DE2506355C2 - Aryloxyaminobutanole, deren nicht toxische Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Aryloxyaminobutanole, deren nicht toxische Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

- 15
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung „ haben, umsetzt und gleichzeitig oder nachträglich reduziert, das erhaltene Aryloxyamlnobutanol der Formel I gegebenenfalls In seine stereoisomeren Formen aufspaltet bzw. In nicht toxische Säureaddltionssalze überführt oder aus seinen Salzen freisetzt.
8. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff. '
Ar-O-CH2-CH-CH2-CH2-NHR (D, OH
worin Ar und R die oben angegebene Bedeutung haben, sowie deren Stereoisomeren und deren nichttoxische Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils In an sich bekannter Welse
a) Verbindungen der allgemeinen Formel:
Ar-O-CH2-CH-CH2-CH2-N =
OH
-R1
worin
Ar die oben angegebene Bedeutung hat, R' Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 eine C|_2-Alkylgruppe, die durch Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, wobei die von R' und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, gebildete Alkylkette nicht mehr als 3 C-Atome enthalten darf, oder R' und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, die Cyclohexylgruppe bedeuten,
reduziert, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel:
Ar-O-CH2-CH-CH2-CH2-NH2 (IH).*
OH
worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel:
25
Es Ist bekannt, zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und Angina pectorls z. B. Propranolol, Oxprenolol > oder Pindolol zu verwenden. Eine der wichtigsten Komplikationen, die diese /J-Sympathicolytlca hervorrufen können, Ist die Entwicklung von Bronchospasmen, die insbesondere bei Patienten mit Asthma als Vorkrankheit auftreten können und die darauf beruht, daß diese ß- i Sympathicolytlca durch Lähmung der In den Bronchien "^ befindlichen ^-Rezeptoren Asthmaanfälle auslösen kön- ^1 nen. Außerdem weisen diese vorbekannten Verblndun- ^ gen häufig eine cardiodepresslve Wirkung auf, so daß sie ^ nicht bei Dekompensation und Infarkt angewendet wer-,, den können. Diesen vorbekannten ß-Sympalhlcolytlca Ist f gemeinsam, daß sie die l-Aryloxy-3-alkylamlno-proparv 2-ol-Grupplerung enthalten. '
Es wurde gefunden, daß man die mit den vorbekannten ^-Sympathicolytlca verbundenen Nebenwirkungen bei gleichbleibender oder verbesserter Antlarrhythmler2 wirkung umgehen kann, wenn man die l-Aryloxy-3-
alkylamlno-propan-2-ol-Grupplerung durch die 1-Aryl-(II), 45 oxy-4-alky!amlno-butan-2-ol-Grupplerung ersetzt.
Die Erfindung betrifft daher Aryloxyamlnobutanole der allgemeinen Formel:
30
35
40
50
Ar-O-CH2-CH-CH2-CH2-NHR
OH
worin
Areine Naphthyl-, Phenyl- oder 2,3-Dlchlorphenylgruppe und
R eine Ci_rAlkylgruppe, die durch Phenyl substituiert
sein kann, oder eine Cyclohexylgruppe bedeuten, sowie deren Stereoisomere und nichttoxische: Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Aryloxyamlnobutanole der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet Ist, daß man jeweils In an sich bekannter Welse
a) Verbindungen der allgemeinen Formel
/R'
Ar-O-CH2-CH-CH2-CH2-N = C
X-R
(IV) OH
worin
Ardle oben angegebene Bedeutung hat,
R' Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
R2 eine C,_2-Alkylgruppe, die durch Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, wobei die von R1 und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, gebildete Alkylkette nicht mehr als 3 C-Atome enthalten darf, oder
R' und R2 zusammen mit dem C-Atom, an das sie
gebunden sind, die Cyclohexylgruppe bedeuten,
reduziert, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel:
Ar-O-CH2-CH-CH2-CH2-NH2 (JS),
OH
worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel:
X-R
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat und
X Chlor, Brom, Jod, die Sulfat-, Phosphat- oder eine Alkylarylsulfonat-, vorzugsweise die To-
sylat- oder Mesylatgruppe, bedeutet,
zur Reaktion bringt,
oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel
durch Zusatz katalytischer Mengen von Aminsalzen, z. B. Hydrochlorlden, beschleunigt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III gemäß Verfahrensvariante b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV wird in an sich bekannter Weise In einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkanol oder Dimethylformamid, in der Siedehitze und zweckmäßig in Gegenwart eines Bindemittels für das austretende Molekül durchgeführt. Dieses Bindemittel ist im Falle von Halogenwasserstoffsäuren basisch, vorzugsweise werden Alkalicarbonate, wie Kalium-, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, verwendet.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III gemäß Verfahrensvariante b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V wird in an sich bekannter Welse in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Alkanolen, durchgeiührt, wobei gleichzeitig oder nachträglich reduziert wird. Die Reduktion wird durch Schütteln in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt. Als Katalysator wird Palladiumkohle, Platin oder Nickel verwendet.
Die für Verfahrensvariante b) als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel:
-R1
O = C
R-O-CH1-CH-CH2-C=N
I
OH
35
worin R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gleichzeitig oder nachträglich reduziert und das erhaltene Aryloxyaminobutanol der Formel I gegebenenfalls in seine stertoisomeren Formen aufspaltet bzw. In nicht toxische Säureadditionssalze überführt oder aus seinen Salzen freisetzt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutlsche Präparate, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
Bei der Ausführung des Verfahrens der Erfindung nach Variante a) werden in an sich bekannter Welse die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit naszlerendem Wasserstoff oder mit Metallborhydriden, z. B. Kalium-, Calcium-, vorzugsweise Natriumborhydrid, reduziert oder der katalytlschen Hydrierung unterworfen, wobei als Katalysator bevorzugt Palladium oder Nickel verwendet wird. Die Reduktion kann in wäßrigem Medium, In einem organischen Lösungsmittel oder In einem Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden. Als organische Lösungsmittel werden vorzugsweise C|_3-Alkanole verwendet.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Verbindungen der allgemeinen Formel III kondensiert. Die Kondensationsreaktion wird entweder durch lösungsmittelfreies Erwärmen oder durch Erhitzen zum Sieden In einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig Benzol oder Toluol, In An- oder Abwesenheit eines wasserabspaltenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die Bildung der Schlffschen Basen kann (VI),
hergestellt. Die Reduktion kann mit Metallhydriden In einem Lösungsmittel oder katalytisch, mit Platin oder vorzugsweise Raney-Nlckel als Katalysator, In Gegenwart von vorzugsweise Alkanolen als Lösungsmittel bei einem Druck von 5 bis 8 bar durchgeführt werden.
Die nichttoxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren In an sich bekannter Welse gebildet. Bevorzugt sind die Maleinate.
Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich durch eine gute Antiarrhythmie-Wlrkung aus, ohne daß Bronchospasmen ausgelöst oder eine kardlodepresslve Wirkung erzeugt wird. Dies ergaben Vergleichsversuche, In denen die Verbindungen der Erfindung
l-d-Naphthyloxyl-I-hydroxy^-cyclohexylamlno-
butan-Malelnat (TE-176),
1 -Phenoxy-2-hydroxy-4-( 1 -phenyl-propyl-2)-amlno-
butan-Maleinat (TE-156),
l-Phenoxy^-hydroxy^-cyclohexylamino-butan-
Malelnat (TE-169),
1 -(1 -Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-lsopropylamino-
butan-Malelnat (TE-197) und
l-(2,3-Dlchlorphenoxy)-2-hydroxy-4-isopropyl-
amlno-butan-Malelnat (TE-237)
In Ihrer Wirkung und Toxlzität mit den vorbekannten ß-Rezeptorenblockern
l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-
propan-Hydrochlorid (Propranolol-Hydrochlorld),
l-(2-Allyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-(lsopropyl-
amino)-propan-Hydrochlorid (Oxprenolol-
Hydrochlorld) und
l-(4-Indolyloxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamlno)-
propan-Hydrochlorld (Plndolol)
verglichen worden sind.
Die Untersuchungen zur Bestimmung der akuten 1. v. an Mäusen durchgeführten Toxizltät, wobei folgende Werte
Verbindung
LD50 mg/kg
TE-176
TE-156
TE-169
TE-197
TE-237
Propranolol-HCI
Oxprenolol-HCI
Pindolol
50
28,6
40,8
42,0
84,0
37,5
42,5
37,7
IO
15
erhalten wurden, ergaben, daß die Verbindungen der Erfindung eine gleiche bzw. geringere Toxizltät als die vorbekannten Verbindungen aufweisen.
Untersuchungen bezüglich der Art der Blockierungswirkung, durchgeführt mit den Verbindungen TE-176, Propranolol, Oxprenolol und Pindolol ergaben für die Verbindung TE-176 eine selektive Blockierung der lh-Rezeptoren, während Propanolol, Oxprenolol und Pindolol die ß\- und /Ja-Rezeptoren blockleren.
Am nach Sträub isolierten Froschherzen zeigt die Verbindung TE-176 analog den Vergleichssubstanzen Propranolol und Oxprenolol eine negativ chronotrope und negativ Inotrope Wirkung. Die positiv chronoi'ope und inotiope Wirkung des Isoproterenols kann von Oxprenolol und Propranolol nicht neutralisiert werden, während Verbindung TE-176 diese schädliche Wirkung ausschaltet.
Im Froschversuch nach Trendelenburg verursacht Verbindung TEl 76 eine Erweiterung der Blutgefäße, kenntlich an einem 20- bis 28%lgen Ansteigen der Tropfenzahl, während Propranolol und Oxprenolol die Tropfenzahl nicht beeinflussen.
Am Rattenherzpräparat nach Langendorff wird durch Verbindung TE-176 ebenso wie durch Propranolol und Oxprenolol die Pulszahl gesenkt. Zur Senkung der durch Isoproterenol hervorgerufenen Pulsbeschleunigung erwiesen sich Verbindung TE-176 und Propranolol als am besten geeignet.
Experimente mit Hasen ergaben, daß Atemfrequenz und Atemvnlumen durch Verbindung TE-176 wie durch Propranolol und Oxprenolol nicht beeinflußt werden.
Im Hinblick auf die Wirkung, die auf den Coronarkreislauf von künstlich beatmeten Hunden mit geöffnetem Brustkorb ausgeübt wird, ist Verbindung TE-176 dem Propranolol und Oxprenolol etwa gleichwertig, d. h. kleinere Mengen üben keine Wirkung aus, während bei großen Dosen die Coronardurchblutung leicht absinkt.
An nach Starling hergestellten Herz-Lungen-Präparaten von Katzen zeigte Verbindung TE-176 Im Gegensatz zum Propranolol keine kardlodepresslve Wirkung.
Die an Katzen mittels Strophantin hervorgerufene Arrhythmie wird durch die Verbindungen TE-156, TE-169, TE-197, TE-237 und TE-176 gehemmt und die Toxizltät des Strophantins gesenkt.
In der Toxizltätssenkung gegenüber der Wirkung von K-Strophantosid Ist Oxprenolol den Verbindungen TE-197 und TE-176 unterlegen, während Pindolol und Propranolol eine stärkere Wirkung zeigen. Die Verbindungen TE-169 und TE-2?7 sind In dieser Wirkung nur wenig schwächer als TE-176.
In der Antiarrhythmle-Wi/kung sind Oxprenolol und Propranolol den Verbindungen TE-2J7, TE-156 und TE-176 unterlegen, während das Pindolol eine stärkere Wirkung aufweist. Die Verbindungen TE-169 und TE-197 weisen eine etwas schwächere Wirkung als TE-176 auf.
Der Vorteil der Verbindungen der Erfindung besteht darin, daß sie herzspezifisch sind und wegen der bedeutenden Senkung der unerwünschten Nebenwirkungen in viel breiterem Umfang ungewendet werden können als die vorbekannten /J-Rezeptorenblocker.
Die Verbindungen der Erfindung - Insbesondere Verbindung TE-176 - zeichnen sich dadurch aus, daß sie In den verschiedenen Arrhythmieuntersuchungen die gleiche und In manchen Fällen eine bessere Wirkung als die vorbekannten /J-Rezeptorenblocker aufweisen, wobei jedoch die mit der Anwendung von Propranolol und Oxprenolol verbundenen Bronchialspasmen praktisch vermieden werden können, was die folgende Untersuchung zeigt:
Man ließ Meerschweinchen eine 0,3%ige Hlstamlnlösung In Form eines Sprays einatmen. Bei der Kontrollgruppe rief diese Behandlung innerhalb von 112 Sekunden Bronchialspasmen hervor. Bei Vorbehandlung der Tiere mit Propranolol und Oxprenolol traten die Bronchialspasmen bereits 20 bis 22 Sekunden nach der Einatmung des Histamin-Spray auf, während bei den mit der Verbindung TE-176 vorbehandelten Meerschweinchen erst nach 91 Sekunden Bronchialspasmen beobachtet wurden.
Bei Untersuchungen, die zur Kontrolle dieser Ergebnisse ebenfalls an Meerschweinchen durchgeführt worden waren, wurden bei den durch Histamin hervorgerufenen Bronchialspasmen vergleichbare Ergebnisse erzielt. Während die Präparate Propranolol und Oxprenolol die Zeit bis zum Auftreten der Bronchialspasmen um 25 bis 45% verkürzen, wird diese Zelt von Verbindung TE-176 praktisch nicht beeinflußt.
Die Erfindung betrifft auch die Arznelmlttelpräparate, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls In Form eines nichttoxischen Säureadditionssalzes enthalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit pharmazeutisch geeigneten, nichttoxischen, festen oder flüssigen Streck- oder Trägerstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden, die in fester Form, z. B. als Tabletten, überzogene Tabletten, enterosolvente Dragees, Pillen oder Kapseln, oder In flüssiger Form, z. B. als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, vorliegen können.
Außer den getesteten Verbindungen Ist noch 1-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-(l-phenyl-propyl-2)-am!no-
butan-Malelnat, hervorzuheben.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
34,6 g (0,15 Mol) l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-amlno-butan, 14,7 g (0,15 Mol) Cyclohexanon und 400 ml wasserfreies Benzo! erhitzt man 80 Minuten zum Sieden, destilliert danach das Benzol unter vermindertem Druck ab und löst die als Rückstand erhaltene Schiffsche Base In 400 ml Methanol. Unter Schütteln und Kühlen mit Wasser (Temperatur max. 400C) setzt man der Lösung Innerhalb einer Stunde 5,8 g Natriumborhydrid zu, läßt drei Stunden stehen, setzt dann der methanolischen Lösung 200 ml Wasser zu und extrahiert anschließend das Gemisch viermal mit je 40 ml Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Lösung wird
die als Rückstand erhaltene Base in 100 ml Äthanol gelöst und unter schwachem Erwärmen mit 16 g Maleinsäure umgesetzt. Man erhält 52,4 g l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-cyclohexylamlno-butan-Malelnat, das bei 163 bis 165° C schmilzt (Äthanol).
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-amino-butans hydriert man ein Gemisch aus 92,4 g (0,406 Mol) 3-(l-Naphthyloxy)-3-hydroxybuttersäurenltrII, 500 ml 10%Iger methanolischer Ammoniaklösung und 20 g Raney-Nickel Im Schüttelautoklaven bei 6 bis 7 bar Druck. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Flltrat bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird In 100 ml Äther digeriert. Man erhält 8,46g (90%) l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-amlno-butan, das bei 73 bis 750C schmilzt.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 3,46 g (0,015 Mol) 1-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-amlno-butan, 1,47 g (0,015 Mol) Cyclohexanon, 2 g 8%lger Palladiumkohle und 20 ml Äthanol hydriert man bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck In einer Schüttelapparatur. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und versetzt das Flltrat unter schwachem Erwärmen mit 1,6 g Maleinsäure. Nach dem Abkühlen erhält man l-(l-NaphthyIoxy)-2-hydroxy-4-cyclohexylamlno-butan-Maleinat, das bei 163 bis 165CC schmilzt. In kristalliner Form.
Beispiel 3
5,78 g (0,025 Mo!) l-ü-Naphthy!oxy)-2-hydroxy-4-amino-butan und 4 g trockenes Aceton erhitzt man in 60 ml Benzol eine Stunde zum Sieden, löst den nach dem Eindampfen erhaltenen Rückstand (theor. Gewicht) In 60 ml Methanol, gibt der erhaltenen Lösung in Portionen 1 g Natriumborhydrid Innerhalb einer Stunde zu und reduziert unter Schütteln. Man läßt den Ansatz einige Stunden stehen, verdünnt ihn dann mit Wasser auf das Doppelte seines Voiumens und extrahiert das Gemisch viermal mit je 25 ml Chloroform. Anschließend wird getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 2,27 g Maleinsäure versetzt. Man erhält 7,2 g 1-(1-Naphthy!oxy)-2-hydroxy-4-isopropylamino-butan-Ma!einat, das - aus Isopropanol umkristailislert - bei 147 bis 1490C schmilzt.
35
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Beispiel 4
Die Lösung von 9,2 g (0.04 Mol) l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-amino-butan und 5,36 g (0,04 Mol) Phenylaceton in 100 ml Benzol wird eine Stunde zum Sieden erhitzt, der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand in 100 ml Methanol gelöst und anschließend die Reduktion gemäß Beispiel 3 mit 2 g Natriumborhydrid durchgeführt. Die erhaltene Base setzt man mit 4,3 g Maleinsäure um. Man erhält das I-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-(l-phenyl-propyl-2)-amino-butan-Maleinat. das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 152 bis 1550C schmilzt.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 1.56g (0.0068 Mol) 1-il-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-amino-butan, 3,7 g (0,03 Mol) Isopropylbromid, 0.7 g (0,007 Mol) Natriumcarbonat, 200 ml Kaliumiodid und 15 ml Äthanol erhitzt man 30 Stunden unter Rühren am Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abdestlllleren des Lösungsmittels wird der Rückstand In verdünnter Salzsäure aufgenommen, einmal ausgeäthert, die saure Phase mit 20%lger Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, anschließend gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Abdestlllleren des Äthers erhaltene Rückstand wird mit 0,0067 Mol Maleinsäure versetzt. Man erhält 1-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-lsopropylamino-butan-Malelnat, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 147 bis 149° C schmilzt.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 18,1 g (0,1 Mol) l-Phenoxy-2-hydroxy-4-amlno-butan, 9,8 g (0,1 Mol) Cyclohexanon und 180 ml absolutem Benzol wird 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt, der nach Abdestlllleren des Benzols erhaltene Rückstand In 170 ml Methanol gelöst und unter Schütteln und Rühren mit 2,5 g Natriumborhydrid zur Reaktion gebracht. Man läßt das Gemisch einen Tag stehen, verdünnt mit Wasser auf das Zweifache, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft ein. Die als Rückstand erhaltene Base (Schmp. 920C) wird In Äthanol mit Maleinsäure umgesetzt. Man erhält das bei 110 bis 112° C schmelzende 1 -Phenoxy^-hydroxy^-cyclohexylaminobutan-Maleinat, welches aus Dloxan umkristailislert werden kann.
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten l-Phenoxy-2-hydroxy-4-amlno-butans werden 88,6 g (0,5 Mol) 4-Phenoxy-3-hydroxybuttersäurenltrll In 500 ml 10%iger methanolischer Ammoniaklösung in Gegenwart von 20 g Raney-Nlckel bei 6 bis 7 bar Druck in einem Schüttelautoklaven hydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 85 g (94%) l-Phenoxy-2-hydroxy-4-amlno-butan in Form eines viskosen Öls, das beim Stehen langsam erstarrt und unmittelbar welter verwendet werden kann.
Beispiel 7
9,05 g (0,05 Mol) l-Phenoxy-2-hydroxy-4-amlno-butan und 6,7 g (0,05 Mol) Phenylaceton, gelöst in 125 ml Benzol, erhitzt man eine Stunde zum Sieden, löst die nach dem Abdestillleren des Benzols als Rückstand erhaltene Schiffsche Base In 80 ml Methanol und führt mit 2,5 g Natriumborhydrid, das in Portionen Innerhalb einer Stunde zugesetzt wird, die Reduktion durch. Man läßt das Gemisch einen Tag stehen, verdünnt dann mit 100 ml Wasser, extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird In 50 ml Äthanol gelöst und mit 4,45 g Maleinsäure umgesetzt. Man erhält das bei 123 bis 124° C schmelzende l-Phenoxy-2-hydroxy-4-(l-phenylpropyl-2)-amino-butan-Maleinat.
Beispiel 8
5 g l-(2,3-Dlchlorphenoxy)-2-hydroxy-4-amlno-butan, 4 g wasserfreies Aceton und 50 ml Benzol erhitzt man eine Stunde zum Sieden, löst nach Abdestillieren des Benzols und des überschüssigen Acetons die als Rückstand erhaltene Schiffsche Base in 50 ml Methanol und führt mit 0,76 g in Portionen zugesetztem Natriumborhydrid die Reduktion durch. Nach Behandlung mit Wasser, Extraktion mit Chloroform, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand in 10 ml Äthanol gelöst und mit 2,14 g Maleinsäure umgesetzt. Man erhält 5,9 g l-Q^-Dichlorphenoxy^-hydroxy^-isopropylamino-bu-
tan-Malelnat, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 127° C schmilzt.
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 1 -(2,3-Dlchlorphenoxy)-2-hydroxy-4-amlno-butans werden 42,7 g (0,174 Mol) l-(2,3-Dlchlorphenoxy)-2-hydroxy-3-cyanopropan In 200 ml 10%iger melhanollscher Ammoniaklösung In Gegenwart von Raney-Nickel bei 5 bar Druck hydriert. Der nach dem Filtrieren und Eindampfen erhaltene Rückstand (fast quantitative Ausbeute) erstarrt. Das aus Äthylacetat umkrlstallislerte 1-(2,3-Dlchlorphenoxy)-2-hydroxy-4-amlno-butan schmilzt bei 102 bis 1040C. Zur Weiterverarbeitung kann auch das Rohprodukt verwendet werden.
IO
Beispiel 9
l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-cyclohexylamlno-butan-Malelnat 40 g
Malsstärke 164 g
Calclumphosphat 240 g
Magneslumstearat 1 g
Aus den gründlich miteinander vermischten Bestandteilen stellt man zunächst ein Granulat her, das man zu 1000 Tabletten von je 445 mg verpreßt. Jede Tablette enthält 40 mg Wirkstoff.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Aryloxyaminobrtanole der allgemeinen Formel Ar-O-CH2-CH-CH2-CH2-NHR (D,
OH
worin
Ar eine Naphthyl-, Phenyl- oder 2,3-Dichlorphenylgruppe und
R eine Ci_3-Alkylgruppe, die durch Phenyl substituiert sein kann, oder eine Cyclohexylgruppe
bedeuten, sowie deren Stereoisomere und nlchttoxi sehe Säureadditionssalze.
2. l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-cyclohexylamlno-butan-Malelnat.
3. 1-(I-Naphthyloxy)-2-hydroxy-4-lsopropylamlnobutan-Malelnat.
4. 1 -(2,3-Dlchlorphenoxy )-2-hydroxy-4-isopropylamlno-butan-Maleinat.
5. 1 -Phenoxy-2-hydroxy-4-( 1 -phenyl-propyl-2)-amlno-butan-Maielnat.
6. 1 -Phenoxy^-hydroxy^-cyclohexylamino-butan-Maleinat.
7. Verfahren zur Herstellung von Aryloxyaminobutanolen der allgemeinen Formel:
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat und
X Chlor, Brom, Jod, die Sulfat-, Phosphat- oder
eine Alkylarylsu'.fonatgruppe bedeutet, zur Reaktion bringt, oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel
-R1
O = C
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