FI72714B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-acylamino-fenyl-etanolaminer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-acylamino-fenyl-etanolaminer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72714B FI72714B FI780589A FI780589A FI72714B FI 72714 B FI72714 B FI 72714B FI 780589 A FI780589 A FI 780589A FI 780589 A FI780589 A FI 780589A FI 72714 B FI72714 B FI 72714B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- acylamino
- compound
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
\ζ3&Ά KUULUTUSjULKAISU ηΊΠΛ .
•aSl'ff Β 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT t ΙΊ\ 4 C .... Patentti työnne tty J ' ' Patent meddelat 10 07 1037 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.‘ C 07 C I25/O65 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Pitentansökning /80589 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 22.02.78 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 22.02.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig ] c, gg η g
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul. julkaisun pvm. — gi g-) o η
Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd oeh utl.skriften publicerad · J · / (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 14.03-77
Saksan 1 i i ttotasaval ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) P 2710997-3 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, B'berach an der Riss, Saksan !iittotasava1ta-Förbundsrepub1I ken Tvsk1 and(DE) (72) Gilnther Engelhardt, Biberach, Johannes Keck, Biberach, Gerd Kruger, Biberach, Klaus Noll, Warthausen, Helmut Pieper, Biberach,
Saksan 1iittotasava1ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Le i tz i nger Oy (54) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4-asyyliamino- fenyy11-etanol Ϊamiineja - Förfarande för framstäl lninq av farmakologiskt vä rdefu1 la 4-acy1 ami no-feny1-etanolam i ner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4-asyyliamino-fenyyli-etanoliamiineja, joiden kaava I on
OH H
- ch2 - ^ \ T T 4 (i) r0 - a ^ 3 κ2
^ O
jossa on vety- tai fluoriatomi, R? on syaniryhmä,
Rg on alkoksiryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, ja R4 on haarautunut alkyyliryhmä, jossa on kulloinkin 3-5 hiiliatomia, 2 72714 sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojan kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, analgeettiseen, uterusspasmolyyttiseen ja poikittaisjuovallisesti /^2_m;'-meett:‘-nen ja/tai /3^-salpaava vaikutus.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmillä: a) Pelkistetään yleiskaavan II mukainen asetofenoni
O , H
M / R1 C “ CH2 ”
H\ χ UD
"•-'X = jossa
Rj - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Pelkistäminen suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten metano-lissa, metanoli/vedessä, etanolissa, isopropanolissa, butanolissa, dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tarkoituksenmukaisesti kompleksisella metallihydridillä, alumiini-isopropylaatilla primäärisen tai sekundäärisen alkoholin läsnäollessa, katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä tai kehittyvällä vedyllä lämpötiloissa välillä -20°C ja käytetyn liuottimen kiehu-mislämpötila.
Tarkoituksenmukaista on, että esimerkiksi pelkistäminen kompleksisella matallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä tai litium-alumiinihydridillä suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, etanoli/vedessä, dietyylieetterissä tai tetrahydro- 3 72714 furaanissa, lämpötiloissa välillä -20 ja 50°C, pelkistäminen alumiini-isopropylaatilla isopropanolissa suoritetaan isopropanolin kiehumislämpötilassa jja tislaamalla pois muodostunut asetoni, pelkistäminen katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä suoritetaan vedyllä katalyytin, kuten platinan, palladiumin, Raney-nikkelin tai Raney-koboltin läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja 1 - 5 at vetypaineessa, ja pelkistäminen kehittyvällä vedyllä, esimerkiksi aktivoidulla metallisella alumiinilla ja vedellä ja sinkillä ja suolahapolla suoritetaan lämpötiloissa, jotka ulottuvat aina käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaan asti.
b) Pelkistetään yleiskaavan III mukainen aldehydi 0 11
R1 C - CHO
(m)
,.>V
3 ^ r o z jossa R]^ - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 9en hydraatti yleiskaavan IV mukaisen amiinin läsnäollessa
H
N - R4 (IV)
H
jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Pelkistäminen suoritetaan liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, butanolissa, dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa kompleksisella metallihydridillä tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä lämpötiloissa välillä -20°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.
4 72714
Tarkoituksenmukaista on, että esimerkiksi pelkistäminen kompleksisella metallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä tai litium-alumiinihydridillä suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten meta-nolissa, metanoli/vedessä, dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraa-nissa, lämpötiloissa välillä -20°C ja käytetyn liuottimen kiehumis-lämpötila, esimerkiksi lämpötiloissa 0 - 50°C, ja pelkistäminen katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä suoritetaan vedyllä katalyytin, kuten platinan, palladiumin, Raney-nikkelin tai Raney-koboltin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 - 5 at vetypaineessa.
Reaktio suoritetaan tällöin tarkoituksenmukaisesti siten, että in situ muodostunutta yleiskaavan V mukaista yhdistettä 0 tl c - CH = N - R4 H (V) R - C 1 3 „ R„ 0 jossa R]^ - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ei eristetä. Tämä voidaan kuitenkin luonnollisesti eristää ja pelkistää edellä kuvatulla menetelmällä.
Saadut uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen, jotka sisältävät 1 ekvivalentin kyseeseen tulevaa happoa. Happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, maleiinihappo ja fumaarihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II ja III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Siten esimer kiksi yleiskaavan II mukainen yhdiste saadaan saattamalla vastaava 5 72714 2-halogeeni-asetofenoni reagoimaan vastaavan amiinin kanssa ja yleiskaavan III mukainen yhdiste saadaan hapettamalla vastaava asetofenoni seleenidioksidilla (kts. esimerkki), jolloin tarvittavia lähtöaineita ei tarvitse eristää.
Kuten jo mainittiin, on uusilla oheisen hakemuksen mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla suoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia - samalla kun niiden oraalinen resorpoituminen on hyvä - analgeettisen, uterusspasmolyyttisen ja poikittaisjuovalli-seen lihaksistoon kohdistuvan antispastisen vaikutuksen lisäksi erityisesti /32-mimeettinen (bronkolyyttinen) ja/tai /S^-salpaava vaikutus. Erityisesti niille on tunnusomaista nopea vaikutuksen alkaminen oraalisen antamisen jälkeen.
Saksalaisesta hakemus julkaisusta 26 03 417 tunnetaan yhdisteitä, jotka muistuttavat kaavan I mukaisia yhdisteitä. Tunnettujen yhdisteiden rakenne vastaa kaavan I mukaista jossa toinen ryhmistä Rl ja R2 tarkoittaa vetyä tai halogeenia ja toinen halogeenia ja esimerkein on kuvattu yhdisteitä, joissa Ri ja R2 on kloori tai bromi. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kuitenkin tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet kuten seuraavista koetuloksista ilmenee joissa vertailukokeissa on käytetty aktiivisinta tunnettua yhdistettä .
Esimerkiksi tutkittiin jäljempänä annetulla tavalla seuraavien yhdisteiden bronkolyyttinen vaikutus: A = 1-(4-etoksikarbonyyliamino-3-syani-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi, B = 1-(4-etoksikarbonyyliamino-3-syani-fenyyli)-2-tert.-butyyli-aminoetanoli-hydrokloridi ja C = l-(4-etoksikarbonyyliamino-3-syani-fenyyli)-2-isopropyyli-aminoetanoli-hydrokloridi.
6 72714
Bronkolyyttinen vaikutus tutkittiin narkotisoiduilla marsuilla Konzett'in ja Rossler'in (Arch. exp. Path. Pharmak. 195, 71 (1940)) koejärjestelyllä. Eri intravenööseillä tai intraduodenaalisilla annoksilla saaduista keskimääräisistä prosentuaalisista bronko-spasman, joka oli laukaistu antamalla 20 ^ag/kg asetyylikoliinia iv., vähentymisestä laskettiin Linder'in lineaarisella regressioanalyysillä (Statistische Methoden, 4. painos, 2. 148 - 162, Birkhäuser, Basel 1964) ED50: i.v.-applikaation jälkeen_i .d.-applikaation jälkeen
Yhdiste ED50 pg/kg t/2 min. ED50 A 5,6 70 7,0 B 23,5 > 50 8,7 C_64,0_> 50__ Tämän lisäksi tutkittiin yhdisteiden A-C sekä DE-hakemusjulkaisun 26 03 417 aktiivisimman yhdisteen, eli 1-(4-etoksi-karbonyyliamino- 3,5-dikloori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridin (yhdisteen D) antiastmaattinen vaikutus oraalisen antamisen jälkeen Kallos'in ja Pagel' in (Acta med. scand. 9jL, 292 (1937)) koejärjestelyssä. Marsut asetettiin asetyylikoliiniaerosolivirtaan kammiossa (11 x 11 cm, pituus 25 cm), joka oli muodostettu asetyylikoliiniliu-osta (pitoisuus 4 x 10“3 g/ml 0,9 prosenttisessa NaCl-liuoksessa) surmattamalla (ilmamäärä 6 Ι/min., tiheys noin 70 mg/l). Absoluuttisena suojana pidettiin ajan, joka kului astmakohtauksen alkamiseen, viivästymistä yli kolminkertaiseksi verrattuna esikokeeseen.
ED50 laskettiin Litchfield'in ja Wilcoxon'in (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 (1949)) mukaisesti eri annoksilla suojan saaneiden eläinten prosentuaalisesta määrästä:
Kokeissa saatiin seuraavat arvot: 11 7
Yhdiste ED50 ^g/kg 7 2 71 4 A 14 B 200 C 970 D__> 2000
Yhdisteelle A määrättiin seuraavat arvot: per os applikaation jälkeen__ ®^50 PO/hg Vaikutusmaksimin t/2 min.
Yhdiste______ajankohta, min._ A_14, 3_ 15 - 30_150_
Akuutti toksisuus määritettiin kumpaakin sukupuolta olevilla hiirillä, joiden keskimääräinen paino oli 20 g, i.v. applikaation jälkeen. LD50 laskettiin Litchfield'in ja Wilcoxon'in (J. Pharmacol, exp. Ther. j)6, 99 (1949)) mukaisesti niiden eläinten prosentuaalisesta määrästä, jotka kuolivat eri annoksilla 14 päivän sisällä.
Yhdiste_LE^p mg/kg i.v._ A 97,5 B 67,2 C 61,9 D_74, 5_
Keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa sopivat sen vuoksi tokolysiaan, verenpaineen alentamiseen tai allergeenisten tilojen, kuten allergeenisen astman tai allergeenistulehdustilojen hoitoon, syntyperältään erilaisten spastisten hengitystiesairauksien hoitoon tai sydämen rytmihäiriöiden hoitoon. Ne voidaan sen lisäksi työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, liuoksiksi, 8 72714 suihkeiksi, ampulleiksi tai lääkepuikoiksi. Yksittäisannos on tällöin ihmisillä 5 - 100 pg kaksi - neljä kertaa päivässä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 1-(4-etoksikarbonyyliamino-3-syaani-5-fluori-fenyyli)-2-tert.-butyyli-amino-etanoli-hydrokloridi_
Liuokseen, joka sisältää 9,3 g seleenidioksidia 90 ml:ssa dioksaania ja 5 ml vettä, lisätään 60°C:ssa samalla sekoittaen annoksittain 20 g 4'-etoksikarbonyyliamino-3'-syaani-5'-fluoriasetofenonia. Tämän jälkeen kuumennetaan 4 tuntia refluksointilämpötilassa. Näin valmistettuun 4'-etoksikarbonyyliamino-3'-syaani-5'-fluori-fenyyliglyok-saalin liuokseen tiputetaan jäähdyttämisen ja ulkoapäin jäillä jäähdyttämisen jälkeen 11,7 ml tert.butyyliamiinia. Lisäyksen jälkeen laimennetaan 100 ml:11a etanolia ja liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla. Liuokseen, joka sisältää puhdistamatonta 4'-etoksikarbonyyliamino-3'-syaani-51-fluori-fenyyli-glyoksiliden-tert.butyyliamiinia, lisätään samalla sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen annoksittain 12 g natriumboorihydridiä ja annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa.
Tämän jälkeen ylimääräinen natriumboorihydridi hajotetaan asetonilla, lisätään vettä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, lisätään aktiivi-hiiltä, kiehautetaan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Saatu kiinteä jäännös eli 1-(4-etoksikarboksyyliamino-3-syaani-5-fluori-fenyyli )-2-tert.butyyliamino-etanoli otetaan isopropanoliin ja tehdään happameksi pH-arvoon 4 eetteripitoisella suolahapolla. Kiteytyminen alkaa eetterin lisäämisen jälkeen. Kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä.
Sulamispiste: 198 - 200°C.
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet:
II
9 7271 4 1-(4-etoksikarbonyyliamino-3-syaani-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 112 - 115°C
1-(4-etoksikarbonyyliamino-3-syaani-fenyyli)-2-tert.butyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 78 - 82°C Esimerkki 2 1-(4-etoksikarbonyyliamino-3-syaani-5-fluori-fenyyli)-2-tert. -butyyliamino-etanoli-hydrokloridi__ 24 g 4'-etoksikarbonyyliamino-3'-syaani-5'-fluori-asetofenonia liuotetaan seokseen, joka sisälsi 250 ml kloroformia ja 5 ml etanolia ja kuumennetaan kiehuvaksi. Kiehuvaan liuokseen tiputetaan 30 minuutissa 16 g bromia. Lopuksi kuumennetaan vielä 10 minuuttia kiehuen. Kirkas liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös uudelleen-kiteytettiin 100 ml:ssa kloroformia. Näin saatu 4’-etoksikarbonyyli-amino-2-bromi-3'-syaani-5'-fluori-asetofenoni liuotettiin 200 ml:aan kloroformia ja tähän liuokseen kaadettiin 0,3 g booritrifluoridi-etyylieteraattia, kuumennettiin kiehumispisteeseen ja lisättiin sekoittaen 45 minuutin aikana tipottain 3,1 g tert.butyyliamiinia 25 mlsssa kloroformia. Lisäyksen jälkeen pidettiin reaktioseosta, joka sisälsi raakaa 41-etoksikarbonyyliamino-2-tert.butyyliamino-3'-syaani-5’-fluoriasetofenonia vielä 2 tuntia kiehuvana. Jäähdytyksen jälkeen laimennettiin 200 ml:11a etanolia ja liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen annoksittain 1,8 g natrium-boorihydridiä ja sekoitusta jatkettiin vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin asetonia ylimääräisen natriumboorihydridin hajottamiseksi. Puoliväkevän HCl:n lisäyksen jälkeen neutraloitiin ja liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös utettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin liuotettiin isopropanolilla ja eetteripitoisella suolahapolla pH säädettiin arvoon pH = 4. Kiteytys aloitettiin lisäämällä eetteriä.
Sulamispiste: 198 - 200°C (hajoaa).
10 7271 4
Esimerkin 2 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet.
1-(4-etoksikarbonyyliamino-3-syaani-fenyyli)-2-iropropyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 112 - 115°C
1-(4-etoksikarbonyyliamino-3-syaani-fenyyli)-2-tert.butyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 78 - 82°C
II
Claims (3)
- 7271 4 11 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4-asyyliamino-fenyyli-etanoliamiineja, joiden kaava I on OH H I ^ R. CH - CH9 - N ΓΤ h\ / N i R, - Ck '3. R2 0 z jossa Rl on vety- tai fluori, r2 on syaniryhmä, r3 on alkoksiryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, ja r4 on haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 3 - 5 hiiliatomia, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) pelkistetään sopivassa liuottimessa yleiskaavan II mukainen asetofenoni O H II ^ - CH2 ~ N \ _ H 4 (IX) R;-<o jossa Rl - r4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan III mukainen aldehydi 12 7271 4 o R-ι ^ C - CHO H\ (III) / r2 R - C 1 3 O jossa Rl - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen hydraatti saatetaan reagoimaan yleiskaavan iv mukaisen amiinin kanssa H ^ .N - R4 (IV) H ^ jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja välituotteena muodostunut yleiskaavan v mukainen yhdiste 0 *1 i - CH = N - R4 N T (V) R, - C 2 ^ 11 o jossa Rl - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, jota ei tarvitse eristää, pelkistetään sopivassa liuottimessa ja näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan tämän jälkeen haluttaessa fysiologisesti sopivaksi suolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. il 13' Patentkrav 7271 4 FÖrfarande för framställning av farmakologisi:t värdefulla 4-acyl-amino-fenyl-etanolaminer med den allmänna formeln I OH H R, . -hll - CH_ - N -yv
- 2 ^ R-j — C ^
- 3. R2 0 där Rj är en väte- eller fluoratom, R2 är en cyangrupp, R3 är en alkoxigrupp med 1 eller 2 kolatomer, och R4 är en förgrenad alkylgrupp med 3-5 kolatomer, samt deras fysiologiskt lämpliga syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknat därav, att a) en acetofenon med den allmänna formeln II0 H Il ^ H I I *4 \ (II) 3 ‘ 0 R2 där Rl - R4 avser detsamma som ovan, reducera? i ett lämpligast lösningsmedel eller b) en aldehyd med den allmänna formeln III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2710997 | 1977-03-14 | ||
| DE2710997A DE2710997C3 (de) | 1977-03-14 | 1977-03-14 | 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780589A FI780589A (fi) | 1978-09-15 |
| FI72714B true FI72714B (fi) | 1987-03-31 |
| FI72714C FI72714C (fi) | 1987-07-10 |
Family
ID=6003562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780589A FI72714C (fi) | 1977-03-14 | 1978-02-22 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-acylamino-fenyl-etanolaminer. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4214001A (fi) |
| JP (1) | JPS53112843A (fi) |
| AT (1) | AT361937B (fi) |
| AU (1) | AU516926B2 (fi) |
| BE (1) | BE864834A (fi) |
| BG (2) | BG31946A4 (fi) |
| CA (1) | CA1105941A (fi) |
| CH (1) | CH636852A5 (fi) |
| CS (2) | CS197317B2 (fi) |
| DD (1) | DD135380A5 (fi) |
| DE (1) | DE2710997C3 (fi) |
| DK (1) | DK145260C (fi) |
| ES (2) | ES467565A1 (fi) |
| FI (1) | FI72714C (fi) |
| FR (1) | FR2383922A1 (fi) |
| GB (1) | GB1563679A (fi) |
| GR (1) | GR64790B (fi) |
| HK (1) | HK43683A (fi) |
| HU (1) | HU174083B (fi) |
| IE (1) | IE46485B1 (fi) |
| IL (1) | IL54262A0 (fi) |
| IT (1) | IT1104127B (fi) |
| LU (1) | LU79212A1 (fi) |
| MY (1) | MY8400224A (fi) |
| NL (1) | NL184893C (fi) |
| NO (1) | NO147421C (fi) |
| NZ (1) | NZ186677A (fi) |
| PH (1) | PH15710A (fi) |
| PL (2) | PL113997B1 (fi) |
| PT (1) | PT67770A (fi) |
| RO (2) | RO79732A (fi) |
| SE (1) | SE435500B (fi) |
| SG (1) | SG26583G (fi) |
| SU (2) | SU671720A3 (fi) |
| YU (1) | YU40508B (fi) |
| ZA (1) | ZA781443B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2838923A1 (de) * | 1978-09-07 | 1980-04-03 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von phenylaethanolaminen als antiphlogistica |
| US4754047A (en) * | 1979-08-16 | 1988-06-28 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and/or improving the efficiency of feed utilization thereby |
| US4404222A (en) * | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
| CY1273A (en) * | 1980-07-09 | 1985-03-08 | Draco Ab | 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives;preparation,compositions and intermediates |
| US4407819A (en) * | 1980-08-25 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals |
| US4432995A (en) * | 1980-12-22 | 1984-02-21 | American Cyanamid Company | 5-[2-(Ethylamino)-1-hydroxylethyl] anthranilonitrile and the use thereof in meat producing animals |
| DE3104850A1 (de) * | 1981-02-11 | 1982-08-26 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neuer futterzusatz zur verbesserung des wachstums" |
| US4608252A (en) * | 1981-04-23 | 1986-08-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chloramphenicol derivatives antigens and antibodies |
| US4544765A (en) * | 1981-04-23 | 1985-10-01 | Syra Company | Chloramphenicol derivatives |
| US4454337A (en) * | 1981-06-29 | 1984-06-12 | Smithkline Beckman Corporation | Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles |
| CH653322A5 (de) * | 1982-12-01 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von phenylethanolaminen. |
| JPS6418346A (en) * | 1987-07-14 | 1989-01-23 | Mirai Bill Kenkyu Kaihatsu Kk | Data terminal protector |
| US5530029A (en) * | 1987-09-15 | 1996-06-25 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
| US5541188A (en) * | 1987-09-15 | 1996-07-30 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of beta-adrenergic agonists |
| JPH0228112A (ja) * | 1988-04-21 | 1990-01-30 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 点眼用眼圧調整剤 |
| WO2004052281A2 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Agennix Incorporated | Oral lactoferrin in the treatment of sepsis |
| US20070117497A1 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-24 | Cabot Microelectronics Corporation | Friction reducing aid for CMP |
| AU2008271051C1 (en) | 2007-06-29 | 2012-10-04 | Acucela Inc. | Alkynyl phenyl derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
| ES2615389T3 (es) | 2007-10-05 | 2017-06-06 | Acucela, Inc. | Alcoxifenilpropilaminas para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad |
| CA2704199C (en) | 2007-11-01 | 2016-01-19 | Acucela Inc. | Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
| CA2736229C (en) * | 2008-09-05 | 2015-06-09 | Acucela Inc. | Sulfur-linked compounds for treating opthalmic diseases and disorders |
| WO2010048332A2 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Acucela, Inc. | Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
| US10471027B2 (en) * | 2009-07-02 | 2019-11-12 | Acucela, Inc. | Pharmacology of visual cycle modulators |
| EP2804605A4 (en) | 2012-01-20 | 2015-07-08 | Acucela Inc | SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
| CN110283101B (zh) * | 2019-06-05 | 2022-07-29 | 温氏食品集团股份有限公司 | 一种西马特罗半抗原、抗原及其化学发光酶联免疫检测试剂盒与应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4063025A (en) * | 1975-02-05 | 1977-12-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-Substituted amino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
| GB1523974A (en) * | 1975-02-05 | 1978-09-06 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 4-substituted amino- -aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
-
1977
- 1977-03-14 DE DE2710997A patent/DE2710997C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-02-08 BG BG040084A patent/BG31946A4/xx unknown
- 1978-02-08 BG BG038620A patent/BG31945A3/xx unknown
- 1978-02-22 FI FI780589A patent/FI72714C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-03 GR GR55605A patent/GR64790B/el unknown
- 1978-03-04 ES ES467565A patent/ES467565A1/es not_active Expired
- 1978-03-06 AT AT155578A patent/AT361937B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-06 US US05/883,814 patent/US4214001A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-09 CH CH259078A patent/CH636852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-10 LU LU79212A patent/LU79212A1/de unknown
- 1978-03-10 DD DD78204110A patent/DD135380A5/xx unknown
- 1978-03-10 SU SU782588752A patent/SU671720A3/ru active
- 1978-03-10 IT IT48396/78A patent/IT1104127B/it active
- 1978-03-11 RO RO78101078A patent/RO79732A/ro unknown
- 1978-03-11 RO RO7893478A patent/RO74888A/ro unknown
- 1978-03-13 HU HU78TO1071A patent/HU174083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 PL PL1978205287A patent/PL113997B1/pl unknown
- 1978-03-13 ZA ZA00781443A patent/ZA781443B/xx unknown
- 1978-03-13 PL PL1978217737A patent/PL113891B1/pl unknown
- 1978-03-13 CA CA298,733A patent/CA1105941A/en not_active Expired
- 1978-03-13 BE BE185888A patent/BE864834A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 CS CS781577A patent/CS197317B2/cs unknown
- 1978-03-13 IE IE507/78A patent/IE46485B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 YU YU601/78A patent/YU40508B/xx unknown
- 1978-03-13 PT PT67770A patent/PT67770A/pt unknown
- 1978-03-13 SE SE7802867A patent/SE435500B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 NO NO780883A patent/NO147421C/no unknown
- 1978-03-13 GB GB9859/78A patent/GB1563679A/en not_active Expired
- 1978-03-13 NZ NZ186677A patent/NZ186677A/xx unknown
- 1978-03-13 IL IL54262A patent/IL54262A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 JP JP2782078A patent/JPS53112843A/ja active Granted
- 1978-03-13 CS CS788292A patent/CS197318B2/cs unknown
- 1978-03-13 PH PH20881A patent/PH15710A/en unknown
- 1978-03-13 NL NLAANVRAGE7802704,A patent/NL184893C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 DK DK110778A patent/DK145260C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-14 AU AU34099/78A patent/AU516926B2/en not_active Expired
- 1978-03-14 FR FR7807314A patent/FR2383922A1/fr active Granted
- 1978-06-14 ES ES470781A patent/ES470781A1/es not_active Expired
- 1978-08-09 SU SU782646405A patent/SU704453A3/ru active
-
1983
- 1983-05-19 SG SG265/83A patent/SG26583G/en unknown
- 1983-10-20 HK HK436/83A patent/HK43683A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY224/84A patent/MY8400224A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72714C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-acylamino-fenyl-etanolaminer. | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| FI63225C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1-oner eller bensazepin-1-oner | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
| US2820817A (en) | Oxygenated indan compounds and method of making the same | |
| US4169108A (en) | 5(OR 6)-[(Substituted-amino)alkyl]-2,3-naphthalenediols | |
| GB1571781A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4478750A (en) | 1-Phenyl-azepinoindoles | |
| CH640227A5 (de) | Aminoalkoxyphenyl-derivate. | |
| FI61693B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva indolderivat | |
| DD145104B3 (de) | Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone | |
| FI63224B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av medicinskt anvaendbara 5-(3-amino-2-hydroxipropoxi)-karbostyrilderivat | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| US4381305A (en) | Ethylenediamine derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| AU718431B2 (en) | Amidinohydrazones of ketones derived from benzo(b)furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| EP0027928B1 (de) | Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US4355045A (en) | Anti-inflammatory 1-phenylethanolamine derivatives pharmaceutical compositions thereof and processes for their manufacture | |
| US4431664A (en) | Compound with antiulcerogenic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom | |
| GB1580227A (en) | Piperazine derivatives | |
| DE2318273A1 (de) | 2,2-disubstituierte benzodioxole | |
| FI61694C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
| HU194846B (en) | Process for the production of derivatives of piperidine | |
| US4267187A (en) | Aminopropanol derivatives of 2-(0-hydroxyphenyl)-pyrrole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |