CS197317B2 - Method of producing new 4-acylaminophenyl-ethanol-amines - Google Patents

Description

CRSKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA Πβΐ POPIS VYNÁLEZU 197317 (11) (ΒΪ) K PATENTU (51) Int. Cl? C 07 C 123/06 // A 61 K 31/325 (22) Přihlášeno 13 03 78(21) (PV 1577-78) (32) (31) (33) Právo přednosti od 14 03 77(P 27 10 997.3) Německá spolková republika (40) Zveřejněno 31 07 79 OIIAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 15 05 83 (72) ENGELHARDT GÍÍNTHER dr., KECK JOHANNES dr.,

Autor vynálezu KRÍÍGER GERD dr., BIBERACH, NOLL KLAUS dr., WARTHAUSENa PIEPER HELMUT dr., BIBERACH (NSR) (73)

Majitel patentu DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRÁNKTERHAFTUNG, BIBERACH (NSR) (54) Způsob výroby nových 4-acylaminofenyl-etbanolamlnů 1

Vynález se týká způsobu výroby nových4-acylaminofenyl-ethanolaminů obecnéhovzorce I

a jejich fyziologicky snášitelných adičníchsolí s anorganickými nebo organickými ky-selinami, kteréžto sloučeniny vykazují cennéfarmakologické vlastnosti, a to vedle anal-getického účinku, spasmolytického účinkuna děložní svalstvo a antispastického účinkuna příčně pruhované svalstvo zejména βζ--mimetický a/nebo /3t-blokující účinek.

Ve shora uvedeném obecném vzorci '1

Rt znamená atom vodíku, atom halogenunebo kyanoskupinu. Rž představuje atom fluoru, kyanoskupinu,trifluormethylovou skupinu, nitroskupinunebo methylovou skupinu, 2

Rs znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo benzyloxyskupinu a R< představuje cykloalkylovou nebo alky-lovou skupinu, které obsahují vždy 3 až 5atomů uhlíku.

Jako zbytky ve významu shora uvedenýchsymbolů Rt až Rí přicházejí tedy v úvahu pro Ri atom -vodíku, fluoru, chloru, bro-mu nebo jodu, dále také kyanoskupina, pro Rž atom fluoru, kyanoskupina, trifluor-methylová skupina, nitroskupina nebo me-thylová skupina, pro R3 methoxyskupina, ethoxyskupina, n--propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-bu-toxyskupina, sek.butoxyskupina, isobutoxy-skupina, terc.butoxyskupina, benzyloxysku-pina, methylaminoskupina, ethylaminosku-pina, n-propylaminoskupina, isopropylamino-skuplna, n-butylamínoskupina, sek.butyla-miruoskupina, isobutylaminoskupina neboterc.butylaminoskupina a pro R4 isopropylová sek.butylová, isobu-tylová, terc.butylová, cyklopropylová, cyklo-butylová nebo cyklopentylová skupina.

Zvlášť výhodnými látkami podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, 197317 197317 3 ve kterém Ri a R2 mají shora uvedený vý-znam, R3 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo v případě, znamená-li Riatom vodíku nebo halogenu a R2 atom fluo-ru, trifluormethylovou skupinu nebo nitřo-skupinu, představuje rovněž alkylaminosku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R< znamená isopropylovou nebo terc.bu-tylovou skupinu.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se po-dle vynálezu vyrábějí tak, že se acetofenonobecného vzorce II

ve kterém Rí, R2, R3 a R4 mají shora uvedený výz-nam, podrobí redukci. Výše zmíněná redukce se provádí v roz-pouštědle, jako v méthanolu, vodném me-thanolu, ethanolu, isopropanolu, butanolu,diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dlo-xanu, účelně působením komplexního hyd-ridu kovu, isopropoxidu hlinitého v přítom-nosti primárního' nebo sekundárního alkoho-lu, nebo působením katalyticky aktivovanéhovodíku či vodíku ve stavu zrodu, při teplotěmezi —20 °C a teplotou varu použitého roz-pouštědla. Účelně se například redukce komplexnímhydridem kovu, jako natriumborohydridemnebo lithiumaluminiumhydridem, provádí vevhodném rozpouštědle, jako v méthanolu,diethyletheru nebo· tetrahydrofuranu, přiteplotě mezi —20 °C a 50 °C, redukce isopro-poxidem hlinitým v isopropanolu za varuisopropanolu a za oddestilovávání vznikají-cího acetonu, redukce katalyticky aktivova-ným vodíkem pak vodíkem v přítomnostikatalyzátoru, jako platiny, paládia, Raney--niklu nebo Raney-kobaltu, při teplotě mls-nosti a za tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, aredukce vodíkem ve stavu zrodu napříkladpůsobením aktivovaného kovového hliníkua vody nebo zinku a kyseliny chlorovodíko-vé, při teplotě až do teploty varu použitéhorozpouštědla. Získané nové sloučeniny obecného vzor-ce I je možno popřípadě převádět působenímanorganických nebo organických kyselin nafyziologicky snášitelné adiční soli s jedním ekvivalentem příslušné kyseliny. Jako vhod-né kyseliny se osvědčily například kyselinachlorovodíková, kyselina bromovodíková,kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyseli-na mléčná, kyselina citrónová, kyselina vin-ná, kyselina maleinová nebo kyselina fu-marová.

Jako výchozí látky používané sloučeninyobecného· vzorce II je možiío připravovato· sobě známými postupy. Tak se napříkladsloučenina obecného vzorce II získá reakcíodpovídajícího 2-halogenacetofenonu s pří-slušným aminem. Výchozí látky potřebnépro práči způsobem podle vynálezu přitomnení nutno izolovat.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují novésloučeniny podle vynálezu a jejich fyziolo-gicky snášitelné soli s anorganickými nebo·organickými kyselinami při dobré orální re-sorpci cenné farmakologické vlastnosti, a tovedle analgetického účinku, spasmolytické-ho účinku na děložní svalstvo a antispas-tickéhO' účinku na příčně pruhované sval-stvo· zejména ./fe-mimetický (broncholytický)a/nebo /3i-blokující účinek. Popisované lát-ky se vyznačují zejména rychlým nástupemúčinku po orálním podání. Níže popsaným způsobem byl napříkladzkoumán broncholytický účinek následující-cích sloučenin:

I A =‘ l-(4-ethoxykarbonylamino-3-chlor-5- -f luorfenyl) -2-tere.butylaminoethanol- -hydrochlorid, B = l-(4-ethoxykarbonylammo-3-kyan-5- -f luorfenyl J-2-terc.butylaminoethanol- -hydrochlorid, C — l-(4-ethoxykarbonylamino-3-kyanfe-nyl)-2-terc.butylaminoethanol-hydro-chlorid a D = l-(4-ethoxykarbonylammo-3-kyan-f enyl J -3-isopropylaminoethanol-hydro- chlorid.

Broncholytický účinek byl testován nanarkotizovaných morčatech postupem, kterýpopsali Konzett a Róssler [Arch, exp. Path.Pharmak. 195, 71 (1940 J ]. Z průměrnýchprocentických zmírnění bronchospasmu vy-volaného intravenózní aplikací 20 μ/kg ace-tylcholinu, dosažených při intravenózním,popřípadě intraduodenálním podání testo-vaných sloučenin v různých dávkách, bylypomocí lineární regresní analýzy podle Lin-dera (Statistische Methoden, 4. vydání, str.148 až 162, Birkháuser, Basilej 1964) vypoč-teny následující hodnoty ED50. 197317 5 8 testovaná látka intravenózní EDso^t/kg ' aplikace t/2 min intra-duodenální aplikaceEDso,w/kg A 30,7 , 60 1 32,2 B 5,6 70 7,0 G 23,5 . > 50 8,7 D 64,0 >50

Pro sloučeninu B byl mimoto zjišťovánantiastmatický účinek po orálním podání,a to postupem, který popsali Kallos a Pagel[Acta med. scand. 91, 292 (1937) j. Při tom-to testu se morčata vystaví působení ace-tylcholinu v aerosolové formě, vyráběno z0,4% roztoku acetylcholinu v 0,9% roztokuchloridu sodného pomocí trysky pracující zapřetlaku 0,15 MPa. Prodloužení doby do za- čátku astmatu nna více než trojnásobek dobyzjištěné při předem provedeném pokusu sneošetřenými zvířaty se hodnotí jako· abso-lutní účinek. Z procenticky vyjádřenéhopočtu zvířat ochráněných před astmatem 'podáním různých dávek testované sloučeni-ny se metodou, kterou popsali Litchfielda Wilcoxon [J. Pharmacol, éxp. Ther. 98,99 (1949) ],vypočte hodnota EDso. testovaná látka výsledky po- orálním podáníEDsowg/kg maximum účinku po- minutách t/2 min B 14,3

Akutní toxicita byla zjišťována na myšíchobojího pohlaví, o průměrné hmotnosti 20 g,jimž byly testované sloučeniny podány in-travenózně. Z procenticky vyjádřeného poč-tu zvířat, která uhynula po podání různýchdávek testovaných sloučenin během 14 dnů,se metodou, kterou popsali Litchfield aWilcoxon [J. Pharmacol. exp. Ther. S6, 99(1949)}, vypočtou hodnoty LDso. Dosaženévýsledky jsou shrnuty do následujícího pře-hledu: testovaná LDso mg/kg látka při intravsnózním podání A 70.2 B 97,5 C 67,2 D' 6.1,9

Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobenézpůsobem podle vynálezu, jeko-ž i jejich fy-ziologicky snášitelné soli s anorganickýminebo organickými kyselinami se tedy hodí ktckolýze, k snižování krevního tlaku peri-ferní vazodilatací, -k mobilizaci tělního tukunebo k léčbě alergických stavů, jako aler-gického astmatu nebo alergických zánět-livých stavů, spastických onemocnění dý-chacích cest různého původu nebo poruchsrdečního rytmu, a k tomuto účelu je lze,popřípadě v kombinaci s jinými účinnýmilátkami, zpracovávat na obvyklé lékové for-my, jako jsou tablety, dražé, roztoky, spreje,ampule nebo čípky. Jednotková dávka prolidi činí 5 až 100 ,wg a aplikuje se dvakrátaž čtyřikrát denně.

Vynález ilustruje následující příklad pro- vedení, jímže se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. 15 — 30 150 Příklad 1- (4-ethoxykarbonylamino-5-brom-3--methylf enyl) -2-ter c.butylaminoethanol 12 g 4’-ethoxykarbonylamino-5’-brom-3’--methylacetofenonu se rozpustí ve 200 mlchloroformu, roztok se zahřeje k varu a dovroucího roztoku se přikape 6,5 g bromu,který se rychle spotřebovává za uvolňováníbromovcdíku. 4’-ethoxykarbonylamíno-5’,2--dibrom-3’-methylacetofenon přítomný v roz-toku se přidáním 14,6 g terc.butylaminu atřicetiminutovým varem převede na 4’-etho-xykarbonylamino-5’-br3m-3’-methyl-2-terc.-butylaminoaceto-fenon.

Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu,* zbytek s-e vyjme 50 ml methanolu a 20 mlvody, a ketoskupina se redukuje přidánímroztoku 3,8 g -natriumborohydridu Ve 20 mlvody, přičemž se současně hodnota pH re-akční směsi přidáváním zředěné kyselinychlorovodíkové udržuje mezi 6 a 8. Po u-končení redukce se methanol oddestilujeve vakuu, zbytek se zředí vodou, silně sézalkalizuje amoniakem a extrahuje se chlo-roformem. Organická fáze se oddělí, vysušíse a odpaří se k suchu. Zbytek se vyčistíchromatografií na sloupci silikagelu za po-užití směsi chloroformu a methanolu (2:1)jako- elučního činidla. Eluát se odpaří, od-parek se rozpustí v ethanolu a k roztoku sepřidá etherický chlorovodík, čímž se získá 1- (4-ethoxykarbonylamino-5-brom-3-methyl-f eny 1) -2-ter č.butylaminoethanol-hydr ochlo-rid, teplota tání 212 až 214°C (rozklad).

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se připraví následující sloučeniny:

Claims (3)

197317 1- (4-ethoxykarbony lamino-3-chlor-5-tři-fluormethylfenyl)-2-terc.butylamino-.ethanol, teplota tání 168 až 170°C (rozklad). 1- (4-ethoxy karbony lamino-3-brom-5--f luorfenyl) -2-isopropylaminoethanol--hydrochlorid, teplota tání 180 až 182 °C. 1- (4-ethoxykarbonylamino-3-brom-5--fluorfenyl)-2-terc.butylaminoethanol--hydrochloríd, teplota tání 197 až 198 °C (rozklad). 1- (4-ethoxykarbonylamino-3-f luorf snyl) --2-terc.butylaminoethanol-hydrochlorid,teplota tánní 235 až 236 °C. 1- (4-ethoxykarbony lamino-3-kyan-5- f luor-fenyl ) -2-terc.butylaminoethanol-hydro-chlorid, teplota tání ,198 až 200 °C (rozklad). 1- (4-ethoxykarbonylamino-3-nitrof enyl) --2-terc.butylaminoethanol-hydrochlorid,teplota tání 189 až 190 °C (rozklad). l-(4-ethoxykarbonylamino-3-fluor-5--jodfenyl)-2-cyklopropylaminoethanol,teplota tání 127 až 130 °C. l-[3-fluor-5-jod-4-(3-methylureido)fenylj--2-terc.butylaminoethanol-hydrochlorid,teplota tání: produkt slinuje nad 115 °C(amorfní látka) hmotnostní spektrum (C14H17N3O2FJ): molekulární signál báze:vypočteno: 409,25,nalezeno: 409. 1- [ 3-f luor-5-jod-4- (3-methylureido) f enyl ] - -2-cyklopropylaminoethanol-hydrochlorid,teplota tání 167 až 170 °C. 1- (3-kyan-5-f luor-4-isobutylo'xykarbonyl-aminof enyl)-2-terc.butylaminoethanol--hydrochlorid, teplota tání 189 až 191 °C. 1- (4-benzyloxykarbonylamino-3-f luor-5- - j odfeny1) -2-cyfclopropylamiinoethanol,teplota tání 135 až 137 °C. 1- (3-f luor-4-isobutyloxykarbonylamino-5- - jodf enyl) -2-cyklopropylaminoethanol,teplota tání 126 až 128 °C. 1- (4-ethoxykarbony lamino-3-kyanf enyl) --2-isopropylaminoethanol,teplota tání 112 až 115 °G. 1- (4-ethoxykarbony lamino-3-kyanf enyl) --2-terc.butylaminoethanol,teplota tání 78 až 82 °C. 1- [ 3-kyan-4- (3-terc.butylureido) feny 1 ] --2-terč.butylaminoethanol,teplota tání 105,až 110°C (rozklad),hmotnostní spektrum (C18H28N4O2): molekulární signál báze: j vypočteno: 332,45, ' nalezeno: 332. 4’-(3-terc.butylureido )-2-brom-3’-kyan-acetofenon, potřebný jako výchozí materiál,se připraví reakcí 4’-fenoxykarbonylamino-2--brom-3’-kyanacetofenonu s terc.butylami-nem při teplotě místnosti. PŘEDMĚT

1. Způsob výroby nových 4-acylamlnofe-nylethano lamin ů obecného vzorce I

ve kterém Ri znamená atom vodíku, atom halogenunebo kyanoskupinu, R2 představuje atom fluoru, kyanoskupi-nu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupi-nu nebo methylovou skupinu, R3 znamená alkcxyskupinu s 1 až 4 atomy ynAlezu uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo .bsnzyloxyskupinu a Rt představuje cykloalkylovou nebo alky-lovou skupinu, které obsahují vždy 3 až 5atomů uhlíku, a jejich fyziologicky snášitel-ných adičních solí s anorganickými nebo or-ganickými kyselinami, vyznačující se tím, žese acetofenon pbecného vzorce II

197317 ve kterém Rr, Rz, R3 a R< mají shora uvedený význam,redukuje v rozpouštědle,a takto získaná sloučenina obecného vzor-ce I se popřípadě převede na svoji fyziolo-gicky snášitelnou. sůl s anorganickou neboorganickou kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se redukce provádí působením kom-plexního hydridu kovu, působením isopro-poxidu hlinitého' v přítomnosti primárníhonebo sekundárního alkoholu, působením ka-talyticky aktivovaného vodíku nebo půso-bením vodíku ve stavu zrodu, při teplotěmezi — 20 °C a teplotou varu použitého roz-pouštědla.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, k výrobě no-vých 4-alkoxykarbonylaminofenyl-ethanol-aminů obecného vzorce Ia 10 ve kterém Ri‘ znamená atom vodíku, fluoru, chloru,či bromu nebo kyanoskupinu, R3‘ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku a R2 a Rá mají význam jako v bodu 1,a jejich fyziologicky snášitelných adičníchsolí s anorganickými nebo organickými ky-selinami, vyznačující se tím, že se acetofe-non obecného· vzorce Ha

ve kterém Ri‘, R2, Rs“ a Rá mají shora uvedený vý-znam, redukuje v rozpouštědle,a takto získaná sloučenina obecného vzorceIa se popřípadě převede na svoji fyziolo-gicky snášitelnou sůl s anorganickou neboorganickou kyselinou. 3«verogr(tia, n. p., závod 7, Most