DE2710997B2 - 4-Alkoxycarbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

4-Alkoxycarbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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Description

in der
Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Uromatom, R2 ein Fluoratom oder die Cyangruppe,
R) eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R4 eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssal*e mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. l-(4 Äilioxycarboiiylamino-i-cyan-S-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol und dessen Säurcadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Acetophenon der allgemeinen Formel
C)
C Cl\, N
R,() C
JJ
R,
(II)
in der
Ri bis R4 wie eingangs definiert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert oder
b) einen Aldehyd der allgemeinen Formel
dessen Hydrat mit einem Amin der allgemeinen Formel
N-R4
(IV)
in der
Ri wie eingangs definiert ist, umsetzt und die intermediär gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
C)
H
R,O C
Il ο
ι: ϊ
R,
N f
C-CH = N-R4
(V)
in der
Ri bis Ri wie eingangs definiert sind, welche nicht isoliert zu werden braucht, in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I anschließend gewiinschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch I als lironcholyticiim bzw. als Spasmolyticum für die quergestreifte Muskulatur.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in den Ansprüchen gekennzeichnet.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere /Jj-mimetische und/oder /]i-blockierende Wirkungen, und lassen sich nach an sich bekannten Verfahren wie folgt herstellen:
a) Reduktion eines Acetophcnons der allgemeinen Formel
(III)
CH CH, N
Il
I<4 (I)
in der
Ri bis Ri wie eingangs definiert sind, oder in der
Ri bis R4 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Isopropanol, Buiiinol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise mit einem komplexen Metallhydrid, mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen —20° C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt
Zweckmäßigerweise wird beispielsweise die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/ Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen —20 und 500C, die Reduktion mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol bei der Siedetemperatur des Isopropanols und unter Abdestilliercn des gebildeten Acetons, die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 1 —5 bar, und die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, /. B. mit aktiviertem metallischem Aluminium und Wasser oder mit Zink und Salzsäure, bei Temperaturen bis /ur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
b) Reduktion eines Aldehyds der allgemeinen Formel
Il
R, C CHO
II ( If' «HD
N j
/ R,
R,O C
Il ο
in der
Ri bis Ri wie eingangs definiert sind, oder dessen Hydrats in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel
II
N R4
(IV)
in der
Ra wie eingangs definiert ist.
Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Butanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem komplexen Metallhydrid oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen -200C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Zweckmäßigerweise wird beispielsweise die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/ Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen — 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, und die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von i — 5 bar durchgeführt. Die Umsetzung wird hierbei zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß die in situ gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
1I
C--CH-= N
■■
R4
(V)
R,
R1O C
Il
in der
Ri bis R, wie eingangs definiert sind, nicht isoliert wird, diese kann jedoch selbstverständlich isoliert und entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren reduziert werden.
Die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologist h verträglichen Säureadditionssalze mit 1 oder 2 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Sauren haben sich beispielsweise Salzsäure, Broniwasserstolfsäurc, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Veibimlungeii der allgemeinen Formeln Il und III lassen sich nach an und für sich bekannten Verfahren herstellen. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 durch Umsetzung eines entsprechenden 2-Halogen-acetophenons mit einem entsprechenden Amin und eine Verbindung der allgemeinen Formel 111 durch Oxidation eines entsprechenden Aeetophenons mit Selendioxid (siehe Beispiele), hierbei ist es nicht erforderlich, die benötigten Ausgangsverbindiingen zu isolieren.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bei einer guten oralen Resorption wertvolle pharniakologische Eigenschaften auf, neben einer analgetischen, uterusspasinolytisehen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere /)>-mimetische(broncholytisehe) und/oder ^i-blockierende Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Substanzen
A = !-(-l-Äthoxycarbonylamino-J-chlor-S-fliioi·-
phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-
hydrochlorid,
B = !-('t-Äthoxycarbonylamino-S-cyan-S-fluor-
phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-
hydrochlorid,
C = l-(4-Äthoxycarbonylaniino-3-cyan-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochloridund
D = l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
im Vergleich zu
E = 1 -(/»-Äthoxycarbonylamino-S.S-dichlor-phenyl)-2-tert.butyIamino-äthanol-hydrochlorid
(siehe Beispiel 10 der DE-OS 25 03 417)
auf ihre broncholytische Wirkung wie folgt untersucht:
Die broncholytische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde unter Anlehnung an die von Kallos-Pagel (Acta. Med. Scand. 91, 292 [19371) beschriebenen Methode an Albino-Meerschweinchen (Stanirn Kopenhagen) beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 350 g geprüft.
Die Tiere wurden hierzu in einer Kammer (Querschnitt 11 χ 11 cm und 25 cm Länge) zur Auslösung eines Asthmaanfalls einem Acetylcholinaerosolstrom ausgesetzt, welcher aus einer Acetylcholinchlorid-Lösung (Konzentration: 4 χ 10"3g/ml in 0,9%iger NaCI-Lösung) durch Versprühen (Luftmenge: ca. 6 l/Min., Nebeldichte: ca. 70 mg/1) hergestellt wurde.
In diesem Acetylcholinaerosolstrom kam es beim Meerschweinchen vor der Behandlung mit einem Broncholytikum innerhalb von 40 bis 70 Sekunden zu einem typischen Asthmaanfall. Von jedem Tier wurde vor der Behandlung mit einer der zu untersuchenden Substanzen die individuelle Reaktionszeit ermittelt. Tiere, die nicht innerhalb der angegebenen Zeitspanne reagierten, wurden von dem weiteren Versuch ausgeschlossen.
Die Substanzen wurden als wäßrige Lösung 15, 30 bzw. 60 Minuten vor der erneuten Auslösung des Asthmaanfalls per os appliziert.
Fine Verlängerung der individuellen Reaktionszeit über das 3fache der ursprünglich (vor Behandlung mit einem Broncholytikum) für das Tier ermittelten wurde als absoluter Schutz bewertet.
Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen zum Zeitpunkt des Wirkungsmaximums absolut geschützt waren, wurde nach Lichtfield und Wilcoxon (J. Pharmacol, exper. Therap. 96, 99 [1949]) die Dosis ermittelt, die 50% der Tiere diesen absoluten Schutz verlieh (EDsn).
Die nachstehende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Iu)511 -xg/kg
Λ 350
B 14
C 200
D 970
ι: >2000
Substanz LD50 mg/kg i.v.
A 70,2
B 97,5
C 95,0
D 61,9
Ii 74.5
Die erfindungsgemäß hergesteillen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren eignen sich daher zur Tokolyse, zur Blutdrucksenkung durch periphere Vasodilataiion. zur Mobilisierung von Körperfett oder zu Behandlungen von allergischen Zuständen wie allergischem Asthmu oder allergischen entzündlichen Zuständen, spastischen Atemwegserkrankungen unterschiedlicher Genese oder Herzrhythmusstörungen, und lassen sich hierzu in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees. Lösungen, Sprays, Ampullen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei am Menschen 5— 100 μg zwei- bis4 χ täglich.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Die akute Toxizität wurde an Mäusen beiderlei Geschlechts mit einem mittleren Gewicht von 20 g nach i. v. Applikation bestimmt. Aus dem Prozentsalz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben, wurde nach Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 [1949]) die LD50 berechnet:
Beispiel 1
I-(4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochIorid
In eine Lösung von 3.7 g Selendioxid in 30 ml Dioxan und 1 ml Wasser werden bei 60cC jnter Rühren 8.7 g 4'-Äthoxycarbonylamino-3 '-chlor-S'-fluor-acctophenon portionsweise eingetragen. Anschließend wird 4 Stunden lang auf Rückflußtcmperatur erhitzt. Zu der so dargestellten Lösung von 4'-ÄthoxycarbonyIamino-3-chlor-5'-fluor-phenylglyoxal \\ erden nach Abkühlen und unter Außenkühlung mit Eis 4,1 ml teri.Butylamin getropft. Nach beendeter Zugabe verdünn! man mit 350 ml Äthanol und filtriert vom Ungelösten ab. Die das rohe 4 '-Äthoxycarbonylamino-S'-chlor-S 'fluor- phenyl glyoxylidcn-tert.butylamin enthaltende Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit Eis portionsweise mit 5 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Kaumtemperatur stellen gelassen. Anschließend zerstört man überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroform-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, nach Zusatz von Aktivkohle kurz aufgekocht, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand von l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-terl.butylaminoäthanol wird in lsopropanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure bis pH A angesäuert. Nach Zugabi.' von Äther tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 192-193'("
Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
l-(4-Äthoxyearbonylamino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanoi-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 180-1820C
l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tcrt.butylamino-äthanol-nydrochlorid
Schmelzpunkt: 197- 198°C(Zers.)
1-(4-Äthoxycarbonylamino-3-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanolhydrochlorid
Schmelzpunkt: 235-23b°C
1-(4-Ätli()xycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phcnyl)-2-tert.biitylamino-äthanol-hvdrochlorid
Schmelzpunkt: 198-2(JO1CfZCrS.)
Beispiel 2
l-(4-Äthoxycarbony!amino-3-cyan-phcnyl)-2-tert.butylamino-äthanol
11,6 g 4'-Äthoxycarbonylamino-3'-cyan-acetophenon werden in 200 ml Chloroform gelöst und zum Sieden erhitzt. In die siedende Lösung tropft man 8 g Brom, das unter Bromwasserstoffentwicklung schnell verbraucht wird. Danach wird das jetzt in der Lösung vorhandene 4'-Äthoxycarbonylamino-2-brom-3'-cyan-acetophenon durch Zugabe von 14,6 g tert.Butylamin und 30minütiges Kochen in 4'-Äthoxycarbonylamino-3'-cyan-2-tert.butylamino-acetophenon überführt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 50 ml Methanol und 20 ml Wasser auf und reduziert die Ketogruppe durch Zugabe einer Lösung von 5 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser. Nach Beendigung der Reduktion wird überschüssiges Natriumborhydrid durch Zugabe von Aceton zerstört, das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak deutlich alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform), das Eluat eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 1 -(4-Äthoxy-carbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol.
Schmelzpunkt: 78-82°C
Analog Beispiel 2 wurde folgende Verbindung hergestellt:
l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt:112-ll5°C
Beispiel 3
Tabletten mit 10y 1-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz
Milchzucker
Kartoffelstärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
0,01 mg
82,49 mg
33,00 mg
4,00 mg
0,50 mg
120,00 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit der Wirkstoff-/Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet Die Feuchtsiebung erfolgt mit 1,5-mm-Maschenweite. Anschließend wird bei 50° C getrocknet und die Trockensiebung mit 1,0-mm-Maschenweite vorgenommen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Beispiel 4
Dragees mit 5)»1 -(/l-Äthoxycarbonylaniino-S-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung:
Drageekern enthält:
Wirksubstanz
Milchzucker
Kartoffelstärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
0,005 mg 82,495 mg 33,000 mg 4,000 mg 0,500 mg
Γ20.000 mg
i'i Herstellungsverfahren
Drageckeme analog Tabletten Beispiel 3.
Kerngewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm, gewölbt
J" Die Kerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 200,0 mg
Beispiel 5
Gelatine-Steckkapseln mit 10y 1-(4-Äthoxycarbonyl-
amino-S-cyan-S-fluor-phenylJ^-tert.butylaminoi(l äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung:
Kapsel enthält:
Wirksubstanz
Milchzucker
Maisstärke
Tablettengewicht: Stempel:
120 mg 7 mm, flach 0,010 mg 59,990 mg 60,000 mg
120,000 mg Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 120,0 mg
Beispiel 6
Ampullen mit 10y 1-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthano:Lhydrochlorid
Zusammensetzung:
Ampulle enthält:
Wirksubstanz 0,01 mg Zitronensäure Z5 mg Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg Kochsalz 4,6 mg Ampullenwasser, ad 2,0 ml Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz werden in Ampullenwasser gelöst und anschließend keimfrei filtriert
Abfüllung: in braune Ampullen zu 2 ml unte
Schutzbegasung (N2) Sterilisation: 20 Minuten bei 120° C
Beispiel 7
Suppositorien mit 10y l-(4-Äthoxycarbonylamino-S-cyan-S-fluor-phenylJ^-tert.butylamino-äthanol-
hydrochlorid
Zusammensetzung:
Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz
Suppositorienmasse
(z. B. Witepsol W 45)
0,01 mg
1699,99 mg Ϊ 700,00 mg
Herstellungsverfahren
In die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse wird die feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators eingerührt und die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Beispiel 8
Sirup mit 10y 1-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butyiamino-äthanol-
hydrochlorid pro 10 ml
Zusammensetzung:
ml Sirup enthalten:
Wirksubstanz
Benzoesäure
Weinsäure
Zucker
Apfelsinen-Aroma
Lebensmittelrot
Dest. Wasser, ad
0.00001 g 0,1g 1,0 g 50,0 g 1,0 g 0,05 g 100,0 ml
Herstellungsverfahren
Ca. 60 g dest. Wasser werden auf 8O0C erwärmt und darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure, die Wirk-
substanz, der Farbstoff und Zucker gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Aroma zugegeben und auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.
Beispiel 9
Dragees mit 25 y 1 -^-ÄthoxycarbonylaminoO-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz
Milchzucker
Kartoffelstärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
0,025 mg 82,475 mg 33,000 mg 4,000 mg 0,500 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren Analog Beispiel 3.
Beispiel 10
Ampullen mit 2Oy l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung: 0,02 mg
1 Ampulle enthält: 2,5 mg
Wirksubstanz 7,5 mg
Zitronensäure 4,6 mg
Natriumhydrogenphosphat 2,0 ml
Kochsalz
Ampullenwasser ad
Herstellungsverfahren
Analog Beispiel 6.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    !. 4-AIkoxycarbony lamino-pheny 1-äthanolamine der allgemeinen Formel
    OH
    R1 CH- CH, -N
    R,
    (D
DE2710997A 1977-03-14 1977-03-14 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Expired DE2710997C3 (de)

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