator hinzu und setzt die Reaktion
einen weiteren Tag fort. Das Gemisch filtriert man und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein,
wobei man als Rückstand a-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methoxystilben
erhält; F. 118 bis 1200C nach Kristallisation aus Methanol. Das Monocitrat
erhält man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methyläthylketon;F.
85° C.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch von 28 g p-Methoxybenzaldehyd, 16 g Butylamin
und 250 ecm Benzol erhitzt man unter Rückfluß
2 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers. Die Benzollösung
wäscht man mit Wasser und Natriumchloridlösung und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei
man als öligen Rückstand das anfallende Konden-
sationsprodukt erhält. Diesen Rückstand gibt man zu einer Lösung von 28 g Phenylnitromethan in 50 ecm
Essigsäure. Das anfallende Gemisch läßt man 48 Stunden stehen und kühlt ab. Das Produkt «'-Nitro-4-methoxystilben
sammelt man auf einem Filter und wäscht mit Essigsäure; F. 143 bis 147°C. Eine Lösung
von 43 g «'-Nitro-4-methoxystilben in 200 ecm Tetrahydrofuran gibt man langsam zu einer gekühlten
Lösung von p-(2-Pyrrolidinoäthoxy )-phenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 54 g p-(2-Pyrrolidino- ίο
äthoxy)-phenylbromid und 5 g Magnesium in 150 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch erhitzt
man dann 30 Minuten unter Rückfluß, kühlt ab, gießt in 250 ecm gesättigte Ammoniumchloridlösung und
extrahiert mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und Natriumchloridlösung und zieht mit
verdünnter Salzsäure aus. Den sauren wäßrigen Extrakt macht man mit Ammoniak basisch und zieht
mit Äther aus. Das ölige Produkt, das nach Eindampfen der ätherischen Lösung zurückbleibt, ist
1 - (p - Methoxyphenyl) -1 - [p - (2 - pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-2-nitro-2-phenyläthan.
Ϊ Beispiel 19
Ein Gemisch aus 4,4 g l-(p-Methoxyphenyl)-1 - [p - (2 - pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - 2 - nitro - 2 - phenyläthan
und 4 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon in 100 ecm Dioxan behandelt man 30 Minuten
bei 20° C mit trockenem Chlorwasserstoff. Die Lösung läßt man eine weitere Stunde bei Raumtemperatur
stehen und verdünnt dann mit 500 ecm Methylendichlorid
und gießt unter Rühren in 5%ige Natronlauge. Die organische Phase trennt man ab, wäscht
mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft ein, wobei man als Rückstand a-[p-(2- Pyrrolidinoäthoxy)
- phenyl] - a - nitro - 4 - methoxystilben erhält;
F. 118 bis 120°C nach Kristallisation aus Methanol oder Chromatographie über Magnesiumsilikat.
40 Beispiel 20
Unter Rühren gibt man 1,0 g 50%iger Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in Portionen zu einer
Lösung von 7 g «-(p-Hydroxyphenyl)-«'-nitrof 4-methoxystilben in 75 ecm Dimethylformamid. Nach
10 Minuten gibt man eine Lösung von N-(/f-Chloräthyl)-pyrrolidin
(hergestellt aus 10 g Hydrochlorid) j in 200 ecm Äther zu. Das Gemisch erhitzt man langsam
\ auf 90° C und hält diese Temperatur 2 Stunden unter
ständigem Rühren aufrecht. Man kühlt dann ab, verdünnt mit 300 ecm Benzol, wäscht mit Wasser, mit
verdünnter Natronlauge und mit Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein, wobei man als
Rückstand « - [p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl]-α'-nitro-4-methoxystilben
erhält; F. 118 bis 1200C nach Kristallisation aus Methanol. Das Monocitrat
erhält man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methyläthylketon;F.
85° C.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Ein Gemisch aus 22 g 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon,
19 g Anilin und 0,5 g Anilinhydrochlorid wird unter Stickstoff 1 Stunde in einem ölbad auf 1800C
erhitzt. Man läßt abkühlen und kristallisiert aus 95% Äthanol, wobei man gereinigtes Kondensationsprodukt
von 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon und Anilin erhält; F. 1100C. Eine Lösung von 14 g dieses
Kondensationsproduktes und 7 g Phenylnitromethan in 20 ecm Essigsäure und 10 ecm Essigsäureanhydrid
läßt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt dann in Wasser und zieht mit Chloroform aus.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei man als Rückstand «-(p-Hydroxyphenyl)-a'-nitro-4-methoxystilben
erhält.
Das Ausgangsmaterial kann auch wie folgt erhalten werden. «'-Nitro-4-benzyloxystilben wird hergestellt,
indem man 21 g Phenylnitromethan in 25 ecm Essigsäure langsam zu 39 g des Kondensationsproduktes
von p-Benzyloxybenzaldehyd und Butylamin gibt, das in 25 ecm Essigsäure gelöst ist. Eine Lösung von
33 g «'-Nitro-4-benzyloxystilben in 100 ecm Äther
wird langsam unter Rühren zu einem gekühlten Reaktionsgemisch, hergestellt aus 19 g p-Bromanisol
und 2,5 g Magnesium in 150 ecm Äther, zugegeben.
Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann auf — 200C abgekühlt und tropfenweise mit
16 g Brom behandelt. Das Kühlen von außen wird eingestellt, und nach 30 Minuten wird das anfallende
1 - (p - Methoxyphenyl) - 1 - (p - benzyloxyphenyl)-2-brom-2-nitro-2-phenyläthan
gesammelt und mit etwas Äther gewaschen. Das Produkt wird 1 Stunde unter Rückfluß in 250 ecm Methanol mit 25 g Natriummethylat
erhitzt, wobei man «-(p-Benzyloxyphenyl)^
α'-nitro-4-methoxystilben erhält; F. 125°C nach Kristallisation
aus Essigsäure. 10 g dieser Verbindung werden unter Rückfluß 1 Stunde mit 75 ecm Essigsäure
und .75 ecm konzentrierter Salzsäure erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen
eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung trocknet man,
dampft ein, wobei man als Rückstand «-(p-Hydroxyphenyl)-«'-nitro-4-methoxystilben
erhält.
Ein Gemisch aus 10 g a-[p-(2-Chloräthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methoxystilben,
9 g Pyrrolidin, 0,5 g Kaliumjodid und 75 ecm Isopropylalkohol wird 24 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man als rohen
Rückstand « - [p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] a'-nitro-4-methoxystilben
erhält. Der Rückstand wird zur Reinigung mit Benzol extrahiert, die Benzollösung
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol
kristallisiert; F. 118 bis 120°C. Das Monocitrat
erhält man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methyläthylketon;F.
85° C.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch aus 32 g /i-Chlorphenetol, 32 g Anissäure
und 300 g Polyphosphorsäure wird 2 Stunden auf 8O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 1 1
Wasser gegossen und das unlösliche 4-(2-Chloräthoxy)-4'-methoxybenzophenon auf einem Filter gesammelt;
F. 104 bis 1060C nach Kristallisation aus Äthanol. 29 g dieses Produkts werden mit Benzylmagnesiumchlorid
(hergestellt aus 14 g Benzylchlorid und 3,0 g Magnesium in 150 ecm Äther) umgesetzt
und das anfallende Produkt mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert, wobei man l-[p-(2-Chloräthoxy)-phenyl]
-1 - (P - methoxyphenyl) - 2 - phenyläthanol erhält.
6,5 g rauchende Salpetersäure werden unter Rühren zu 19 g einer Lösung von l-[p-(2-Chloräthoxy)-
21 22
phenyl] -1 - (ρ - methoxyphenyl) - 2 - phenyläthanol in wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet
60 ecm Essigsäure gegeben. Die Temperatur wird auf und eingedampft, wobei man als Rückstand
45°C erhöht, und die'anfallende Lösung wird eine u-[p-(2-Chloräthoxy)-phenyl]-«'-nitro-4-methoxy-
weitere Stunde gerührt, dann in 500ecm Eiswasser stilben erhält; F. 102 bis 1050C nach Kristallisation
gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase 5 aus Äthanol.
Claims (2)
1. α-Aminoäthoxyphenyl-a'-nitro-stilben-Derivate
der allgemeinen Formel I
0-C2H4-NR1R2
(D
IO
«5
in der R1 und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis
2 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammen
eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe und R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom, eine
Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder ein Chloratom bedeutet, und
deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder ein Triaryläthanol der allgemeinen Formel II
0-C2H4-NR1R2
(H)
OH
in dem die Reste R1 bis R4 die im Anspruch 1
genannte Bedeutung haben, oder ein Triaryläthylen der allgemeinen Formel III
Q-C2H4-NR1R2
(III)
35
40
45
in der die Reste R1 bis R4 die obige Bedeutung
haben, mit Salpetersäure umsetzt oder ein Triaryläthylen der allgemeinen Formel III mit einem
niederen Alkanoylnitrat umsetzt und die so erhaltene Verbindung, die in Form ihrer freien Base die
allgemeine Formel
0-C2H4-NR1R2
55
(IV)
65 besitzt, in der die Reste R1 bis R4 wie oben definiert
sind und R5 einen niederen Alkylrest bedeutet,
anschließend mit einer starken Säure erwärmt oder ein Triarylnitroäthan der allgemeinen Formel
V
Q-C2H4-NR1R2
(V)
R4
in der die Reste R1 bis R4 wie oben definiert sind
mit einem Dehydrierungsmittel behandelt oder ein Triarylnitroäthylen der allgemeinen Formel VI
Ο—Μ
(VI)
in der R3 und R4 die obige Bedeutung haben und
M ein salzbildendes Kation bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
HaI-C2H4-NR1R2
(VII)
in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben und
Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der R3 und R4 die obige Bedeutung haben und
Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel IX
M' — NR1R2
(IX)
in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben und
M' ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Kation bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls das
anfallende Produkt nach der überführung in die freie Base oder ein Säureadditionssalz isoliert.
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