Przedmiotem wynalazku jest sposób Wytwarzania nowych 4-acyloaminofenyloetanoloamin oraz ich fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, wykazujacych wartoscio¬ we wlasciwosci farmakologiczne, takie jak dzialanie analgetyczne, rozkurczajace macice i przeciwskurczowe dzialanie na miesnie poprzecznie prazkowane, w szczególnosci dzialanie j32-mimetyczne i/lub &x -blokujace.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, grupe cyjanowa, trójfluorometylowa lub nitrowa albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1-5 atomach wegla, grupe alkenylo- ksylowa o 2-5 atomach wegla, grupe aryloksylowa o 6-10 atomach wegla lub grupe aralkoksylowa o 7-11 atomach wegla lub grupe aminowa, która moze byc mono- lub dwupodstawiona przez prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2-5 atomach wegla, grupe arylowa o 6-10 atomach wegla i/lub grupe aralkilowa o 7-11 atomach wegla i R4 oznacza grupe cykloalkilowa lub alkilowa, kazda o 3-5 atomach wegla.Przy definicji podstawników R.j—R4.ze wspomnianych wyzej znaczen bierze sie pod uwage nastepujace: Ri oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu lub grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, grupe cyjanowa, trójfluorometylowa, nitrowa, metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, ll-rzed.butylowa, izobutylowa lub lll-rzed.butylowa, R3 oznacza grupe metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylo- wa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, ll-rzed.butoksylowa, izobutoksylowa, lll-rzed.butoksylowa, n-pentylo- ksylowa, izopentyloksylowa, lll-rzed.pentyloksylowa, fenoksylowa, naftyloksyIowa, benzyloksylowa, fenyloety- loksylowa, alliloksylowa, butenyloksylowa, pentenyloksylowa, aminowa, metyloaminowa, etyloaminowa, n-pro- pyloaminowa, izopropyloaminowa, n-butyloaminowa, ll-rzed.butyloaminowa, izobutyloaminowa, lll-rzed.buty- loaminowa, n-pentyloaminowa, dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwu-n-propyloaminowa, dwuizopropy- loaminowa, dwu-n-butyloaminowardwu-ll-rzed.butyloaminowaf dwuizobutyloaminowa, dwu-1 ll-rzed.butyloami¬ nowa, dwu-n-pentyloaminowa, fenyloaminowa, naftyloaminowa, benzyloaminowa, fenyloetyloaminowa, metylo- etyloaminowa, metylobenzyloaminowa, metylo-n-propyloaminowa, metyloizopropyloaminowa, metylo-n-butylo- aminowa, etylopropyloaminowa, etylo-izopropyloaminowa, dwufenyloaminowa, metylofenyloaminowa, etylofe-2 113907 nyloaminowa, izopropylofenyloaminowa, alliloaminowa, dwualliloaminowa, n-butenyloaminowa lub n-penteny- loaminowa i R4 oznacza grupe izopropylowe, H-rzed.butylowa, izobutylowaJII-rzed.butykwavcyklopropylowav cyklobutylowa lub cyklopentylowa.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogólnym 1 sa te, w których R1# R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie i R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, grupe alkeny- loksylowa o 2—5 atomach wegla, grupe aralkoksylowa o 7—tl atomach wegla, lub gdy Ri oznacza atom wodoru lub chlorowca i R2 oznacza atom fluoru, grupe trójfluorometylowa lub nitrowa, R3 oznacza równiez grupe aminowa ewentualnie podstawiona przez prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, grupe ary Iowa o 6—10 atomach wegla lub grupe aralki Iowa o 7—11 atomach wegla. « Szczególnie jednak wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogólnym 1 sa te, w których Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, lub gdy Rt oznacza atom wodoru lub chlorowca i R2 oznacza atom fluoru, grupe trójfluorometylowa lub nitrowa, R3 oznacza równiez grupe aminowa ewentualnie podstawiona przez grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla i R4 oznacza grupe izopropylowe lub lll-rzed.butylowa.Zblizonymi pod wzgledem budowy do zwiazków o wzorze 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, sa zwiazki opisane w opisie patentowym RFN, DOS nr 2603417 (str. 3, wiersz 8—10) i przedstawione wzorem ogólnym I. Wedlug definicji wzoru I, X i Y pod uogólnieniem „atom chlorowca" oznaczaja wylacznie atom chloru lub bromu. Dowodem tego sa przyklady 1—27, w których opisane sa 3,5-dwuchloro-, dwubromo-, 3-bromo-5-chloro- i 3-chloro-4-alkoksykarbonyloaminofenyloetanole. W odróznieniu od tego reszta R2 we wzorze ogólnym 1 zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku w zadnym razie nie stanowi atomu wodoru, chloru lub bromu. Takze nowe zwiazki o wzorze 1 nie sa objete wzorem ogólnym I z opisu patentowego RFN, DOS nr 2603417. Co sie zas tyczy wlasciwosci farmakologicznych, to zwiazki o wzorze 1 przewyzszaja swym dzialaniem zwiazki o wzorze I z opisu patentowego RFN, DOS nr 2603417, co zostanie wykazane nizej.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wedlug wynalazku przez redukcje acetofenonu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri — R4 maja wyzej podane znaczenie.Redukcje prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, uklad metanol/woda, etanol, izopropanol, butanol, eter dwuetylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, skutecznie kompleksowym wodorkiem metalu, izopropanolanem glinowym w obecnosci pierwszo- lub drugorzedowego alkoholu, katalitycznie aktywo¬ wanym wodorem lub wodorem in statu nascendi, w temperaturze od —20°C do temperatury wrzenia stosowane¬ go rozpuszczalnika.Celowym jest prowadzenie redukcji, np. kompleksowym wodorkiem metalu, takim jak borowodorek sodo¬ wy lub wodorek litowoglinowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, uklad metanol/woda, eter dwumetylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze od —20°C do 50°C. Redukcje za pomoca izopropanolanu glinowego prowadzi sie w izopropanolu, w temperaturze wrzenia izopropanolu i przy oddestylowywaniu tworza¬ cego sie acetonu. Redukcje za pomoca katalitycznie aktywowanego wodoru prowadzi sie wodorem w obecnosci katalizatora, takiego jak platyna, pallad, nikiel Raney'a lub kobalt Raney'a, w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem wodoru wynoszacym 0,98* 105 Pa — 4,9 • 105 Pa. Redukcje wodorem in statu nascendi prowadzi sie, np. aktywowanym metalicznym glinem i woda lub cynkiem i kwasem solnym, w temperaturze do temperatu¬ ry wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Otrzymane nowe zwiazki o wzorze ogólnymi mozna ewentualnie przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami stosujac 1 równowaznik odpowiednie¬ go kwasu. Jako odpowiednie kwasy stosuje sie, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, maleinowy lub fumarowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac znanymi jako takie sposobami. I tak otrzymuje sie, np. zwiazek o wzorze ogólnym 2 przez reakcje odpowiedniego 2-chlorowcoaceto- fenonu z odpowiednia amina, przy czym nie jest potrzebne wyodrebnianie zwiazków wyjsciowych.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami wykazuja przy dobrej resorpcji wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne oprócz dziala¬ nia analgetycznego i rozkurczajacego macice i przeciwskurczowego dzialania na miesnie poprzecznie prazkowa¬ ne, w szczególnosci dzialania 02-mimetyczne (broncholityczne) i/lub 0t-blokujace. Ponadto odznaczaja sie przy tym w szczególnosci szybkim wystepowaniem dzialania po wprowadzeniu doustnym.Tytulem przykladu poddano badaniom na dzialanie broncholityczne nastepujace zwiazki: A — chlorowodorek 1-(4-etoksykarbonyloamino-3-chloro-5-fluorofenylo)-2-l I l-rzed.butyloaminoetanolu, B- chlorowodorek 1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjano-5-fluorofenylo)-2-lI l-rzed.butyloaminoetanolu,113997 - 3 C- chlorowodorek 1-(4-etol«ykari3onyloamino-3-cyjano-fenylo)-2-IM-rzed.butyloaminoetanolu i D - chlorowodorek 1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjano-fenylo)-2-izopropyloaminoetanolu.Jako substancje porównawcza przyjeto chlorowodorek 1-(4-etoksykarbonyloamino-3#5-dwuchlorofeny- lo)-2-lll-rzed.butyloaminoetanolu, opisany w opisie patentowym RFN, DOS nr 2603417, w przykladzie "C.Broncholityczne dzialanie badano metoda Konzetfa i Rossler'a (Arch.exp.Path.PharmakJ95,71,1940) na swinkach morskich poddanych narkozie. Z osiagnietego z róznych dozylnych lub do wewnatrz dwunastnicy dawek, sredniego procentowego zmniejszenia, wywolanego za pomoca 20/ig/kg acetylocholiny, stosowanego dozylnie, kurczu oskrzeli, wyliczono na podstawie liniowej analizy regresji wedlug Linder'a (Statistische Methoden, 4 wydanie, str. 148-162, Birkhauser, Bazylea, 1964) ED$0: Tabela 1 Substancja A B C D Po stosowaniu dozylnym ed50 Mg/kg 30,7 5,6 23,5 64,0 czas/2 min. 60 70 50 50 Po stosowaniu wewnatrz dwunastnicy EDS0 /ig/kg I 32,2 7,0 8,7 Broncholityczne dzialanie badanych substancji prowadzono poza tym w oparciu o metode Kallos-Pagera, opisana w Acta.Med.Scand. 91, 292 (1937), na bialych swinkach morskich (szczep Kopenhaga) obu plci, o prze¬ cietnej wadze ciala 350 g.Zwierzeta umieszczono w komorze (o przekroju 11x11 cm i dlugosci 25 cm). Dla wywolania ataku astmy wprowadzono strumien aerozolowy acetylocholiny, wytworzony z roztworu chlorku acetylocholiny (stezenie: 4x10"3 g/ml w 0,9% roztworze NaCI) przez rozpylanie (ilosc powietrza: okolo 6 l/minute, gestosc mgly: okolo 70 mg/l.W tym aerozolowym strumieniu acetylocholiny dochodzilo u swinek morskich przed traktowaniem srodkiem broncholitycznym wciagu 40-70 sekund do typowego ataku astmy. U kazdego zwierzecia przed traktowaniem jedna zbadanych substancji ustalono indywidualny czas reakcji. Zwierzeta, które w podanym okresie czasu nie reagowaly, zostaly wyeliminowane z dalszych badan.Substancje w postaci wodnego roztworu aplikowano doustnie na 15, 30 lub 60 minut przed ponownym wywolaniem ataku astmy.Przedluzenie indywidualnego czasu reakcji powyzej 3-krotnego ustalonego dla zwierzecia pierwotnego (przed traktowaniem srodkiem broncholitycznym) oszacowano jako absolutna ochrone.Z procentowej ilosci zwierzat, które po róznych dawkach w czasie maksymalnego dzialania absolutnie byly chronione, ustalono metoda Lichtfield'a iWilcoxon'a (J.Pharmacol.exper.Therap.96, 99, 1949) dawke, która powoduje u 50% zwierzat absolutna ochrone (ED50). Tabela 2 zawiera znalezione wartosci.Tabela 2 Substancja I A B C D E ED50 Mg/kg 350 14 200 970 20004 113 997 Ostra toksycznosc oznaczono na myszach obu plci, o sredniej wadza 20 g po stosowaniu dozylnym. Z pro¬ centowej ilosci zwierzat, która po róznych dawkach padly wciagu 14dni obliczono metoda Lichtfiekfa i Wil- coxon'a (J.Pharmacol.exp.Ther.96,99,1949) LD50.Tabela 3 Substancja I A B C D E LD,0 mf/tar .dozylnie | 70,2 I 97,5 95.0 61.9 74,5 | Z wyzej przytoczonych danych wynika oczywista wyzszosc dzialania broncholitycznego poddanych bada¬ niom porównawczym zwiazków otrzymywanych sposobem wetiiuy wynalazku nad zwiazkiem opisanym w opisie patentowym RFN, DOS nr 2603417, przyjetym jako substancja porównawcza.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich fizjologiczne sole z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi kwasami nadaja sie przeto w poloznictwie, do obnizania cisnienia krwi przez rozsze¬ rzenie obwodowych naczyn, uruchomiania tluszczu w organizmie lub traktowania stanów alergicznych lub alergi¬ cznych stanów zapalnych, spastycznyeh schorzen dróg oddechowych róznego pochodzenia lub zaburzen rytmu serca. Zwiazki te mozna ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi przeprowadzac w zwykle stosowane formy uzytkowe, takie jak tabletki, drazetki, roztwory, spray'e, roztwory injekcyjne lub czopki.Dawka jednostkowa wynosi dla ludzi 5-100^9, dwu- do czterech razy dziennie.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad 1.1-(4-etoksykarbonyloamino-5-bromo-3HT)etylofenyk)-2-lll-rzed.butyloaminoetanol. 12 g 4'-etoksykarbonyloamino-5'-bromo-3'-metyloacetofenonu rozpuszcza sie w 200 ml chloroformu i ogrzewa do wrzenia. Do wrzacego roztworu wkrapla sie 6,5 g bromku, który przy wydzielaniu sie wodoru szybko zostaje zuzyty. Nastepnie przeprowadza sie znajdujacy sie obecnie w roztworze 4'-etoksykerbonyloami- no-5,/2-dwubromo3'-metyloacetofenon przez dodanie 14,6 g 111-rzed.butyloaminy i ogrzewanie przez 30 minut do wrzenia, w 4'-etoksykarbonyloamino-5,-bromo-3'-metylo-2-lll-rzed.butyloaminoacetofenon. Zateza sie w prózni do sucha, rozpuszcza pozostalosc w 50 ml metanolu i 20 ml wody i redukuje grupe ketonowa przez dodanie roztworu 3,8 g borowodorku sodowego w 20 ml wody, przy czym równoczesnie utrzymuje sie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej przez dodanie rozcienczonego kwasu solnego, na poziomie 6—8. Po zakoncze¬ niu redukcji oddestylowuje sie metanol w prózni, pozostalosc rozciencza sie woda, alkalizuje wyraznie amonia¬ kiem i ekstrahuje chloroformem. Faze organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje w prózni do sucha. Pozosta¬ losc oczyszcza sie za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego (eluent: chloroform/metanol - 2:1). Eluat zateza sie, pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i zadaje eterowym roztworem kwasu solnego. Otrzymuje sie chlorowo- dorek 1-(4-etoksykarbonyloamino-5-bromo-3-metylofenylo)-2-lll-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia: 212-214°C (rozklad).Analogicznie jak w tym przy kladzie wytwarza sie nastepujace zwiazki: x 1-(4-etoksykanbonyloamino*3chloro-5-trÓjfluorometylofenylo)-2-lll-rzedbutyloa o temperaturze topnienia; 168-170°C (rozklad) chlorowodorek 1-<4-etoksykanbonyloamino-3-bromo-5-fluorofenyló)-2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia: 180-182°C, chlorowodorek 1-(4-etoksykarbonykMmino-3-bronro-5-fluOT^ o tempera¬ turze topnienia: 197-198°C (rozklad), chlorowodorek 1-(4^toksykarbonyloamino-3-fluorofertyk))-2-lll-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia: 235-236°C, chlorowodorek 1-(4-etoksylurtonyloamino*3-cyjano-5-ft o temperatu¬ rze topnienia: 198-200°C (rozklad), chlorowodorek 1-(4-etoksykarbonyloamino-3-nitrofenylo)2-lll-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia: 189-190°C (rozklad), 1 -(4-etoksykarbonyloamino-3-fluoro-5-jodofenylo)-2-cykkpropyloamino-etanol, o temperaturze topnienia: 127-130°C,113 997 5 chlorowodorek 1 -(3-fluoro-5-jodo-4-(3-metyloureido)-fenylo)-2-l 11-rzed.butyloaminoetanolu. Temperaturatopnie¬ nia: od 115°C spiekanie (substancja bezpostaciowa). Widmo masowe: (C14H17N302—FJ). Wierzcholek zasady: znaleziono: 409 wyliczono: 409,25 chlorowodorek 1-(3-fluoro-5-jodo*4-(3-metyloureido)-fenylo)-2-cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia: 167-170°C, chlorowodorek 1-{3-cyjano-5-fluoro-4-izobutyloksykarbonyloamino-fenylo)-2-l I l~rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia: 189—191 °C, 1-(4^nzyloksykarbonyloamirK-3-fluoro-5-jodofenylo)-2-(^klopropyloaminoetanolv o temperaturze topnienia: 135-137°C, 1 (3-fluoro-4-izobutylokarbonyloamino-5-jodofenylo)-2-cyklopropyloaminoetanol, o temperaturze topnienia: 126-128°C, 1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjanofenylo)-2-izopropyloaminoetanol, o temperaturze topnienia: 112—115°C, 1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjanofenylo)-2-lll-rzed.butyloaminoetanol, o temperaturze topnienia: 78—82°C, 1-(3-cyjano-4-(3-l I l-rzed.butyloureido) -fenylo)-2-11 l-rzed.butyloaminoetanol, o temperaturze topnienia: 105-110°C (rozklad). Widmo masowe (C18H2 8N402). Wierzcholek zasady: znaleziono: 332 wyliczono: 332,45.Uzyty jako produkt wyjsciowy 4'-(3-lll-rzed.biityloureido)-2-bromo-3/-cyjano°acetofenon wytwarza sie przez reakcje 4'-fenoksy-karbonyloamino-2-bromo-3/-cyjanoacetofenonu i trzeciorzedowej butyloaminy w temperaturze pokojowej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4-acyloaminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnymi, w którym Ri oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, lub grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, grupe cyjanowa, trójfluorometylowa lub nitrowa, lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe a Ikoksy Iowa o 1—4 atomach wegla i R4 oznacza grupe cykloalkilowa lub alkilowa o 3—5 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, z na m i e n n y tym, ze acetofenon o wzorze ogólnym 2, w którym R2—R4 maja wyzej podane znaczenie, redul$uje sie w rozpuszczal¬ niku i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnymi ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem. «2 Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu, izopropanolanu glinowego w obecnosci pierwszo- lub drugorzedowego alkoholu, katalitycznie aktywowanym wodorem lub wodorem in statu nascendi, w temperaturach miedzy —20°C i temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 3. Sposób wytwarzania nowych 4-acyloaminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnymi, w którym Ri oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, grupe cyjanowa, trójfluoro¬ metylowa lub nitrowa, lub alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylo- wa o 5 atomach wegla, grupe alkenyloksylowa o 2—5 atomach wegla, grupe aryloksylowa o 6—10 atomach wegla, grupe aralkoksylowa o 7—11 atomach wegla lub grupe aminowa, która moze byc mono- lub dwupodsta- wiona przez prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—5 atomach wegla, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla i/lub grupe aralkilowa o 7—11 atomach wegla i R4 oznacza grupe cykloalkilowa lub alkilowa, z których kazda zawiera 3—5 atomów wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze acetofenon o wzorze ogólnym 2, w którym R1-R4 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie w rozpuszczalniku i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu, izopropanolanem glinowym w obecnosci pierwszo- lub drugorzedowego alkoholu lub katali¬ tycznie aktywowanym wodorem lub wodorem in statu nascendi, w temperaturze od —20°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 6 113 997 WZÓR 1 H / K R1n^^C-CH2-N^ N^^K RA <\ C R2 WZÓR 2 Prac Poligraf. UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL