DE2803688A1

DE2803688A1 - Neue benzolsulfonamid- und benzolcarboxamidderivate

Info

Publication number: DE2803688A1
Application number: DE19782803688
Authority: DE
Inventors: Ian Harold Coates; Alexander William Oxford
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1977-02-03
Filing date: 1978-01-27
Publication date: 1978-08-10
Also published as: JPS6011898B2; SE7800930L; NL7801216A; CH642057A5; FR2379515A1; JPS53111029A; ES475157A1; FR2379515B1; ES466587A1; DK31578A; NZ186310A; AU3273178A; AU521707B2

Description

KRAUS & WEISERT

PATE NTAN WALTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. ΡΑΟΗ#ΐ8κΤϋΠ>/ε BHEMIE IRMSARDSTRASSE 15 · D-BOOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX Ο5-21215Θ kpatd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1744 WK/rm

ALLEN & HANBURYS LIMITED London/England

Neue Benzolsulfonamid- und Benzolcarboxamidderivate

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/»ο

Beschreib u n

Die'Erfindung betrifft neue Benzolsulfonamid- und Benzolcarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung. Die Erfindung betrifft auch diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Es wurde gefunden, daß bestimmte Benzolsulfonamid- und Benzolcarboxamidderivate zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie Angina und Hochdruck, aufgrund ihrer Fähigkeit, ß-Adrenorezeptoren zu blockieren, geeignet sind. Eine Anzahl dieser Verbindungen hat zusätzlich eine verwertbare Blockierungswirkung auf cc-Adrenorezeptoren. Die kombinierte cc- und ß-Blockierungsaktivität dieser Verbindungen macht sie besonders gut zur Behandlung von Hochdruck geeignet. Die Verbindungen können auch zur Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen, z.B. der Raynaud'sehen Krankheit, und zur Behandlung von Herzarrythmien verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

CH-CH₂-NH-CH(CH₃)Ch₂ ΧΟΗ

(D

worm

für ein Halogenatom oder eine NR₂R-,-Gruppe steht; und R,, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder (C₁-Cg)-geradkettiges oder verzweigtes Alkyl stehen, oder wobei die Substituenten R₂ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, z.B. einen Piperidin- oder einen

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Pyrrolidinring, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann, beispielsweise einen Piperazinring, bilden können, oder wobei R₂ für Wasserstoff und R-x für die Gruppe R4CO oder R^SO₂, worin R^ die Bedeutung Wasserstoff oder (C. . )-Alkyl hat, stehen können;

R₅ für Wasserstoff oder ein oder mehrere Halogenatome oder Hydroxy- oder (C^^-Alkoxygruppen steht;

X für CH₂, 0 oder eine Gruppe NRg, worin R> die Bedeutung Wasser stoff oder (C₁^)-Alkyl hat, steht und

Y für SO₂NH₂ oder CONH₂ steht.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, bei denen R₁ für Chlor, Fluor oder eine Amino-, (C^^-Alkylamino- oder (C^^-Dialkylaminogruppe, insbesondere eine Dimethylaminogruppe, steht. Rc ist vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen und insbesondere Fluor. Wenn R,- für Halogen steht, dann kann sich dieser Substituent in para- oder metaStellung befinden. X ist vorzugsweise CH₂.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen enthält die folgenden Verbindungen. Insbesondere diese Verbindungen zeigen die Fähigkeit, sowohl α- als auch ß-Adrenorezeptoren zu blockieren.

2-Fluor-5-[1-hydroxy-2-[[3-(4-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-amino]äthyl]benzolsulfonamid.

2-Fluor-5-C1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.

2-Dimethylamino-5-C1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.

2-Amino-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.

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5- [1-Hydroxy-2- [(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino ]-äthyl]-2-methylaminobenzolsulf onamid.

2-Dimethylamino-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzamid.

2-(Butylmethylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.

2-Fluor-5-[1-hydroxy-2-[[3-(3-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.

2-(Äthylmethylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle möglichen Diastereoisomeren und optischen Enantiomorphen sowie Gemische davon ein. Die Erfindung schließt au da ihre nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Salze ein, z.'B. die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Solche Salze sind z.B. die Hydrochloride, Maleate, Tartrate etc.

Die blockierenden Wirkungen auf die α- und ß-Adrenorezeptoren vrarden bei einem bilateral vagotomisierten anästhesierten Hund demonstriert. Die Verbindungen wurden durch Injektion in eine kannulierte Oberschenkelvene verabreicht.

Die ß-blockierenden Aktivitäten der Verbindungen wurden aufgrund ihrer Fähigkeit bestimmt, durch intravenöse Verabreichung von (-)-Isoprenalin induzierte Erhöhungen der Herzgeschwindigkeit zu antagonisieren. Aus den erhaltenen Werten wurden die DR^Q-Werte für jeden Antagonisten errechnet. Der DR^Q-Wert ist die Dosis des Antagonisten, die erforderlich ist, eine zehnfache Verschiebung der Agonist-Dosis-Beantwortungskurve für Erhöhungen .der Herzgeschwindigkeit nach rechts zu bewirken.

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Die α-blockierenden Aktivitäten der Verbindungen wurden anhand ihrer Fähigkeit bestimmt, Erhöhungen des diastolischen Blutdrucks zu verhindern, welche durch intravenöse Verabreichung von Phenylephrin hervorgerufen worden waren. Die ablockierende Aktivität wurde als DR^Q-Wert, wie oben beschrieben, quantitativ ausgedrückt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden.

Bei einem Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Weise erhalten werden, daß man Ketone der allgemeinen Formel:

COCH₃ (II)

worin Y und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogen, vorzugsweise Brom, zu Halogenketonen der Formel:

COCH₂HaI

umsetzt und anschließend mit.einem Amin NHRyR₈, worin Ry für Benzyl oder die Gruppe R steht, wobei R eine Gruppe der allgemeinen Formel:

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(IV)

ist, xand R_Q für Wasserstoff oder Benzyl steht, zu Aminoketonen der allgemeinen Formel:

COCH₂NR₇R₈ (V)

worin R₇ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert.

Die Ketongruppe in der Verbindung der Formel V wird sodann zu einer CHOH-Gruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem komplexen Hetallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, reduziert, wodurch eine Verbindung VI:

CHCH₂NR₇R₈ (Vl) OH

worin Ry und R_Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird. Die Verbindungen der Formel VI, bei denen R₇ für eine Gruppe R und Rg für Wasserstoff stehen, sind Verbindungen gemäß der Erfindung.

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Alternativ kann die Reduktion auch durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B. von Platin oder Palladium oder Gemischen davon, durchgeführt werden, wodurch 1-Phenyl-2-aminoäthanolderivate der allgemeinen Formel:

CHCH₂NHR₉ (VII)

OH

worin Rq für Wasserstoff oder die Gruppe R steht, erhalten werden. Die Verbindungen der Formel VII, bei denen Rq für das Radikal R steht, sind Verbindungen gemäß der Erfindung.

Wenn eine nicht-katalytischs Reduktion zur Reduktion des Aminoketons V verwendet wird, dann werden die Benzylgruppen in dem Molekül nicht angegriffen. Um solche Benzylgruppen in Wasserstoffatome umzuwandeln, kann eine darauffolgende katalytische Hydrogenolyse durchgeführt werden, um Verbindungen gemäß der Erfindung zu erhalten. Die katalytische Hydrogenolyse kann unter Verwendung von Wasserstoff und eines Palladiumoxidkatalysators vorgenommen werden.

Um Verbindungen der Formel VI, worin Ry für Benzyl steht, und Verbindungen der Formel VII, worin Rq für Wasserstoff steht, in Verbindungen gemäß der Erfindung umzuwandeln, ist es erforderlich, eine Gruppe R einzuführen.

Dies kann in der Weise bewirkt werden, daß man reduktiv die Verbindungen der Formel VI, worin Ry für eine Benzylgruppe steht und R_Q die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem geeigneten Keton, z.B. einem solchen der Formel:

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-Jf-

ο =

(VIII)

in Gegenwart von Wasserstoff und eines geeigneten Katalysators, wie Platin auf Holzkohle oder Palladium auf Holzkohle, reduktiv alkyliert.

Alternativ kann man ein Amin der allgemeinen Formel:

CHCH₀NH₀

^{2 2}

(IX)

mit einem geeigneten Keton, das eine Gruppe R liefert, z.B. ein solches mit der Formel VIII, kondensieren und das erhaltene Produkt sodann entweder durch katalytische Hydrierung oder mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu einer Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung reduzieren.

Die reduktive Alkylierung kann auch direkt mit einem Keton der Formel:

-COCH₂N

(X)

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Al

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worin Rq die oben angegebene Bedeutung hat, vorgenommen v/erden, wodurch Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung erhalten werden.

Bei einem alternativen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird ein Glyoxal der allgemeinen Formel:

COCHO

(XI)

worin FL die oben angegebene Bedeutung hat, als Ausgangsmaterial verwendet. Bei der Kondensation mit einem Amin der Formel:

H₀N
2

CH - CH₀ - X , 2

^V 5

~\J

(XII)

liefert das Glyoxal ein Zwischen-Azomethin der allgemeinen Formel:

COCH = N -

CH - CH_r

CH₃

(XIII)

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das sodann reduziert wird, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, oder Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator. Auf diese Weise wird eine Verbindung der Formel I erhalten.

Bei einem anderen Verfahren kann man ein Halogenhydrin der Formel XIV oder ein Epoxid der Formel XV:

CHCH₀HaI

worin Y und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der Formel XII umsetzt.

Es ist möglich, daß die Gruppe in der Y-Stellung eine Gruppe ist, die in eine Gruppe -COIQH₂ umwandelbar ist. Diese Gruppe kann in die Gruppe -CONH₂ in jeder beliebigen geeigneten Stufe der Reaktion umgewandelt werden. Beispiele für Gruppen, die in einer geeigneten Stufe in eine -C0NH₂-Gruppe umwandelbar sind, sind die Gruppen -CN und -COOR₁₀, worin R^₀ für ein Wasserstoffatorn oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht. Die Cyanogruppe kann durch Hydrolyse oder durch Behandlung mit Hydroperoxid unter basischen Bedingungen umgewandelt werden. Die Carbonsäure- oder die Estergruppe kann durch Reaktion mit Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, umgewandelt werden.

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- ys -

Wenn R₁ für ein Halogenatom steht, dann ist es im allgemeinen zweckmäßig, daß dieses in den Ausgangsmaterialien vorhanden ist. Wenn R₁ für eine Gruppe NR₂R^ steht, dann kann diese geeigneterweise so eingeführt werden, daß Verbindungen der Formeln II und XI, worin R₁ für Halogen steht, mit Ammoniak oder einem Amin HNR₂R, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, behandelt werden. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₂ für Wasserstoff steht und R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, kann ein Amin HN(R-^)CH₂ verwendet werden, wobei eine nachfolgende Entfernung der Benzylgruppe vorgesehen ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder in Form ihrer nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Salze isoliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin für therapeutische oder prophylaktische Zwecke formuliert werden. Die Erfindung umfaßt daher auch Arzneimittel, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch annehmbares Additionssalz davon enthalten. Wie bereits ausgeführt, sind bevorzugte Salze z.B. das Hydrochlorid, Maleat, Tartrat etc. Solche Arzneimittel können in herkömmlicher Weise unter Zuhilfenahme von Trägern oder Streckmitteln und Formulierungshilfsmitteln, wie erforderlich, sowie mit oder ohne ergänzende Arzneimittel dargeboten werden. Solche Arzneimittel sind z.B. feste oder flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen. Die orale Verabreichung erfolgt am zweckmäßigsten in Form von Tabletten, die nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden und die gewünschtenfalls einen Überzug aufweisen können. Injizierbare Zubereitungen können

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unter Zuhilfenahme von physiologisch annehmbaren Trägern und Mitteln in Form von. Lösungen, Suspensionen oder als trockene Produkte zur Rekonstitution vor dem Gebrauch formuliert werden. Die Dosen des Wirkstoffs, die verwendet werden können, variieren im allgemeinen innerhalb eines weiten Bereichs. Geeignete Dosierungseinheiten liegen im allgemeinen im Bereich von 5 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 20 mg bis 200 mg. Eine geeignete Tagesdosis liegt z.B. im Bereich von 300 bis 3000 mg oral, je nach dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Schwere der Erkrankung.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

2~Chlor-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-hydroChlorid:

(a) 5-(2-Bromacetyl)-2-chlorbenzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-chlorbenzolsulfonamid (4,7 g) in Eisessig (100 ml) wurde mit Brom (3,2 g) in Eisessig (20 ml), das tropfenweise bei 50°C unter heftigem Rühren zugesetzt wurde, behandelt. Nach einer anfänglichen Induktionsperiode von 5 min verschwand die Farbe des Broms. Die Zugabe nahm 30 min in Anspruch. Die resultierende Lösung wurde 15 min lang gerührt, bevor die Essigsäure bei vermindertem Druck entfernt wurde. Der resultierende weiße Feststoff wurde in Aceton (30 ml) aufgelöst, mit Benzol (250 ml) verdünnt und die Lösung wurde konzentriert, bis das Volumen der Lösung 150 ml betrug. Nach dem Abkühlen schieden sich weiße Kristalle ab, 4,1 g, Fp 168 bis Ί72⁰C.

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(b ) 2-Chlor-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-N-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid:

Ein Gemisch aus 5-(2-Bromacetyl)-2-chlorbenzolsulfonamid (3,13 g) in Butanon (50 ml) und N-(1-Methyl-3-phenylpropyl)-N-(phenylmethyl)-amin (4,8 g) wurde 30 min lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit trockenem Äther verrührt und filtriert. Die Ätherlösung wurde zur Trockene eingedampft und das Produkt wurde in Äthanol (50 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (0,3 g) behandelt. Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt. Ein weiterer aliquoter Teil von Natriumborhydrid (0,3 g) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N-Salzsäure angesäuert und das Äthanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Konzentrat wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und das Gemisch wurde mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zur Trockene eingedampft, wodurch das Produkt als gelbes öl, 4,6 g, erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Chromatographie auf präparativen chromatographischen Platten (Kieselsäure, CHCl,/ 5% MeOH) gereinigt und in das Hydrochloridsalz, Fp 120 bis 125⁰C, umgewandelt.

(c) 2-Chlor-5-C1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-hydrochlorid:

Eine Lösung von 2-Chlor-5-[i-hydroxy-2-[N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-N-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid (0,5 g) wurde über Palladiumoxid (0,05 gX 18 h lang hydriert (es wurden 64 ml Wasserstoff aufgenommen; theoretischer Wert 48 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und die resultierende Lösung wurde unter vermin-

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dertem Druck zur Trockene eingedampft, wodurch das Produkt als weißer Schaum, 0,3 g, Fp 88 bis 94°C, erhalten wurde.

Beispiel 2

2-Fluor-5-[1-hydroxy-2-[[3-(4-fluorphenyl)-1-methylpropyl ]-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-hydro chlorid:

(a) 5-(2-Bromacetyl)-2-fluorbenzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-fluorbenzolsulfonamid (1,0 g) in Essigsäure (30 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Brom (0,736 g) in Essigsäure (4,5 ml) bei 50⁰C in Gegenwart von wenigen Tropfen von 48%igem Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt. Nach 15- bis 20-minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (50 ml) aufgelöst und mit Seiger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und V/asser (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde sodann getrocknet (MgSO^) und konzentriert, wodurch ein hellbraunes Öl erhalten wurde, das aus Benzol/Aceton kristallisierte, 1,2 g, Fp 129 bis 132⁰C.

(b) 2-Fluor-5-[[bis-(phenylmethyl)-amino]-acetyl Jbenzolsulfonamid-hydro chlorid:

Dibenzylamin (1,94 ml) in Butanon (5 nil) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5-(Bromacetyl)-2-fluorbenzolsulf onamid (1,0 g) in Butanon (60 ml) gegeben. Es wurde 3 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, 1,01 g, Fp 198 bis 200⁰C.

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(c) 2-Fluor-5-[1-hydroxy-2-[[1-methyl-3-(4-fluorphenyl)-propyl}-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-hydrochlorid:

Ein Gemisch aus 2-Pluor-5-CCbis-(phenylmethyl)-amino]-acetyl]-benzolsulfonamid (2,2 g) und 4-[4~Fluorphenyl]-butan-2-on (3,48 g) in Äthanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur und -druck in Gegenwart von vorreduziertem 10$ Palladiumoxid auf Kohlenstoff (0,42 g) und 5% Platinoxid auf Kohlenstoff (0,42 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahine beendigt war« Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit Petrolather (Kp 60 bis 80⁰C) ausgefällt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselsäure (Merck 210 bis 63 p, 35 g) chromatographiert und mit Äthylacetat, das 10 Tropfen Ammoniumhydroxid pro 250 ml enthielt, eluiert. Die erste Fraktion (300 ml) wurde verworfen. Die Verdampfung der zweiten Fraktion (375 ml) lieferte jedoch ein farbloses Öl (0,8 g), das in das Hydrochloridsalz, 0,85 g, Fp 95 bis 105⁰C, umgewandelt wurde.

In ähnlicher Weise wurden 2-Fluor-5~[[bis-(phenylmethyl)-amino]-acetyl]-benzolsulfonamid (2,5 g) und 4-Phenylbutan-2-on {5 g) in 2-Fluor~5-[i~hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-hydrochlorid, 0,4 g, Fp 80 bis 95⁰C, umgewandelt.

Beispiel 3

2-Dimethylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-dihydrochlorid:

(a) 5-Acetyl-2-dimethylaminobenzolsulfonamid:

Ein Gemisch aus 5-Acetyl-2-chlorbenzolsulfonamid (0,5 g) in Äthanol (10 ml) und Dimethylamin in Äthanol (33/6, 5 ml)

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wurde in einem geschlossenen Gefäß 16 Ii auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wodurch das Produkt, 0,31 g, Fp 184 bis 185°C, erhalten wurde.

(b) S-Bromacetyl^-dimethylaminobenzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-dimethylaminobenzolsulfonamid (1 g) in Chloroform (70 ml) wurde tropfenweise mit Brom (0,75 g) in Chloroform (10 ml) und mit Bromwasserstoff in Essigsäure (h8%t 2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 3 h lang gerührt und filtriert. Das Produkt, ein hellgelber Peststoff (2,04 g), entfärbte sich rasch am Sonnenlicht. .Die Verbindung wurde zwischen Äthylacetat (100 ml) und Natriumcarbonat (100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die Bromacety!verbindung, 1,1 g, Pp 142 bis 143°C, erhalten wurde.

(c) 2-Dimethylamino-5-[1-hydroxy-2-[bis-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-hydrochlorid:

Eine Lösung von S-Bromacetyl^-dimethylaminobenzolsulfonamid (2,4 g) in Butanon (100 ml) wurde mit Dibenzylamin (1,5 ml) und Propylenoxid (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 4,5 h lang am Rückfluß erhitzt, bevor das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Das resultierende gelbe Öl wurde in absolutem Äthanol aufgelöst und mit Natriumborhydrid (1,2 g) 1 h lang behandelt, bevor das Gemisch mit verdünnter Salzsäure ange.säuert und das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt wurde. Das Produkt wurde in Äthylacetat (3 x 150 ml) extrahiert und die organische

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Schicht wurde mit Natriumbiearbonatlösung (100 ml), ¥asser (100 ml) gewaschen und sodann getrocknet (MgSO^) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in das Hydrochloridsalz, 1,5 g, Pp 180 bis 183⁰C (Zers.), umgewandelt.

(d) 2-Dimethylamino-5-[1-hydroxy-2-[ (1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]~äthyl]-benzolsulfonamid-dihydrochlorid:

Eine Lösung von 2-Dimethylamino-5-[i-hydroxy~2-[ bis-(phenylmethyl) -amino]-äthyl]-benzolsulfonamid (4,4 g) in absolutem Äthanol (300 ml) wurde über Palladium auf Holzkohle (0,5 g) und Platin auf Holzkohle (0,5 g) mit 4-Phenylbutan-2-on bei 3,52 kg/cm und Raumtemperatur 18 h lang in einer Cook-Hydriervorrichtung hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene Öl wurde in Äthylacetat (10 ml) aufgelöst und aus Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C) (400 ml) ausgefällt. Das resultierende Öl wurde auf Kieselsäure (Merck, 30 g) chromatographyert und mit Äthylacetat, das 10 Tropfen 0,88-Ammoniaklösung pro 200 ml enthielt, eluiert. Die genannte Verbindung wurde als Schaum isoliert und in das Hydrochloridsalz, 2,6 g, Fp 120 bis 130⁰C, umgewandelt.

In ähnlicher Weise wurde 2-Dimethylamino-5-[i-hydroxy-2-[bis-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid (Verbindung A) in die folgenden Verbindungen durch reduktive Alkylierung mit dem entsprechenden Keton umgewandelt:

2-Dimethylamino-5-[i-hydroxy-2-[(1-methyl-2-phenoxyäthyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-dihydrochtorid-hydrat (1,2 g), Fp 120 bis 130°C, aus Verbindung A (2,2 g) und 1-Phenoxypropan-2-on (2,7 g).

2-Dimethylamino-5-[1-hydroxy-2-[[1-methyl-2-(methylphenyl)-amino)-äthyl]-amino]~äthyl]-benzolsulfonamid-trihydrochlorid

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(2,6 g), Fp 130 bis 140⁰C, aus Verbindimg A (Hydrochloric!) (4,45 g) und 1-(Methylphenylamino)-2-propanon (7,4 g). 2-Dimethylamino-5-[1-hydroxy-2-[(4-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-dihydrochlorid (2,0 g), Fp 126 bis 134°C, aus Verbindung A (Hydrochlorid) (3,9 g) und 4-Fluorbenzylaceton (6,6 g).

In diesem letzten Fall erfolgte die Hydrierung in 65 h anstelle von 18 h.

Beispiel 4

5- [1 -Hydroxy-2- [ (1 -methyl-3-phenylpropyl) -amino ]-äthyl ]-2-(i-piperidinyl)-benzolsulfonamid-dihydrochlorid-monohydrat:

(a) 5-Acetyl-2-(1-piperidinyl)-benzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-fluorbenzolsulfonamid (1 g) und Piperidin (0,98 g) in Äthanol (50 ml) wurde 3,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Äthylacetat (100 ml) aufgelöst und mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO^) und konzentriert. Das Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert, 0,92 g, Fp 130,5 bis 131,5°C

(b) 5- ( 2-Bromacetyl) -2- (1 -piperidinyl) -benzolsulf onamidhydrobromid:

Eine Lösung von Brom (1,13 g) in Chloroform (23 ml) wurde tropfenweise zu einer rückflussenden Suspension von 5-Acetyl-2-(1-piperidinyl)-benzol&ulfonamid (2 g) in Chloroform (100 ml) und 4S^igem Bromwasserstoff in Essigsäure (2,3 g) gegeben. Die Suspension wurde sodann 1 h lang gerührt und

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das Chloroform wurde dekantiert. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert, wodurch das Hydrobromidsalz, Fp"185 bis 189⁰C (Zers.), erhalten wurde.

(c) 5-[1-Hydroxy-2-[bis-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-2-(1-piperidinyl)-benzolsulfonamid:

Eine Lösung von Dibenzylamin (3,34 g) in Butanon (10 ml) wurde zu einer heftig gerührten Suspension von 5-(2-Bromacetyl)-2-(1-piperidinyl)-benzolsulfonamid-hydrobromid (2,5 g) in Butanon (100 ml) gegeben. Nach 3 h wurde das Gemisch filtriert und das FiItrat zu einem gelben Öl konzentriert. Dieses Öl wurde in Äthanol (100 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (0,42 g) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 1 h wurde überschüssiges Borhydrid mit 2N-Salzsäure zerstört. Äthanol wurde entfernt und der Rückstand wurde mit 8$£iger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch ein hellgelbes Öl (2,7 g) erhalten wurde. Dieses wurde auf Merck-Kieselgel 60 (50 g) 'Chromatograph!ert, wodurch das Produkt als weißer Feststoff, 2 g, Fp 133 bis 142°C, erhalten wurde.

(&) 5-[1-Hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-2-(1-piperidinyl)-benzolsulfonamid-dihydrochlorid-monohydrat:

Eine Lösung von 4-Phenylbutan-2-on (1,73 g) und 5-[i-Hydroxy-2-[bis-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-2-(1-piperidinyl)-benzolsulf onamid (1,4 g) in Äthanol (200 ml) wurde über einem Gemisch von 10% Palladium auf Holzkohle (0,28 g) und 5% Palladium auf Holzkohle (0,28 g) in einer Cook-Hydriervorrich-

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tung bei einem Druck von 2,81 kg/cm während 24 h hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und das restliche Öl wurde in Äthylacetat (5 ml) aufgelöst und aus Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C) (300 ml) ausgefällt. Dieses Öl wurde auf Kieselsäure (Merck) (30 g) chromatography er t und mit Äthylacetat, das 10 Tropfen 0,88-Ammoniaklösung pro 200 ml enthielt, eluiert. Die genannte Verbindung wurde als Schaum isoliert und in das Hydrochloridsalz umgewandelt, 800 mg, Fp schlecht definiert, jedoch >114°C.

Gefunden: C 52,4 H 6,7 N 8,0

theoretische Werte für

^C23^H33^N3°3^S*^2HC1"^H2^{0: C 52}»^{8 H 7}»^{1 N 8}»⁰⁵^·

Beispiel 5

2-Diäthylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid^dihydrochlorid:

(a) 5-Acetyl-2-diäthylaminobenzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-fluorbenzolsulfonamid (6,5 g), Diäthylamin (7,0 ml) und absolutem Äthanol (200 ml) wurde 22 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zu einem Gummi unter vermindertem Druck konzentriert und zwischen Äthylacetat (100 ml) und Wasser (120 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Durch Verreiben des Rückstands mit wäßrigem Isopropanol wurde die Diäthylaminverbindung als cremefarbene Kristalle erhalten, 5,9 g, Fp 103 bis 105⁰C.

(b) 5-Bromacetyl-2-diäthylaminobenzolsulfonamid-hydrobromid; Ein gerührtes Gemisch von 5-Acetyl-2-diäthylaminobenzolsul-

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- 2*5 -

fonamid (5,5 g), Chloroform (275 ml) und 43&Lgem Bromwasserstoff in Essigsäure (13,75 ml) wurde mit Brom (1,19 ml) in Chloroform (110 ml) tropfenweise im Verlauf von 2 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Das Chloroform wurde von dem ausgefällten HaTbfeststoff dekantiert, der sodann mit Chloroform (300 ml) und hierauf mit Äthylacetat (400 ml) gewaschen wurde. Auf diese Weise wurde das Bromketon-hydrobromid als weißer kristalliner Feststoff (8,4 g), Fp 135 bis 138°C (aus Äthanol/ Äthylacetat) erhalten.

(c) 2-Diäthylamino-5-[1-hydroxy-2-(dibenzylamino)-äthyl]-benzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Bromacetyl-2-diäthylaminobenzolsulfonamidhydrobromid (4,5 g), Dibenzylamin (2,5 ml), Propylenoxid (22,5 ml) und Butanon (250 ml) wurde 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in absolutem Äthanol (150 ml) aufgelöst. Natriumborhydrid (0,7 g) wurde zugesetzt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, angesäuert (2N-Salz-säure) und sodann alkalisch gemacht (Natriumhydrogencarbonat) und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand (6,2 g) wurde in Äthanol aufgelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoff lösung behandelt. Sodann wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde mit Äthylacetat verrieben, wodurch das rohe Hydrochloridsalz erhalten wurde, 5,02 g, Fp 230 bis 240 C (aus Äthanol/ Äthylacetat).

Das Salz (5,02 g).wurde in heißem Wasser aufgelöst, filtriert

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und mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die abgekühlte Lösung wurde mit Äthylacetat (4 χ 50 ml) extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte die freie Base als cremefarbenen Feststoff, 2,17 g, Fp 133 bis 135⁰C

(d) 2-Diäthylamino-5-[i-hydroxy-2-[(i-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-dihydro Chlorid:

Ein Gemisch aus 2-Diäthylamino-5-[i-hydroxy-2-(dibenzylamino)-äthyl]-benzolsulfonamid (1,17 g), 10% Palladiumoxid auf Kohlenstoff (0,2 g), 5% Platinoxid auf Kohlenstoff (0,2 g), 4-Phenylbutan-2-on (1,48 g) und absolutem Äthanol (500 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur und einem Druck von 3,52 kg/cm in einer Cook-Hydriervorrichtung hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt, wodurch ein mobiles Öl (2,0 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde auf einer Säule mit Kieselsäure (35 g, 210 bis 63 um, Merck) chromatographiert. Die Eluierung mit Äthylacetat, das 0,88-Ammoniumhydroxid (10 Tropfen Ammoniumhydroxid pro 250 ml. Äthylacetat) enthielt, lieferte eine erste Fraktion mit 200 ml, die verworfen wurde, und sodann anschließend eine Fraktion mit 270 ml, die bei vermindertem Druck konzentriert wurde, wodurch ein farbloses Öl (1,0 g) zurückblieb. Dieses Öl wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, 0,7 g, Fp 140 bis 150⁰C.

In ähnlicher Weise lieferte die reduktive Alkylierung von 2-Diäthylamino-5-[i-hydroxy-2-(dibenzylamino)-äthyl]-benzolsulfonamid (Verbindung B) mit dem entsprechenden Keton die folgenden Verbindungen:

2-Diäthylamino-5-[1-hydroxy-2-[[1-methyl-2-(methylphenylamino)-äthyl]-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-trihydrochlorid

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(0,87 g), Fp 140 bis 15O⁰C (Zers.), aus Verbindung B (2,25 g) xond 1-(Methylphenylamino)-2-propanon (3,25 g). 2-Diäthylamino-5-[1-hydroxy-2-[[1-methyl-3-(4-fluorphenyl)-propyl3-amino]~äthyl]-benzolsulfonamicl (0,5 g), Fp 106 bis 110⁰C, aus Verbindung B (1,9 g) und 4-Fluorbenzylaceton (4,02 g). Der Katalysator bei den letztgenannten zwei Reaktionen war nur 10?6 Palladiumoxid auf Kohlenstoff.

Beispiel 6

2-Amino-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-dihydrochlorid:

(a) . 5-Acetyl-2-aminobenzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-fluorbenzolsulfonamid (0,5 g) in Äthanol (40 ml), die mit Ammoniak gesättigt war, wurde über Nacht in einer Bombe auf 100⁰C erhitzt. Die Konzentrierung der resultierenden Lösung lieferte einen gelben kristallinen Feststoff, 0,4 g, Fp 263 bis 264⁰C (aus Äthanol).

(b) 2-Amino-5-[2-bromacetyl)-benzolsulfonamid:

Eine Suspension von 2-Amino-5-acetylbenzolsulfonamid (0,25 g) und Kupfer(I)-bromid (0,523 g) in Äthylacetat (15 ml) und Chloroform (15 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Kupfer(I)-bromid wurde abfiltriert und das FiItrat wurde konzentriert, in Äthylacetat (20 ml) aufgelöst und mit Wasser (2 χ 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde sodann getrocknet und konzentriert, wodurch ein farbloser Feststoff (0,3 g) erhalten wurde. Durch NMR-Spektroskopie zeigte es sich, daß es sich um ein 3:1-Gemisch aus Bromketon und Ausgangsmaterial handelte. Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

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( c ) 2-Amino-5 - [ 1 -hydroxy-2- [ti- (1 -methyl-3-phenylpropyl) N-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid:

Eine Lösung von 2-Amino-5~(2-bromacetyl)-benzQlsulfonamid (0,5 g ), N-(1-Methyl-3-phenylpropyl)-N-(phenylmethyl)-amin (0,45 g) und Propylenoxid (2,5 ml) in 2-Butanon (30 ml) wurde 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde sodann zu einem rotbraunen Öl (0,7 g) konzentriert, das in absolutem Äthanol (30 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (258 mg) bei Raumtemperatur 2 h lang behandelt wurde. Überschüssiges Borhydrid wurde sodann mit 2N-Salzsäure zerstört und das Äthanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit ^asser (100 ml) gewaschen, getrocknet und zu einem orangen Öl (0,63 g) konzentriert. Das Öl wurde in Aceton (10 ml) aufgelöst und als oranger Feststoff (340 mg) durch Zugabe von Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C) wiederausgefällt. Die chromatographische Reinigung dieses Feststoffs auf Kieselsäureplatten [Merck ST17, Eluierung mit Chloroform: Methanol (5:1)] und die Umwandlung des Produkts in das Hydrochloridsalz lieferten die genannte Verbindung, 0,2 g, Fp 133 bis 136°C.

(d) 2-Amino-5-C1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-dihydrochlorid:

Eine Lösung von 2-Amino-5-[i-hydroxy-2-[N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-N-(phenylmethyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid (0,2 g) in Äthylacetat (50 ml) und Essigsäure (1 ml) wurde über 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (200 g) hydriert. ,Die Wasserstoffaufnähme im Verlauf von 80 min betrug 13,5 ml (theoretische Aufnahme 10,6 ml). Der Katalysator wurde ab-

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- 2<f -

filtriert und das Filtrat wurde mit trockenem Äther (150 ml) verdünnt. Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von ätherischer Salzsäure ausgefällt. 130 mg, Fp 129 bis 136°C (Zers.)

Beispiel 7

2-Äthylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthylJ-benzolsulfonamid-sesquihydrochlorid:

(a) 5-Acetyl-2-äthylaminobenzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-fluorbenzolsulfonamid (6,0 g) und Äthylamin (70%ige Lösung in Wasser, 25 ml) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde 16 h in einer Bombe auf 100⁰C erhitzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde zu einem kleinen Volumen eingedampft, wodurch die genannte Verbindung als grauweißer kristalliner Feststoff, 6,0 g, Fp 201 bis 204°C (aus Äthanol), erhalten wurde.

(b) 5-(Bromacetyl)-2-äthylaminobenzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-äthylaminobenzolsulfonamid (2,4 g) in Äthylacetat (100 ml) und Chloroform (100 ml) wurde 18 h in Gegenwart von Kupfer(I)-bromid (4,4 g) unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende braune Feststoff wurde in Äthylacetat (200 ml) aufgelöst und mit Viasser (2x 10 ml) gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Chloroform umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als grau-weißer kristalliner Feststoff, 1,6 g, Fp 156 bis 157°C, erhalten wurde.

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(c) 2-Äthylamino-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-sesquihydrochlorid;

Eine Lösung von 5-Bromacetyl-2-äthylaminotienzolsulfonamid (0,96 g) und N-(i-Methyl~3-phenylpropyl)-N-(phenylmethyl)-amin (1,4 g) und Propylenoxid (5 ml) in Butanon (70 ml) wurde 4,5 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde, das tropfenweise zu Petroläther (Kp 60 bis 80°C) (200 ml) gegeben wurde. Auf diese Weise wurde ein gummiartiger Feststoff erhalten. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Äthylacetat (100 ml) aufgelöst und über Palladium auf Holzkohle (0,3 g) und Platin auf Holzkohle (0,3 g) in Gegenwart von Essigsäure (2 ml) 18 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die resultierende farblose Lösung wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch das Hydrochloridsalz, 1,0 g, Fp 120 bis 125°C, erhalten wurde.

Beispiel 8

5- [1 -Hydroxy-2- [ (1 -meth2/l-3-phenylpxⁱopyl) -amino ]-äthyl ]-2-methylaminobenzolsulfonamid-dihydrochlorid:

(a) 5-Acetyl-2- [H-methyl-N- (phenylmethyl)-amino ]-benzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-chlorbenzolsulfonamid (0,7 g) und Benzylmethylamin (1,1 g) in Äthanol (40 ml) wurde 3 Tage in einer Bombe auf 120⁰C erhitzt. Die resultierende rote Lösung wurde zu einem kleinen Volumen eingedampft, wodurch die genannte Verbindung als hellgelbe Kristalle abgeschieden wurde. Die Kristalle wurden zweimal aus absolutem Äthanol um-

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kristallisiert, wodurch ein grau-weißer kristalliner Peststoff erhalten wurde, 0,4 g, Fp 159 Ms 161°C.

(b) 5-Bromacetyl~2~methylaminobenzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-(N-methyl-N-phenylmethylamino)-benzolsulfonamid (0,96 g) in Chloroform (40 ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Kupfer(I)-bromid (1,4 g) in rückflussendem Äthylacetat (50 ml) im Verlauf von 30 min gegeben. Das resultierende Gemisch wurde weitere 16 h lang am Rückfluß gerührt. Das ausgefällte Kupfer(I)-bromid wurde abfiltriert und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Das resultierende dunkle Öl wurde in Chloroform (50 ml) aufgelöst, durch Diatomeenerde filtriert und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelber Schaum (0,9 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde zweimals aus Chloroform umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung erhalten wurde, 0,6 g, Fp 170 bis 172°C (Zers.).

(c) 5-C1-Hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-2-methylaminobenzolsulfonamid-dihydrochlorid:

Eine Lösung von 5-Bromacetyl-2-methylaminobenzolsulfonamid (1,0 g) und N-Benzyl-2-amino-4-pheny!butan (1,2 g) in Butanon (70 ml) wurde 4,5 h lang mit Propylenoxid (5 ml) am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde, das tropfenweise zu Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C, 100 ml) gegeben wurde, wodurch ein gummiartiger Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Äthylacetat (100 ml) und Essigsäure (2 ml) aufgelöst und über Palladium auf Holzkohle (0,3 g) und Platin auf Holzkohle (0»3 g) 18 h lang hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug

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200 ml. Die theoretische Aufnahme beträgt 145 ml. Der Katalysator wurde abfiltriert und die resultierende farblose Lösung wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch ein weißer Peststoff ausgefällt wurde, der nach mehreren min rosa wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch die genannte Verbindung als brauner Feststoff erhalten wurde, 1,0 g, Fp 115 bis 125°C

Beispiel 9

2-Dimethylamino-5- C1 -hydroxy-2- [N- (1 -methyl-3-phenylpropyl) amino]-äthyl]-benzamid-dihydrochlorid:

(a) Methyl-5-acetyl-2-dimethylaminobenzoat:

Gepulvertes wasserfreies Aluminiumchlorid (3,8 g) wurde zu einer Lösung von Ν,Ν-Dimethylmethylanthranilat (5,0 g) in Äthylendichlorid (50 ml), die auf einem Eisbad gerührt wurde, gegeben, wodurch eine dunkle grünlich-gelbe Lösung erhalten wurde. Nach 10-minütigem Rühren wurde eine Lösung von wasserfreiem Aluminiumchlorid (4,2 g) und Acetylchlorid (2,42 g) in Äthylendichlorid (25 ml) tropfenweise im Verlauf von 5 min zugesetzt. Nach 15 min wurde die Lösung unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und sodann 1 h lang am Rückfluß gekocht. Die Umsetzung wurde beendigt, bevor der grüne Gummi, der bei dieser Umsetzung gewöhnlich gesehen wurde, sich abscheiden konnte. Die dunkle grünlich-gelbe Lösung wurde abkühlen gelassen und sodann auf Eis und Wasser (100 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther (4 χ 100 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit 8% Natriumbicarbonatlösung (3 x 20 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO^). Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein Öl (2,2 g). Dieses wurde aus Äthylacetat (5 ml) und Cyclohexan (5 ml) auf

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Merck-Kieselgel 60 (50 g) absorbiert. Die Eluierung mit Äthylacetat/Cyclohexan (1 : 9, 200 ml) und (1 : 4, 200 ml) lieferte das Ausgangsmaterial (0,57 g). Eine weitere Eluierung mit Äthylacetat/Cyclohexan (2:3, 300 ml) lieferte das Keton (1,26 g) als hellgelber Gummi, der beim Verrühren mit Cyclohexan kristallisierte. Dieser wurde in Form von Prismen gesammelt und aus Äther/Petroläther (60 bis 80⁰C) umkristallisiert, wodurch eine Probe mit einem Fp von 65,5 bis 67°C erhalten wurde.

(b) Methyl-5-bromacetyl-2-dimethylaminobenzoat:

Eine Lösung von Methyl-5-acetyl-2-dimethylaminobenzoat (0,5 g) in Chloroform (25 ml) wurde mit 48%igem Bromwasserstoff in Essigsäure (1,3 ml) behandelt. Zu der gerührten Lösung von Raumtemperatur wurde Brom (0,366 g) in Chloroform (5,9 ml) im Verlauf von 30 min gegeben. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt und abdekantiert. Der zurückgebliebene Gummi wurde mit Wasser (25 ml) behandelt und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Der leicht-gelbe Extrakt wurde getrocknet (1Ia₂SOr Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte die genannte Verbindung als gelbes Öl, das beim Verreiben mit Äther und Cyclohexan kristallisierte. Das Produkt wurde als hellgelber Feststoff (0,44 g), Fp 94 bis 97°C, gesammelt. Die Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C) lieferte eine Probe mit einem Fp von 96,5 bis 98,5⁰C.

(c) 2-Dimethylamino-5-[[bis-(phenylmethyl)-amino]-acetyl ]-methyl]-benzoat:

Eine Lösung von Methyl-5-bromacetyl-2-dimethylaminobenzoat (1>5 g), Dibenzylamin (1,1 g) und Propylenoxid (3,0 g) in Butanon (100 ml) wurde 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Die

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hellgelbe Lösung wurde durch Drehverdampfen zu einem Öl konzentriert, das in Äthanol (100 ml) aufgenommen und mit Natriumborhydrid (0,34 g) behandelt wurde. Die Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gehalten und sodann mit 2IT-Salzsäure (10 ml) angesäuert, um überschüssiges Borhydrid zu entfernen. Sodann wurde sie mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Wasser (200 ml) verdünnt. Die trübe Lösung wurde mit . Äther (5 x 100 ml) extrahiert und der ätherische Extrakt wurde mit Wasser (4 χ 25 ml) gewaschen und getrocknet (NapSCv). Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte die genannte Verbindung als hellgelbes dickes viskoses Öl (2,28 g). Dieses Material wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

(d) 2-Dimethylamino-5-[[bis-(phenylmethyl)-amino]-acetyl]-benzamid:

Eine Lösung von Methyl-2-dimethylamino-5-[[bis-(phenylmethyl)-amino]-acetyl]-benzoat (1,03 g) und Ammoniak (7,5 g) in Methanol (100 ml) wurde 65 h in einem Roth-Autoklaven auf 100⁰C erhitzt. Die Temperatur wurde sodann auf 110⁰C erhöht und es wurde 21 h lang weiter erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Gummi, der aus Äthylacetat (10 ml) und Cyclohexan (10 ml) auf Merck-Kieselgel 60 (20 g) absorbiert wurde. Die Eluierung mit Cyclohexan (50 ml), Cyclohexan/Äthylacetat (9 : 1, 100 ml; 4 : 1, 100 ml) lieferte den Ausgangsester (0,58 g). Die weitere Eluierung mit Cyclohexan/Äthylacetat (1 : 1, 50 ml) und Äthylacetat (150 ml) lieferte die genannte Verbindung als Glas (0,51 g).

Ein Teil dieses Materials (0,22 g) wurde in Äthanol aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das DihydroChlorid schied sich als

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cremeartiger Feststoff ab, der gesammelt und im Vakuum getrocknet wurde, wodurch ein Material (10,23 g) erhalten wurde, das bei 180⁰C dunkel wird und bei 235 bis 240°C schmilzt,

(e) 2-Dimethylamino-5-[i-hydroxy-2-[N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzamid-dihydrochlorid:

Palladiumoxid auf Holzkohle (0,28 g) wurde in Äthanol (40 ml) vorhydriert. Eine Lösung von 2-Dimethylamino-5-[[bis-(phenylmethyl)-amino]-acetyl]-benzamid (1,05 g) und Benzylaceton (0,43 g) in Äthanol (40 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und -druck hydriert. Die Wasserstoffaufnähme war nach 24 h beendigt.

Die Lösung wurde durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl bildete beim Verrühren mit Äther und Cyclohexan einen hellgrauen Feststoff. Dieser wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet (0,65 g), Fp 104 bis 115°C. Der zurückgebliebene Feststoff */urde mit heißem Toluol (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (100 ml) aufgenommen. Dieser wurde mit Wasser (3 x 10 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO.). Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Gummi. Dieser wurde aus Äthylacetat (10 ml) und Methanol (2 ml) auf Merck-Kieselgel 60 (15 g) absorbiert. Die Eluierung mit Äthylacetat (100 ml) lieferte eine Fraktion, die verworfen wurde. Die weitere Eluierung mit Äthylacetat (50 ml) und Äthylacetat/ Methanol (20 : 1, 100 ml; 9 : 1, 200 ml) ^Lieferte das Phenäthanolamin als farblosen Gummi (0,5 g). Dieser wurde in Äthanol aufgenommen und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Dihydrochlorid schied sich als cremefarbener Feststoff, Fp 176 bis 178⁰C (Zers.), ab.

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Beispiel 10

2-Chlor-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzamid-hydrochlorid:

(a) 5-Acetyl-2-chlorbenzamid:

Eine Lösung von 4-Chlor-3-cyanoacetophenon (7»6 g) in absolutem Alkohol (150 ml) wurde mit Natriumhydroxid (2N, 5 ml) und Hydroperoxid (28?S, 50 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter heftigem Rühren auf 50⁰C erhitzt. Nach 1 h zeigte eine dünnschichtchromatographische Untersuchung, daß die Reaktion beendigt war. Die Lösung wurde mit 2N-Salzsäure neutralisiert und das Äthanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das resultierende Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (2 χ 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischenSchichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelber Feststoff erhalten x-rarde, der zweimal aus Äthanol umkristallisiert wurde, wodurch die genannte Verbindung (5,3 g), Fp 183 bis 184⁰C, erhalten wurde.

(b) 5-(2-Bromacetyl)-2-chlorbenzamid:

Eine Lösung von 5-Acetyl-2-chlorbenzamid (1,0 g) in Eisessig (30 ml) von 50⁰C wurde langsam und tropfenweise mit einer Lösung von Brom (0,26 ml) inEisessig (10 ml) versetzt. Die resultierende strohfarbige Lösung wurde weitere 30 min nach beendigter Zugabe bei 50°C gehalten. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Feststoff wurde zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung (0,57 g), Fp 158 bis 16O°C, erhalten wurde.

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(c) 2-Chlor-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-N-(phenylmethyl)]-amino}äthyl]-benzamid:

Eine Lösung von 5~(2-Bromacetyl)-2-chlorbenzamid (2,0 g) in Aceton (50 ml) wurde mit N-Benzj'-l-2-amino-4-phenylTxitan (3,5 g) von Raumtemperatur über Nacht behandelt. Die resultierende rote Lösung wurde zur Trockene eingedampft und mit trok~ kenem Äther verrührt. Das ausgefällte N-Benzyl-2-amino-4-phenylbutan-hydrobromid wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und die ätherische Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Das resultierende gelbe Öl wurde in Äthanol (150 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (1,2 g) 2h bei Raumtemperatur behandelt. Überschüssiges Borhydrid wurde mit verdünnter Salzsäure zerstört und das Äthanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 2N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelber Schaum erhalten wurde, der in trockenem Äther (100 ml) aufgelöst und mit ätherischen Chlorwasserstoff behandelt wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung als feiner weißer Feststoff erhalten. Dieses Material wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.

(d) 2-Chlor-5-[1-hydroxy-2-[N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzamid-hydrochloridi

Eine Lösung von 1-(3-Carboxamido-4-chlorphenyl)-2-[N-(phenylmethyl )-N-(1-methyl-3-phenylpropylamino)]-äthanol-hydrochlorid (0,3 g) in absolutem Äthanol (30 ml) wurde über Palladium auf Kieselgur (10?ό, 30 mg) 2,5 h lang hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendigt war (20 ml, theoretisch 15 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Äthanol ge-

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-JfT-

waschen und zur Trockene eingedampft, wodurch die genannte Verbindung als weißer Schaum (0,24 g) erhalten wurde.

gefunden: . C 59,5 H 6,3 N 7,0

theoretische Werte für C₁QHp₁ZCINpOp'

HCl C 59,5 H 6,3 N 7,3%.

Beispiel 11

2-Chlor-5-[2-[[3-(4-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-amino]-1-hydroxyäthyl]-benzolsulfonamid-hydrochlorid-hydrat:

(a) 2-Chlor-5-[2-C[3-(4-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-phenylmethyl]-amino]-1-hydroxyäthyl]~benzolsulfonamidhydrοchlorid:

Eine Lösung von 5-Bromacetyl-2-chlorbenzolsulfonamid (2,0 g) in Aceton (60 ml) wurde mit II-[3-(4-Fluorphenyl)-1 -methylpropyl ]-H-(phenylmethyl)-amin (aus 2,6 g, 0,012 Mol des Hydrochlorids) bei etwa 20⁰C 16 h lang behandelt. Das Aceton wurde sodann unter vermindertem Druck entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde mit trockenem Äther verrührt. Das feste Hydrobromid wurde abfiltriert und die Ätherlösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol (40 ml) aufgelöst und mit Natriumborhydrid (1,0 g, 4,0 Äquivalente) behandelt. DasGemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor mit 2N-Salzsäure angesäuert und das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt wurde. Dor pH-Wert wurde durch Zugabe von 5N-Natriumhydroxidlösung auf 10 ^eingestellt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit -Wasser (2 χ 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zur Trockene eingedampft. Das resultierende Öl wurde auf präparativen Kieselsäureplatten chroma-

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tographiert. Die Hauptkomponente wurde abgetrennt und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, 0,7 g» Fp 110 bis 120⁰C.

(b) 2-Chlor-5-[2-[[3-(4-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-amino}-1-hydroxyäthyl]-benzolsulfonamid-hydrochloridhydrat:

Eine Lösung von 2-Chlor~5-[2-[[3-(4-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-phenylmethyl)-amino]-1-hydroxyäthyl]-benzolsulfonamid-hydrochlorid (0,2 g) in absolutem Äthanol (30 ml) wurde über 10?6 Palladiumoxid auf Holzkohle (20 mg) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme praktisch beendigt war und 15 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch die genannte Verbindung, 0,135 g, in Form eines weißen brüchigen Feststoffs erhalten wurde.

Gefunden:

Werte

für

C₁₃B

I₂₂ClFN₂O,

C

47,

VJl

H

5,

3

N

5,

9

theoretische

HCl-

H₂O

C

47,

4

H

5,

5

N

6,

1%

Beispiel 12

2-Dimethylamino-5-[2-[[3-(3-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-amino]-1-hydroxyäthyl]-benzolsulfonamid-dihydrochlorid:

Eine Lösung von 5-[2-[bis-(phenylmethyl)-amino]-1-hydroxyäthyl ]-2-[dimethylamino]-benzolsulfonamid (2,2 g) in absolutem Äthanol (300 ml) wurde über Palladium auf Holzkohle (0,5 g) "und Platin auf Holzkohle (0,5 g) mit 4-(3-Fluorphenyl)-butan-2-on (3,3 g) bei 3,52 kg/cm 18 h lang hydriert.

809832/0708

-WS-

280368a

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde, das durch eine Säule aus Kieselgel filtriert wurde. Die Säule wurde mit Ithylacetat/Ammoniak (10 Tropfen pro 250 ml EtOAc) eluiert, wodurch das Produkt als weißer Schaum erhalten wurde. Dieser wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch die genannte Verbindung als amorpher weißer Feststoff erhalten wurde. Ausbeute 1,25 g, Fp 115 bis 125°C.

Beispiel 13

2-(Butylmethylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-dihydrochlorid:

Eine Lösung von 5-[[Bis-(phenylmethyl)-amino]-acetyl]-2-fluorbenzolsulfonamid-hydrochlorid (3 g) und Methylbutylamin (2,2 g) in Äthanol (150 ml) wurde 18 h am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde entfernt und der Rückstand wurde in Äthylacetat (150 ml) aufgelöst, mit Natriumbicarbonatlösung (8?ä, ml) und Wasser (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO^). Die Lösung wurde zu einem kleinen Volumen eingedampft und Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C, 520 ml) wurde zugesetzt. Es schied sich ein rotbrauner Gummi (1,8 g) ab. Dieser wurde in Äthanol (150 ml) aufgelöst, zu einer Lösung von 4-Phenylbutan-2-on (4,9 g) in Äthanol (150 ml) gegeben und über Palladiumoxid auf Holzkohle (10%, 0,7 g) und Platinoxid auf Holzkohle (5%, 0,7 g) bei 2,81 kg/cm 24 h lang in Gegenwart von Essigsäure (2 ml) hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt, wodurch ein bewegliches gelbes Öl (5 g) erhalten wurde, das auf einer Kieselsäuresäule (Merck Art, 7734, 75 g) chromatographiert wurde. Nach dem Eluieren mit Äthylacetat (500 ml) wurde das Produkt

809832/0703

durch Eluierung mit Äthylacetat/Methanol (9 : 1), das eine Spur von 0,88-Ammoniak enthielt, isoliert. Das Produkt wurde als farbloser Schaum (0,35 g) erhalten. Dieses Material wurde in Äthylacetat (10 ml) aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff (5 ml) behandelt, wodurch die genannte Verbindung erhalten vrur de, 0,4 g,Fp 105 bis 110°C.

Beispiel 14

2-Fluor-5-[1-hydroxy-2-[[3-(3-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-hydrochlorid-hemihydrat:

Eine Lösung von 5-[[Bis-(pheny!methyl)-amino]-acetyl]-2-fluorbenzolsulfonamid (2,4 g) und 4-(3-Fluorphenyl)-butan-2-on (2,9 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde in Gegenwart von vorreduziertem 5% Pt/C (0,5 g) und 10# Pd/C (0,5 g) hydriert, bis nach 69 h die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie als beendigt angesehen war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten v/urde, das auf Kieselsäure chromatographiert wurde (Kieselgel 60, 210 bis 63 um) (100 g). Die Säule wurde mit Äthylacetat (1 1), das eine Spur Ammoniak enthielt, und danach durch 10?6Metha~ nol/Äthylacetat (600 ml) eluiert. Das letztere Eluierungsmittel wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein Öl (1,2 g) erhalten wurde, das mit Äthylacetat/Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C) verrührt wurde. Auf diese Weise wurde ein heller viskoser Gummi erhalten. Dieses Material wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch die genannte Verbindung als brüchiger Feststoff erhalten wurde, 0,77 g, Fp 65 bis 85⁰C.

Gefunden: C 50,5 H 5,7 N 6,5

theoretische Werte für C^ QH₂₂F₂NpO-, S ·

HCl-1/2H₂O: C 50,3 H 5,4 N 6,5#.

Beispiel 15

5-[1-Hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-2-(1-pyrrolidinyl)-benzolsulfonamid-dihydrochlorid-sesquihydrat:

(a) 5-[2-[Bis-(phenylmethyl)-amino]-1-hydroxyäthyl]-2-(1-pyrrolidinyl)-benzolsulfonamid-dihydrochlorid:

Ein Gemisch aus 5-[[Bis-(phen3'lmeth3?-l)-amino]-acetyl]-2-fluorbenzolsulfonamid-hydrochlorid (0,5 g), Pyrrolidin (0,2033 ml) und absolutem Äthanol (30 ml) wurde 5 h am Rückfluß erhitzt. Ein weiterer aliquoter Teil von Pyrrolidin (0,101 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde weitere 2 h am Rückfluß erhitzt.

Die Lösung wurde abkühlen gelassen und Hatriuraborhydrid (0,163 g) wurde in einer Portion zugesetzt. ITacli 2 h wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft, mit Salzsäure angesäuert und mit ITatriumbicarbonat alkalisch gemacht, bevor es mit Äthylacetat (4 x 40 ml) extrahiert wurde. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (KgSO^) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein cremefarbener Schaum (0,5 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde auf Kieselgel 60 (210 bis 63 p) chromatographiert und mit 1:1-Cyclohexan/Äthylacetat (250 ml) eluiert. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte das Produkt als hellen cremefarbigen Schaum (0,45 g), Fp.45 bis 55°C.

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(b ) 5- C1 -Hydr oxy-2- [ (1 -methyl-3-phenylpropyl) -amino ]-äthyl ]-2- (1 -pyrrolidinyl) -benzolsulfonamid-dihydrochlorid-sesquihydrat:

Eine Lösung von 5-[2-[Bis-(phenylmsthyl)-amino]-1-hydroxyäthyl]-2-(1-pyrrolidinyl)-benzolsulfonamid (3,5 g), 4-Phenylbutan-2-on (4,43 g) und Eisessig (1 ml) in absolutem Äthanol (400 ml) wurde bei 18 bis 20⁰C und 3,52 kg/cm² in Gegenwart von 10% Palladiumoxid auf Kohlenstoff (0,5 g) und 556 Platinoxid auf Kohlenstoff (0,5 g) hydriert. Die Bildung des Hauptprodukts wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Die Reaktion wurde nach 113 h als beendigt angesehen.

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das mit Äthylacetat und Petroläther (Kp 60 bis 8O⁰C) verrührt wurde. Auf diese Weise wurde ein hellbrauner Peststoff (2,7 g) erhalten. Dieses Material wurde auf einer Kieselsäure säule (Kieselgel 60, 210 bis 63 um) (50 g) chromatographiert und wie folgt eluiert:

Ί. Äthylacatat (450 ml).

2. Λ0% Methanol/Äthylacetat + NH^OH* (450 ml).

3. 1095 Methanol/Äthylacetat + NH^OH* (300 ml). * (10 Tropfen 0,380-Ammoniumhydroxid pro 250 ml Λ0% Methanol/Äthylacetat).

Das Eindampfen der Fraktion 3'ergab einen cremefarbigen Schaum (0,75 g), Fp 50 bis 65°C. Dieses Material wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch die genannte Verbindung als Dihydrochloridsalz, 0,45 g, Fp 140 bis 150⁰C, erhalten wurde.

8U9832/0708

Beispiel 16

2-(Äthylmethylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-dihydrochlorid:

(a) 5-[2-[Bis-(pheny!methyl)-amino]-1-hydroxyäthyl]-2-(äthylmethylamino)-benzolsulfonamid-dihydrochlorid:

Ein Gemisch aus 5-[[Bis-(pheny!methyl)-amino]-acetyl]-2-fluorbenzolsulfonamid-hydrochlorid (1,0 g) und Äthylmethylamin (0,53 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde über Nacht in einem Autoklaven auf 100⁰C erhitzt. Die braune Lösung wurde abkühlen gelassen und mit Natriumborhydrid (0,336 g) 1 h lang verrührt.

Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, angesäuert (Salzsäure), alkalisch gemacht (Hatriumbicarbonat) und mit Xthylacetat (4 χ 50 ml) extrahiert. Beim Eindampfen des getrockneten Lösungsmittels wurde ein brauner Gummi (1,3 g) erhalten, der auf Kieselgel 60 (210 bis 63 um, 30 g) chromatographiert wurde. Es wurde mit 20?ό Äthylacetat/Cyclohexan (500 ml) eluiert. Die Eindampfung des Lösungsmittels lieferte einen cremefarbigen Schaum (0,5 g), der in Äthylacetat aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff von Äthanol/ Äthylacetat behandelt wurde, wodurch die genannte Verbindung als grau-weißer Peststoff, 0,26 g, Fp 188 bis 190⁰C (aus Äthanol/Äthylacetat), erhalten wurde.

(b) 2-(Äthylmethylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid-dihydrochlorid:

Ein Gemisch aus 5-[2-[Bis-(phenylmethyl)-amino]-1-hydroxyäthyl) -2-(äthylmethylamino)-benzolsulfonamid (1,68 g), 4-

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Phenylbutan~2-on (2 g) und Eisessig (2 ml) in absolutem Äthanol (400 ml) wurde in Gegenwart von 10?ί Palladiumoxid/Kohlenstoff (0,2 g) 48 h bei 3,52 kg/cm² und 18 bis 20⁰C hydriert .

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein hellbraunes Öl (3,5 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde zwischen 8joiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (25 ml) und Äthylacetat (25 ml) aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch ein hellbraunes Öl (2,7 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt (1,3 g) wurde auf Kieselsäure (Kieselgel 60, 210 bis 63 um) (26 g) chromatographiert und wie folgt eluiert:

1. Äthylacetat (75 ml).

2. 1055 Methanol/Äthylacetat + NH₄OH* (125 ml).

3. 10?S Methanol/Äthylacetat + NK^OH* (150 ml).

* 10 Tropfen 0,830-Ammoniumhydroxid pro 250 ml 10% Methanol/A tliylacetat.

Das Eindampfen der Fraktion 3 lieferte einen cremefarbigen Schaum (1,1 g). Dieses Material wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch die genannte Verbindung als gelber Feststoff, .1,10 g, Fp 130 bis 150°C, erhalten wurde.

Analyse gefunden: C 51,7 H 7,1 N 7,8

theoretische Werte für

C₂₁H₃₁N₃O₃S.2HCl. 1/3EtOAc.2/3H₂O C 51,6 H 7,2 H 8,*

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-JrT-

Beispiel 17

5-C1-Hydroxy-2-[ (1-methyl~3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzolsulfonamid-trihydroChlorid:

(a) 5-[2-[Bis-(phenylmethyl)-amino]-1-hydroxyäthylJ-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzolsulfonamid:

Eine Lösung von 5-[[Bis-(phenylmethyl)-amino]-acetyl]-2-fluorbenzolsulfonainid-hydrochlorid (4,48 g) in absolutem Äthanol (200 ml), enthaltend N-Methylpiperazin (4,485 g), wurde 21 h lang am Rückfluß erhitzt.

Die Lösung wurde abkühlen gelassen und mit Natriumborhydrid (1,52 g) 2 h bei 18 bis 20⁰C gerührt.

Das resultierende Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat (4 χ 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (25 nl) gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wodurch ein Gummi (4,45 g) erhalten wurde. Die Wiederausfällung aus Äthylacetat mit Petroläther (Kp 60 bis 80⁰C) ergab einen hellen cremefarbigen Feststoff, 3,9 g, Fp 120 bis 130⁰C.

(t>) 5- [1 -Hydroxy-2- [ (1 -methyl-3-phenylpropyl) -amino ]-äthyl]-2-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzolsulfonamidtrihydrochlorid:

Eine Lösung von 5-[2-(Bis-(phenylmethyl)-amino]-1-hydroxyäthyl ]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzolsulf onamid (3,5 g), 4-Phenylbutan-2-on (4,22 g) und Essigsäure (1 ml) in abso-

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lutem Äthanol (400 ml) wurde bei 3,52 kg/cm² und 18 bis 20⁰C in Gegenwart von 1O?o Palladiumoxid/Kohlenstoff und 5% Platinoxid/Kohlenstoff hydriert.

Nach 70 h wurden die Katalysatoren ausgetauscht und die Hydrierung wurde in Gegenwart einer weiteren Menge von 4-Phenylbutan-2-on (4,22 g) und Essigsäure (1 ml) 18 h lang weitergeführt.

Die Katalysatoren wurden abfiltriert und das Filtrat vmrde zur Trockene eingedampft, wodurch ein braunes Öl erhalten vmrde. Dieses Material wurde mit Äthylacetat/Petroläther (Kp 60 bis 80°C) verrührt. Das rohe Produkt (2,2 g) wurde auf Kieselgel 60 (210 bis 63 um) (50 g) chromatographiert und wie folgt eluiert:

1. Äthylacetat.

2. 10$ Hethanol/Äthylacetat + HtI^OI-P.

3. 15/a Methanol/Äthylacetat + NH^OH*.

* (10 Tropfen 0,330-ITH^OH pro 250 ml Eluierungsmittel).

Die Eindampfung der Fraktion 3 ergab ein farbloses Öl (0,73 g), das in Äthylacetat aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt vmrde. Auf diese Weise vmrde die genannte Verbindung als Trihydrochloridsalz, 0,58 g, Fp 180 bis 190⁰C, erhalten.

Pharmazeutische Beispiele

Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen:

(a) Tabletten:

1) Vorschrift zur Herstellung von 10000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg:

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-AST-

SZ

200 g Wirkstoff, 795 g mikrokristalline Cellulose BPC und 5 g Magnesiumstearat BP werden vermischt. Das Pulver wird auf einer geeigneten Tablettierungspresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6,5 mm und einem Gewicht von ungefähr 100 mg verpreßt.

2) Vorschrift zur Herstellung von 10000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg:

1000 g Wirkstoff, 250 g Lactose BP, 172,5 g getrocknete Maisstärke BP werden vermischt. 70 g vorgelatinierte Maisstärke BP v/erden in 1 1 kaltem Wasser dispergiert und das Pulvergemisch wird damit befeuchtet, um eine feuchte kohärente Masse herzustellen. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,2 mm (14 mesh BSS sieve) getrieben und das resultierende Granulat wird bei 60°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten I-Iaschenweite von etwa 0,9 mra (22 BSS sieve) getrieben und mit 7,5 g Magnesiumstearat vermischt. Das geschmierte Granulat wird auf einer geeigneten Tablettierungspresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von β mm und einem Gewicht von 150 mg verpreßt. Die Tabletten können mit einem geeigneten filmbildenden Material, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethjrlcellulose, nach Standardtechniken beschichtet werden. Die Tabletten können auch mit Zucker beschichtet werden.

(b) Kapseln:

Vorschrift zur Herstellung von 10000 Kapseln, jeweils mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg:

500 g Wirkstoff werden mit 700 g mikrokristalliner Cellulose BPC vermischt und das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln

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Nr. 3 so eingebracht, daß jede Kapsel ungefähr 120 mg Gemisch enthält.

(c) Injizierbare Zubereitung:

Vorschrift zur Herstellung einer injizierbaren Zubereitung mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg pro ml:

10 g wirkstoff und 7,5 g Natriumchlorid BP werden in 950 ml Wasser zur Injektion aufgelöst. Wenn die Lösung vollständig ist, dann wird sie mit weiterem Wasser zur Injektion auf 1 1 aufgefüllt. Die Lösung wird in Ampullen mit geeigneter Größe (1, 5 oder 10 ml) aufgeteilt und die Ampullen werden verschlossen und es wird in einem Autoklaven durch Erhitzen sterilisiert. Der Wirkstoff in den Zubereitungen kann eine beliebige Verbindung gemäß der Erfindung sein.

Ende der Beschreibung.

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Claims

. für ein Halogenatom oder die Gruppe IJRpfU steht;

die gleich oder verschieden sein können, für Was serstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C,-Cg)-Alkyl stehen, oder wobei Rp und R^ zusammen mit dem Stick stoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Ring bilden können, der ein weiteres Heteroatom aus
der Gruppe O, N oder S enthalten kann, oder wobei ₂
Wasserstoff steht und R^ für die Gruppe RaCO oder RaSO₂
steht, worin R^ die Bedeutung Wasserstoff oder (C,, _λ)-Alkyl hat;

₁- für Wasserstoff oder ein oder mehrere Halogenatome oder
Hydroxy- oder (Cj A)-Alkoxygruppen steht;

für CH₂, 0 oder die Gruppe

worin B-ß die Bedeutung

Wasserstoff oder (C, ^J-Alkyl hat, steht und
Y für SO₂BlH₂ oder CONH₂ steht,

sowie ihre nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Salze.

b 'j 9 ö 3 7 I 0 7 0 8
2. Benzolsulfonamid- und Benzolcarboxamidderivate der allgemeinen Formel:

H₂NO₂S

Ch-CH₂-NH-CH(CH₃)CH₂ X OH

worin R^, Rc und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Salze.
3. Benzolsulfonamid- und Benzolcarboxamidderivate der allgemeinen Formel:

H₂NOC

worin R^, R₁- und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Salze.
4. Derivate nach einem der Ansprüche J bis 3, dadurch

gekennzeichnet, daß R^ für Chlor, Fluor, Amino, (C₁_^)-Alkylamino, (C«j-_^)-Dialkylamino, Piperidino, Pyrrolidino oder 4-Methy!piperazine steht.

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5. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch

gekennzeichnet , daß R₅ für Wasserstoff oder Halogen steht.
6. Derivate nach Anspruch 5, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R₅ für eine para-Fluorgruppe steht.
7. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß X für -CH₂- steht.
8. 2-Fluor-5-C1-hydroxy-2-[[3-(4-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-araino]-äthyl]-benzolsulfonamid.
9. 2-Fluor-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.
10. 2-Dimethylamino-5-[1-hydroxy-2-f(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.
11. 2-Amino-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.
12. 5-[1-Hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-2-methylaminobenzolsulfonamid.
13. 2-Dimethylamino-5-C1-hydroxy-2-[N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzamid.
14. 2-(Butylmethylamino)-5-[1-hydroxy-2-[(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonämid.
15. 2-Fluor-5-[1-hydroxy-2-[[3-(3-fluorphenyl)-1-methylpropyl]-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.

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16. 2-(Äthylmethylamino)-5-[1-hydroxy-2-[ (1-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-äthyl]-benzolsulfonamid.
17. Verfahren zur Herst ellung von Benzolsulf onamid- und Benzolcarboxamidderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel:

CO-CH₂-NR₇

worin Y und R,, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R₇ für eine Gruppe R der allgemeinen Formel:

steht, worin X und Rc die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und Rg für Wasserstoff oder Benzyl steht, reduziert und anschließend die Gruppe R_Qt wenn diese eine Benzylgruppe ist, in Wasserstoff umwandelt; oder daß man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

COCELNR„R

:₂nr₇r₈

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oder den entsprechenden Alkohol davon, wobei Y und FL die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R₇ für Benzyl steht und Rg für Wasserstoff oder Benzyl steht, mit einem Keton der allgemeinen Formel:

worin Rc und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduktiv alkyliert; oder daß man

c) ein Amin der allgemeinen Formel:

CHCH₂NR₇R₈

worin R^ und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R₇ und Rg beide für Wasserstoff stehen, mit einem Keton der allgemeinen Formel:

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worin R^ und X die in Anspruch 1 angegebenen. Bedeutungen haben, kondensiert und das resultierende Kondensationsprodukt reduziert; oder daß man

d) ein Glyoxal der allgemeinen Formel:

COCHO

worin Y und FL die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel RNH₂J worin R die oben unter a) angegebenen Bedeutungen hat, kondensiert, um ein Zwischen-Azomethin der allgemeinen Formel:

COCH=NR

herzustellen, das sodann reduziert wird; oder daß man

e) ein Halogenhydrin der Formel XIV oder ein Epoxid der Formel XV:

CHCH₂HaI

(XIV)

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\rorin Y und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai für Halogen steht, mit einem Amin der Formel RNH worin R die oben unter a) angegebene Bedeutung hat, umsetzt; oder daß man

f) Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der Y-Stellung die Gruppe -CN oder -COOR₁₀ enthalten (worin R₁₀ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht) so umsetzt, daß die -CN- oder -COOR₁Q-Gruppe in eine -CONH₂-Gruppe umgewandelt wird;

wobei man das gewünschte Produkt in allen Fällen als freie Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes davon isoliert.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch g e k en η - · zeichnet, daß man bei der Variante a) die Reduktion durch eine nicht-katalytische Reduktion bewirkt und daß man die darauffolgende Debenzylierung durch eine katalytische Hydrogenolyse bewirkt.
19. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekenn zeichnet, daß sie in Form von festen oder flüssigen Zubereitungen für die orale Verabreichung, als Suppositorien oder injizierbare Zubereitungen vorliegen.
21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekenn zeichnet, daß die Zubereitung in Form einer Tab-

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lette vorliegt, die gewunschtenfalls beschichtet sein kann.
22. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch g e k e η η zeichnet, daß die Zubereitung in Form einer injizierbaren Zubereitung vorliegt, die mit einem physiologisch annehmbaren Träger als Lösung, Suspension oder trockenes
Produkt zur Rekonstitution vor" der Verwendung formuliert
worden ist.
23. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Dosiseinheitsform vorliegen, wobei jede Dosiseinheit 5 bis 1000
mg Wirkstoff enthält.
24. Arzneimittel nach Anspruch 23, dadurch g e k e η η zeichnet, daß die Dosiseinheit 20 bis 200 mg ist.
25. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Bekämpfung von kardiovaskulären Störungen,

von Angina, Hochdruck und verwandten Störungen.

OP-'^AL INSPECTED

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