JPH06780B2 - 抗ムスカリン気管支拡張剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、３−キヌクリジニルプロパノエート、特に肺
選択性抗ムスカリン気管支拡張剤である特定の３−キヌ
クリジニル・３−ヒドロキシ−２−複素環式−２−（フ
エニルまたはチエニル）プロパノエートに関する。すな
わち、これらの化合物は慢性の閉塞性気道疾患(COAD)お
よび喘息の治療に特に有効である。

（従来の技術） ＣＯＡＤは、いくつかの主な連続して発生する臨床病理
学的特徴、すなわち気道壁の炎症性膨潤、粘膜下組織腺
肥大および、完全には除去することのできない粘稠性粘
液の過剰分泌につながる上皮分泌細胞の増殖、不可逆的
気管支痙攣の進行性増加と肺の弾性的復元(elastic rec
oil)の低下を様々な程度に示す症状を包含する用語であ
る。この複雑な経路は、呼吸悪化、上昇する羅患率およ
び最後に死亡を伴なう肺機能の進行性損失の結果とな
る。

すなわち、ＣＯＡＤならびに喘息は肺機能低下の疾患で
あり、ここにおいて抗ムスカリン気管支拡張剤は気道開
通性を向上することが知られている。しかしながら、現
存の薬剤は肺における平滑筋ムスカリン部位に対し非選
択的であり、これは気管支拡張剤としてのこれらの効果
を低下させそして不所望な副作用を導びくことになる。
今ではムスカリン様物質レセプターのサブタイプが気道
に存在することが知られている（ピイ．ジェイ．バルネ
ス（P.J.Barnes）、ピイ．ミネッティ（P.Minette）お
よびジェイ．マクラーガン（J.Maclagan）、ＴＩＰＳ、
１９８８、９、412）；Ｍ₁レセプターは交感神経および
副交感神経節に存在する；Ｍ₂レセプターは肺コリン作
動性神経におけるレセプター（接合前阻害レセプター）
であり、そしてＭ₃レセプターは平滑筋に位置するもの
（接合後レセプター）である。

（発明が解決しようとする課題） 本発明化合物は一般に、他の組織たとえば脳、心臓、胃
腸管、眼および唾液腺に対しほとんど影響を与えない量
で気管支痙攣抑制作用を有する。さらに、これらは肺の
接合前Ｍ₂レセプターと心臓Ｍ₂レセプターと対照的に、
肺の接合後Ｍ₃レセプターに対し選択性を示す。幾つか
の他の平滑筋部位における治療作用が観察されうる。た
とえば、化合物はまた尿失禁の治療にも有効のようであ
る。

（課題を解決するための手段） すなわち、本発明は次式： （式中、 Ｘは、(a)場合によりハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシおよびヒドロキシ基から各
々独立して選択される置換基１個または２個により置換
されてもよいフェニル基、または(b)チエニル基 のいずれかであり、 Ｙは、炭素原子または環窒素原子のいずれかにより隣接
する炭素原子と接続する５員の窒素原子含有複素環式基
であって、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルお
よびテトラゾリル基から選択されるものであり、場合に
よりハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒド
ロキシおよびアミノ基から各々独立して選択される置換
基１個または２個で置換されていてもよいものであ
る。） で表わされる化合物およびその薬剤学上許容される塩を
提供するものである。

“ハロゲン原子”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ原子を意味
する。Ｃ₃およびＣ₄のアルキル基およびアルコキシ基は
直鎖または枝分れ鎖でもよい。

Ｘは、(a)場合によりフッ素原子１個または２個で置換
されてもよいフェニル基または(b)３−チエニル基のい
ずれかであるのが好ましい。Ｘは非置換フェニル基であ
るのが最も好ましい。

Ｙは、上記定義のような非置換複素環式基であるのが好
ましい。

Ｙは、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１
Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４
(5)−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１Ｈ
−ピラゾール−３(5)−イル基であるのがより好まし
い。Ｙは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基であるのが最
も好ましい。

当業者であれば、式(I)で表わされる化合物において２
つの不整中心があること、すなわち式(I)において２−
および３′−として同定される位置にあることがわかる
であろう。分離されているか否かにかかわらず、すべて
のジアステレオマーは本発明の範囲内である。しかしな
がら好ましいエステルは３Ｒ−キヌクリジニルエステル
である。また、２位における好ましい立体化学はＲであ
る。すなわち、好ましい化合物は（２Ｒ、３′Ｒ）３−
キヌクリジニル・プロパノエートであり、そして以下の
ように表わされる： 本発明による特に好ましい個々の化合物は、（２Ｒ、
３′Ｒ）−３−キヌクリジニル−３−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルプロ
パノエートである。

式(I)で表わされる化合物は、式(II)で表わされるエス
テルを強塩基たとえばリチウムもしくはカリウムジイソ
プロピルアミド、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化
ナトリウムと反応させてカルボアニオンを形成し、次い
でカルボアニオンとホルムアルデヒドを反応させること
により調製される。ホルムアルデヒドは一般にホルムア
ルデヒドガスまたはパラホルムアルデヒド（これは溶液
中でホルムアルデヒドに分解する）のいずれかとして提
供される。

好ましい技術は次のようである。

一つの技術において、エステル(II)を、約−７８℃にて
テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドと
数時間反応させる。次いで反応混合物をゆっくり室温ま
で温め、この間たとえばパラホルムアルデヒドを加熱す
ることにより生じるホルムアルデヒドガスを間欠的に溶
液へ通過させる。

別の技術において、水素化ナトリウム、エステル(II)お
よびパラホルムアルデヒドをほぼ室温にてテトラヒドロ
フラン中で一緒に反応させる。

３′位にＲ立体化学を有する化合物(I)が好ましく、こ
れらは式(II)において３′位にＲ立体化学を有するエス
テル(II)を用いて出発することにより最も良く得られ
る。同様に、３Ｓキヌクリジニルエステルは３′位にＳ
立体化学を有するエステル(II)から調製されうる。

通常、２ＲＳよりむしろ２Ｒまたは２Ｓの最終製品が必
要な場合でさえ、エステル(II)の２ＲＳ形で出発するの
が最も都合がよい。これは化合物(I)のジアステレオマ
ー混合物が得られる結果となり、必要な場合には、常法
によりたとえば分別結晶（実施例１に示すように）また
はクロマトグラフィ（実施例２と５に示すように）によ
り２Ｒおよび２Ｓ形へ分離されうる。上述したように、
一般に、式(I)で表わされる化合物の（２Ｒ，３′Ｒ）
形が好ましい。

新規エステル(II)はまた本発明の一部を形成する。

出発物質(II)は次のような常法により得られる： 強塩基 （たとえばＮａＨ） 反応は、典形的には、有機溶媒たとえばトルエン中で反
応物を還流加熱することにより行なわれる。化合物(II
I)はＲＳ形で使用されるのが最も都合良く、そしてメチ
ルエステルが好ましい。

出発物質(III)はまた本発明の一部を形成する。

出発物質(III)はまた常法によりただちに入手されう
る。複素環式基Ｙが窒素原子により隣接する炭素原子と
接続する場合、以下の方法が好ましい： ブロモ化合物(IV)の多くは公知であり、いずれの新規ブ
ロモ化合物の調製も、たとえば調製例２３−２６におい
て説明されているように常法で行なわれうる。

複素環式基Ｙが環炭素原子により隣接する炭素原子に接
続する場合、たとえば化合物(III)は次のように調製さ
れる： 化合物(V)の多くは公知であり、他のものは常法により
調製されうる（たとえば調製例３３参照）。

ムスカリン様物質レセプター拮抗薬としての化合物の選
択性は次のように測定されうる。

オスのモルモットを犠牲にし、小腸、気管、膀胱および
右心房を摘出し、９５％Ｏ₂と５％ＣＯ₂で通気し３０℃
で１ｇの静止張力下でクレブス溶液中に懸濁させる。小
腸、膀胱および気管の収縮は、等張性変換器（小腸）ま
たは等尺性変換器（膀胱および気管）を用いて記録す
る。自発的拍動二重心房の収縮の頻度は等尺的に記録さ
れた収縮から導びかれる。

カルバコールに対する投与量−効果曲線は、最大効果に
達成するまで、作働薬の各投与量に対し１−５分間の接
触時間を用いて測定される。器官浴から液を排出し、試
験化合物の最低投与量を含むクレブス溶液で再度満た
す。試験化合物を２０分間組織と平衡化させ、そして最
大効果が得られるまで作働薬投与量−効果曲線を繰返
す。器官浴の液を排出し、試験化合物の第二の濃度を含
むクレブス溶液で満たし、上記手法を繰り返す。一般的
に試験化合物の３つの濃度を各組織において評価する。

初期効果を生じさせるための作働薬の濃度の倍増を起こ
す化合物モル濃度（ｐＡ₂）の−ｌｏｇは、シールド（S
child）分析（アルンラクシヤナ（Arunlakshana）とシ
ールド（Schild）（１９５９）、Brit.J.Pharmacol．，
１４、４８−５８）により測定される。上記薬理学的方
法を用いてムスカリン様物質レセプター拮抗薬に対する
組織選択性を測定する。

心拍数変化と比較して、作働薬誘引または神経喚起され
た気管支狭窄または消化管もしくは膀胱の収縮性に対す
る活性を、意識のある犬、猫またはモルモットにおいて
測定する。経口活性は、肺機能、心拍数、瞳孔直径およ
び消化管運動性に対する化合物の作用を測定することで
意識のある犬において評価される。

別のコリン作働部位に対する化合物親和性は、静脈内ま
たは腹腔内投与のいずれかの後にマウスにおいて評価さ
れる。すなわち、瞳孔径を２倍にする投与量ならびに静
脈内オキソトレモリン投与に対する唾液過多および震動
反応を５０％まで抑制する投与量を測定する。

麻酔したモルモットおよび猫において、肺の接合前に対
する接合後ムスカリン様物質レセプターについての化合
物の選択性は以下の方法により評価されうる。神経刺激
により放出されるアセチルコリンは接合後Ｍ₃ムスカリ
ン様物質レセプターを活性化し、気道平滑筋の収縮を起
し、さらに接合前ムスカリン様物質オートレセプターを
活性化してそれ以上の伝達物質放出を阻害する。動物実
験により、これらの肺接合前ムスカリン様物質オートレ
セプターはＭ₂サブタイプであることがわかる（バーネ
ス（Barnes)et al,1989）。イプラトロピウム・ブロミ
ド（ipratropium bro-mide）のような非選択的薬剤は両
方の部位を阻害し、その結果、神経−仲介反応の場合、
伝達物質放出が増加し、これにより接合後レセプター遮
断に打ち勝つことができるであろう。公開された文献に
は、イプラトロピウム・ブロミドが麻酔をかけたモルモ
ットにおいて実際に迷走神経誘起気管支狭窄を強化する
ことが示されている（フライヤー（Fryer）とマクラー
ガン（Maclagan)、Eur.Jou.Pharmacol．，１３９、１８
７−１９１（１９８７））。すなわち、接合前および接
合後ムスカリン部位に対する試験化合物の効果は、体外
投与されたアセチルコリンへの反応に対する効果と神経
仲介反応に対する効果とを比較することにより、インビ
ボで測定されうる。

たとえば、実施例１の化合物は、同じ投与量範囲にわた
って、麻酔をかけたモルモットにおけるアセチルコリン
誘引および迷走神経誘引気管支狭窄の両方ともに拮抗す
ることが見出される。これは、イプラトロピウム・ブロ
ミドがアセチルコリン誘引気管支狭窄に対するより迷走
神経誘引気管支狭窄に対して低い影響しか及ぼさないと
いうことと対照的である。さらに、イプラトロピウム・
ブロミド１μｇ／kg未満の投与量で、迷走神経誘引気管
支狭窄は実際に強化され、その接合前効果が確認され
る。

同様な結果が麻酔をかけた猫において実施例１の化合物
から得られた。クロラローズ（chlora-lose）麻酔下で
の高い交感神経トーンが、迷走神経誘引気管支狭窄の強
化に拮抗する可能性があるため、動物をプロプラノロー
ルで予備処理した。試験結果によれば、実施例１の化合
物はその高い能力に加え、イプラトロピウム・ブロミド
とは対照的に、モルモットと猫の両方ともにおいて伝達
物質放出の負のフィードバック調節を妨害しないことが
示されている。この結果は、Ｍ_２ムスカリン様物質レセ
プターではなくＭ_３レセプターに対するこの化合物の示
されたインビトロ選択性を確認するものである。

接合前ムスカリン様物質レセプターと対照的な接合後に
対するこの選択性の結果として、本発明化合物はイプラ
トロピウム・ブロミドと比較して、呼吸器疾患における
より効果的気管支拡張剤である。

式(I)で表わされる化合物の酸付加塩は、常法により式
(I)で表わされる遊離塩基の溶液または懸濁液を、薬剤
上許容されうる酸の約１化学当量で処理することにより
調製されうる。塩を単離する場合には通常の濃度および
再結晶技術が使用される。適当な酸の例は、酢酸、乳
酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン
酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン
酸、スルホン酸たとえばメタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸および関連する酸である。

上述した様々な疾患の治療のために、(I)で表わされる
化合物は、治療が必要な患者に対し、経口投与を含む様
々な通常の投与経路および吸入による投与のためのエア
ロゾールまたは乾燥粉末組成物で投与される。化合物は
胃腸管を通した吸収に対し利用可能であり、したがって
遅延放出性製剤による投与もまた可能である。

一般に、式(I)で表わされる活性化合物に対する治療有
効経口投与量は、治療されるべき患者の体重１kg当り
０．０１〜１mgの範囲、好ましくは０．１〜０．５mg／
kgである。実際には医師が個々の患者に最も適するであ
ろう現実的投与量を決めるであろうし、これは特定患者
の年齢、体重および反応により変化するであろう。上記
投与量は平均的場合の例示であるが、しかしもちろんよ
り高いまたはより低い投与範囲が有利である個々の場合
もあり、このようなものも本発明の範囲である。

式(I)で表わされる化合物は単独でも投与されるが、一
般には意図される投与経路および標準的調剤プラクティ
スに関して選択される薬剤担体と混合して投与される。
たとえば、経口投与は、デンプンまたは乳糖のような賦
形剤を含む錠剤の形、単独もしくは賦形剤と混合したカ
プセル剤、エアロゾールもしくは乾燥粉末吸入形または
香料もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁液
の形である。

別の見地において、本発明は式(I)で表わされる化合物
または薬剤上許容されうるその塩と薬剤上許容されうる
希釈剤または担体とからなる薬剤組成物を提供するもの
である。

本発明はまた医薬として使用されるための式(I)で表わ
される化合物または薬剤上許容されうる塩を含む。

本発明はさらに、慢性の閉塞性気道疾患または喘息の治
療用医薬品の製造のために、式(I)で表わされる化合物
またはその薬剤上許容されうる塩の使用を含む。

（実施例） 次の実施例により化合物(I)の調製を説明する： 実 施 例 １． a) （２Ｒ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・３−ヒドロ
キシ−２（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）２−フェニ
ルプロパノエート一水和物 テトラヒドロフラン（１．５Ｍ溶液３６１ｍ）中のリ
チウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を、−７８℃に
てテトラヒドロフラン（３．５）に（２ＲＳ，３′
Ｒ）３−キヌクリジニル・２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニルアセテート（調製例１参照）（１５
２．９ｇ）が溶解した液へ加えた。２時間後反応物をゆ
っくり室温に達するようにし、この間ホルムアルデヒド
ガス（窒素気流中でパラホルムアルデヒド（３９ｇ）を
加熱することにより発生）を断続的に加えた。次いで飽
和塩化アンモニウム水を加え、次いで別量の塩化アンモ
ニウム溶液（５×２５０ｍ）で抽出し、続いて１Ｍ塩
酸（２×２５０ｍ）で抽出した。集めた水性抽出液を
酢酸エチルで抽出し、固形炭酸カリウムで塩基性化し、
そしてさらに酢酸エチルで徹底的に抽出した。塩基性化
前および後、有機抽出液を別々に硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発しそしてアセトンから結晶化する。
集めた固体をアセトンから再結晶するとアセトン溶媒和
物として（２Ｒ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・３−ヒ
ドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２
−フェニルプロパノエート（３８．６ｇ、１つの異性体
に基づいて４４．３％）が得られる。この一部（１０
ｇ）をメタノール（１００ｍ）に溶かし、濾過し、減
圧下に蒸発乾固し、冷０．１Ｍ塩酸（３０５ｍ）中に
溶かした。次いで０１Ｍ水酸化ナトリウム（３０５ｍ
）を添加すると白色固体として標記化合物が得られた
（６．９ｇ、６８％）、ｍ．ｐ．９０−９１℃、▲
〔α〕²⁵ ₅₈₉▼＋７．６°（ｃ＝１％、エタノール
中）。

分析％：− 実測値： Ｃ，６３．５３；Ｈ．７．０６；Ｎ，１１．
７３； 計算値（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ）： Ｃ，６３．４９；Ｈ，７．０１；Ｎ，１１．６９； b) （２Ｓ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・３−ヒドロ
キシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フ
ェニルプロパノエート半水和物 (a)部からのアセトン母液を濃縮し、ゆっくり結晶化す
ると、２Ｓ標記化合物が白色固体として得られた；ｍ．
ｐ．１４３−１４５℃、▲〔α〕²⁵ ₅₈₉▼−８．８°
（ｃ＝１％、エタノール中）。

分析％：− 実測値： Ｃ，６５．０６；Ｈ，６．７６；Ｎ，１１．
６９； 計算値（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃．1/2Ｈ₂）： Ｃ，６５．１２；Ｈ，６．９０；Ｎ，１１．９９． 実 施 例 ２． （２Ｒ，３′Ｒ）および（２Ｓ，３′Ｒ）３−キヌクリ
ジニル・３−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパノエート
二塩酸塩 リチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍテトラヒドロ
フラン溶液１３．７７ｍ）を、−７８℃にてテトラヒ
ドロフラン（１００m）中に（２ＲＳ，３′Ｒ）３−
キヌクリジニル・２−フェニル−２−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）アセテート（調製例２参
照）（５．８６ｇ）が溶解した液へ加えた。２時間後、
反応物をゆっくり室温までにし、その間ホルムアルデヒ
ドガス（窒素流中でパラホルムアルデヒド（１０ｇ）を
加熱することにより発生）を断続的に加えた。飽和塩化
アンモニウム水を加え、テトラヒドロフランを蒸発さ
せ、そして水性残渣を１０％炭酸カリウム水と酢酸エチ
ルの間に分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発すると粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルクロマトグラフィにかけ溶出液としてジクロロメ
タン＋メタノール（２→１０％）を用いて勾配溶出を行
なうことにより精製した。適当なフラクションを蒸発す
ると残渣（３３０mg）が得られ、これをさらにシリカゲ
ルクロマトグラフィにかけ酢酸エチル／エーテル／ジエ
チルアミン／メタノール（５０：５０：５：５）で溶出
すると、適当なフラクションを蒸発しエーテル性塩化水
素で処理後、２つの標記化合物が白色非晶質固体として
得られた。

ジアステレオマーＩ（ｔｌｃにより高い方のＲｆ）（１
１０mg、２．８％）：^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）、δ＝
１．２−１．８（ｍ，４Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；
２．６−２．９（ｍ，５Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；
４．４−４．７（ｍ，２Ｈ）；５．０（ｍ，１Ｈ）；
７．２−７．５（ｍ，５Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；
８．０７（ｓ，１Ｈ）ppm． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３４２． ジアステレオマーII（ｔｌｃにより低い方のＲｆ）（１
５０mg、３．８％）：^１ ＨＨ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃、δ＝
１．２−１．８（ｍ，４Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；
２．６−２．９（ｍ，５Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；
４．４−４．７（ｍ，２Ｈ）；５．０（ｍ，１Ｈ）；
７．２−７．５（ｍ，５Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；
８．０７（ｓ，１Ｈ）ppm． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３４２． いずれのジアステレオマーが２Ｒ立体化学を有し、そし
ていずれが２Ｓを有していることは明らかにされなかっ
た。

実 施 例 ３ （２Ｒ，３′Ｒ）および（２Ｓ，３′Ｒ）３−キヌクリ
ジニル・３−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノエート
二塩酸塩 テトラヒドロフラン（６０ｍ）中の（２ＲＳ，３′
Ｒ）３−キヌクリジニル・２−フェニル−２−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール１−イル）アセテート（調製
例３参照）（２．１ｇ）を、実施例２に記載されたよう
に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラ
ン中の１．５Ｍ溶液５．１５ｍ）とホルムアルデヒド
ガス（４ｇ）で処理した。粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィにかけ、酢酸エチル／エーテル／ジエチルア
ミン／メタノール（５０：５０：５：５）を用いて溶出
することにより精製すると、適当なフラクションを蒸発
しエーテル性塩化水素で処理後、２つの標記化合物が非
晶質性白色固体で得られた。どちらのジアステレオマー
が２Ｒ立体化学を有するかそしてどちらが２Ｓかは明ら
かではなかった。

ジアステレオマーＩ（ｔｌｃにより高い方のＲｆ）（１
５５mg、１１．２％）：^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ_３）δ＝
１．２−１．８（ｍ，４Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；
２．６−３．０（ｍ，５Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；
４．５−４．９（ｍ，２Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；
７．２−７．５（ｍ，６Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）pp
m． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３４２ジアステレオ
マーII（ｔｌｃにより低い方のＲｆ）（８０mg、５．８
％）：^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）、δ＝
１．２−１．８（ｍ，４Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；
２．６−３．０（ｍ，５Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；
４．５−４．９（ｍ，２Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；
７．２−７．５（ｍ，６Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）ｐｐ
ｍ． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３４２． 実 施 例 ４．（２ＲＳ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・３−ヒドロキ
シ−２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）プロパノエート二塩酸塩 テトラヒドロフラン（３０ｍ）中の（２ＲＳ，３′
Ｒ）３−キヌクリジニル・２−フェニル−２−（１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）アセテート（調製例４参照）
（１．１８ｇ）を、実施例２で記載したように、リチウ
ムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中の１．
５Ｍ溶液３．０３ｍ）とホルムアルデヒドガス（２．
４ｇ）で処理すると粗生成物が得られ、これを直接エー
テル性塩化水素で処理すると標記化合物であるジアステ
レオマー混合物が非晶質白色固体として得られた；１．
３３ｇ，８５％。^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）、δ＝
１．２−１．８（ｍ，４Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；
２．６−３．０（ｍ，５Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；
４．４−４．８（ｍ，２Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；
６．３（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．２−
７．５（ｍ，５Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）ppm． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３４１． 実 施 例 ５． （２Ｒ，３′Ｒ）および（２Ｓ，３′Ｒ）３−キヌクリ
ジニル・３−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（１Ｈ−
テトラゾール−１−イル）プロパノエート 水素化ナトリウム（８０％油中分散液２３mg）を、室温
にてテトラヒドロフラン（２０ｍ）中の（２ＲＳ，
３′Ｒ）３−キヌクリジニル・２−フェニル−２−（１
Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセテート（調製例５参
照）（０．７ｇ）とパラホルムアルデヒド（８７mg）と
の混液へ滴加した。１／２時間後、飽和塩化アンモニウ
ム水を加え、テトラヒドロフランを減圧下に蒸発し、水
性残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発すると残渣が残り、これを
シリカゲルクロマトグラフィにかけ溶出液としてジクロ
ロメタン＋メタノール（２→１０％）を用いた勾配溶出
を行なうことにより精製した。適当なフラクションを蒸
発すると２つの標記化合物が得られた。どちらの異性体
が２Ｒ立体化学を有するかそしてどちらが２Ｓかは決定
しなかった。

ジアステレオマーＩ（ｔｌｃにより高い方のＲｆ） 黄色油状物として（２１mg、５．４％）：^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
１．２−１．８（ｍ，４Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）；２．
６−３．０（ｍ，５Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；４．７
（ｍ，２Ｈ）；５．０５（ｍ，１Ｈ）；７．２−７．６
（ｍ，５Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３４３． ジアステレオマーII（ｔｌｃにより低い方のＲｆ）ワッ
クス状の黄色固体として（１０mg、２．５％）：^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
１．２−１．８（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；
２．６−２．９（ｍ，５Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；
４．７（ｍ，２Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；７．２−
７．６（ｍ，５Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）ppm． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３４３． 実 施 例 ６． （２Ｒ，３′Ｒ）および（２Ｓ，３′Ｒ）３−キヌクリ
ジニル・３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−２−（チエン−３−イル）プロパノエート
二塩酸塩 テトラヒドロフラン（２０ｍ）中の（２ＲＳ，３′
Ｒ）３−キヌクリジニル・２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−２−（チエン−３−イル）アセテート（調
製例６参照）（１．０ｇ）およびパラホルムアルデヒド
（０．１２ｇ）を、実施例５で記載されたように水素化
ナトリウム（３１mg）で処理すると粗生成物が得られ、
これをシリカゲルクロマトグラフィにかけ、溶出液とし
て酢酸エチル／エーテル／メタノール／ジエチルアミン
（５０：５０：１０：５）を用いることにより精製し
た。適当なフラクションを蒸発しエーテル性塩化水素で
処理すると、立体化学により特徴づけられない非晶質の
白色固体として２つの標記化合物が得られた。

ジアステレオマーＩ（ｔｌｃにより高い方のＲｆ）（２
２０mg，３３％）：^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
０．８−１．８（ｍ，４Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；
２．４−２．８（ｍ，５Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；
４．３−４．６（ｍ，２Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；
７．０−７．８（ｍ，６Ｈ）． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３４７． ジアステレオマーII（ｔｌｃにより低い方のＲｆ）（１
８０mg、２７％）：^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
０．８−１．８（ｍ，４Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；
２．６−２．８（ｍ，５Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；
４．３−４．６（ｍ，２Ｈ）；５．０（ｍ，１Ｈ）；
７．０（ｍ，３Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．７
（ｓ，１Ｈ）． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３４７． 実 施 例 ７． （２ＲＳ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）プロパノエート二塩酸塩 テトラヒドロフラン（２５ｍ）中の（２ＲＳ，３′
Ｒ）３−キヌクリジニル・２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテー
ト（調製例７参照）（０．７３ｇ）を、実施例２に記載
されたように、リチウムジイソプロピルアミド（テトラ
ヒドロフラン中の１．５Ｍ溶液１．６２m）とホルム
アルデヒドガス（１．４ｇ）で処理すると粗生成物が得
られ、これをシリカゲルクロマトグラフィにかけメタノ
ール（０→１０％）と濃アンモニア（０→１％）を含む
ジクロロメタンを用いた勾配溶出を行なうことにより精
製した。適当なフラクションを蒸発し、エーテル性塩化
水素で処理すると標記化合物であるジアステレオマー混
合物が白色非晶質固体（０．５９ｇ、６１％）として得
られた。^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
０．８−２．２（ｍ，５Ｈ）；２．６−３．６（ｍ，６
Ｈ）；４．２−４．６（ｍ，２Ｈ）；５．０（ｍ，１
Ｈ）；７．０−７．８（ｍ，７Ｈ）ppm． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３５９． 実 施 例 ８． （２ＲＳ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・２−（２−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）プロパノエート二塩酸塩 標記化合物が、実施例７で記載した方法により、（２Ｒ
Ｓ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・２−（２−フルオロ
フェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ア
セテート（調製例８参照）（０．９６ｇ）、リチウムジ
イソプロピルアミドおよびホルムアルデヒドガスから、
白色非晶質固体（０．５１ｇ、４０．５％）として得ら
れた。^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
１．２−１．８（ｍ，４Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；
２．５−３．０（ｍ，５Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；
４．３（ｍ，２Ｈ）；５．０（ｍ，１Ｈ）；６．８−
７．３（ｍ，６Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）ppm． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３５９ 実 施 例 ９． （２ＲＳ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・３−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４(5)−イル）−２−
フェニルプロパノエート二塩酸塩 テトラヒドロフラン（１５ｍ）中の（２ＲＳ，３′
Ｒ）３−キヌクリジニル・２−フェニル−２−（１Ｈ−
イミダゾール−４(5)−イル）アセテート（調製例９参
照）（０．５２ｇａ）を、実施例２で記載されたよう
に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラ
ン中の１．５Ｍ溶液２．４５m）とホルムアルデヒド
ガス（１ｇ）で処理すると粗生成物が得られ、これをシ
リカゲルクロマトグラフィにかけ溶出液としてジクロロ
メタン／濃アンモニア（８０：１）＋５→２０％メタノ
ールを用いて勾配溶出を行なうことにより精製した。適
当なフラクションを蒸発し、エーテル性塩化水素で処理
すると標記化合物であるジアステレオマー混合物を非晶
質白色固体（１７３mg、２３％）として得た。^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＤＭＳＯ−Ｄ₆）δ
＝１．４−２．３（ｍ，５Ｈ）；３−３．３（ｍ，５
Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；４．２−４．５（ｍ，２
Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；７．２−７．６（ｍ，６
Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）ppm． 質量：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３４１ 実 施 例 １０． （２ＲＳ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・３−ヒドロキ
シ−２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）プロパノエート二塩酸塩 これは、実施例９に記載したのと同じ方法により、（２
ＲＳ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・２−フェニル−２
−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセテート（調製例
１０参照）（０．９ｇ）を用いて得られた。標記化合物
であるジアステレオマー混合物が非晶質白色固体（２９
０mg、２４％）として得られた。

分析％：− 実測値： Ｃ，５５．２７；Ｈ，６．５０；Ｎ，９．９
０； 計算値（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃．２ＨＣ）： Ｃ，５５．０８；Ｈ，６．０８；Ｎ，１０．１４． 実 施 例 １１． （２ＲＳ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・３−ヒドロキ
シ−２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３5)−イ
ル）プロパノエート二塩酸塩 これは、実施例９に記載したのと同じ方法により、（２
ＲＳ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・２−フェニル−２
−（１Ｈ−ピラゾール−３(5)−イル）アセテート（調
製例１１参照）（０．７１ｇ）を用いて得られた。標記
化合物であるジアステレオマー混合物が非晶質白色固体
（５００mg、５３％）として得られた。

分析％：− 実測値： Ｃ，５３．５３；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．４
６； 計算値（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃．２ＨＣ．1/2Ｈ₂Ｏ）： Ｃ，５３．９１；Ｈ，６．１９；Ｎ，９．９２． 実 施 例 １２． インビトロｐＡ₂データ：ムスカリン様物質レセプター
選択性モルモット肺（Ｍ₃）対心臓（Ｍ₂） なお、この試験に用いた化合物について、治療有効量
で、マウスおよびネコへ静脈投与、ならびにウサギおよ
びイヌへ経口投与したが、毒性の兆候は全く認められな
かった。ヒトについての安全性確認のためには、更に試
験を行う必要があろうが、現在判明している限りでは本
発明の化合物の毒性は十分に小さい。

以下の調製例により前出の実施例で使用された新規出発
物質の調製について説明する： 調 製 例 １． （２ＲＳ，３′Ｒ）３−キヌクリジニル・２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニルアセテート 水素化ナトリウム（８０％油中分散液として４．６ｇ）
を、トルエン洗浄後に、トルエン（２．５）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジノール（１００．８ｇ）（リン
グダール（Ｒｉｎｇｄａｈｌ）ら、Ａｃｔａ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｓｕｅｃ．，２８１．１６，１９７９に記載された
ように調製）と（ＲＳ）メチル・２−（イミダゾール−
１−イル）フェニルアセテート（調製例１２参照）（１
３２ｇ）へ加えた。連続的に蒸留物を除去し、必要なら
ば新しいトルエンを追加しながら、混合物を２時間還流
した。飽和ブラインを加え、トルエンをデカントし、水
性残渣を追加のブラインと酢酸エチルの間に分配した。
酢酸エチルとトルエンによる抽出液を別々に硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に蒸発し、残渣を集めると標記
化合物がオレンジ色の油状物（１５２．２ｇ、８２％）
として得られた。^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
１．２−１．８（ｍ，４Ｈ）；２．０（ｍ，１Ｈ）；
２．７５（ｍ，５Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；５．０
（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，
１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ）；
７．６（ｓ，１Ｈ）ppm． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（Ｍ＋）＝３１１ 調 製 例 ２−１１． 次式： で表わされる以下の表中に示した調製例は、調製例１で
記載したと同じ方法によりトルエン中の（Ｒ）−３−キ
ヌクリジノールと適当なメチルエステルを用いて、触媒
として水素化ナトリウムを用いて油状物として得られ
た。調製例９、１０、および１１における変更可能な複
素環式部分は過剰量の水素化ナトリウムの使用を必要と
した。調製例１０においては、最後の段階としてエーテ
ル中の塩化水素ガスを用いて化合物を二塩酸塩へ転化し
た。必要な場合には、指示したような溶媒を用いてシリ
カゲル中での勾配溶出によるクロマトグラフィにより精
製した。

調 製 例 １２． （ＲＳ）メチル・２−（イミダゾール−１−イル）−２
−フェニルアセテート （ＲＳ）メチル・２−ブロモ−２−フェニルアセテート
（１７１．７５ｇ）、イミダゾール（１０２ｇ）および
炭酸カリウム（２２７．７ｇ）をアセトン（１．７５
）中にて６０時間攪拌した。沈澱後、上澄をデカント
し、残渣をアセトンで十分に洗浄した。アセトンを減圧
下に蒸発し、酢酸エチル中の残渣を水で洗浄し、そして
２Ｍ塩酸で２回抽出した。集めた酸抽出物をエーテルで
１回洗浄後、固形炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチ
ル１０％含有トルエンで抽出した。有機抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発すると、標記化合物
が黄色油状物（１３２ｇ、８２％）として得られた。^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
３．８５（ｓ，３Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；７．０
５（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．２−７．５
（ｍ，５Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）ppm 調 製 例 １３． （ＲＳ）メチル・２−フェニル−２−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）アセテート アセトニトリル（２００ｍ）中の（ＲＳ）メチル・２
−ブロモ−２−フェニルアセテート（２５ｇ）、１，
２，４−トリアゾール（８．２８ｇ）および炭酸カリウ
ム（１６．５ｇ）混合物を３時間還流し、冷却し、減圧
下に蒸発し、残渣を酢酸エチルと１０％炭酸カリウム溶
液の間に分配した。有機層を水洗し、２Ｍ塩酸で２回抽
出し、集めた酸抽出物をエーテルで１回洗浄後、固体炭
酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発すると
標記化合物が黄色油状物（１０．２ｇ，４３％）として
得られた。^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ）；７．４５
（ｍ，５Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１
Ｈ）ppm． 調 製 例 １４−１９． 次式： で表わされる次の表中の調製例は、適当なブロモ−エス
テルと複素環式物（Ｈ−Ｈｅｔ）を用いて調製例１２ま
たは１３のいずれかについて記載されたと同じ方法によ
り得られた。個々の実験変法は表に示す。必要な場合、
指示した溶液を用いて勾配溶出することによりシリカゲ
ルクロマトグラフィにより精製した。

調 製 例 ２０． （ＲＳ）メチル・２−（１Ｈ−イミダゾール−４(5)−
イル）−２−フェニルアセテート メタノール（２５m）中の（ＲＳ）２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４(5)−イル）−２−フェニルアセトアミド
（調製例２７参照）（１．３ｇ）を、塩化水素ガス雰囲
気下に１．５時間還流攪拌し、減圧下に蒸発し、酢酸エ
チルと１０％炭酸カリウム水溶液の間に分配した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発し、残渣
をエーテルとともに磨砕すると標記化合物が白色固体
（８３０ｇ，５９％）として得られた；ｍ．ｐ．９６−
９８℃。

分析％：− 実測値：Ｃ，６６．５２；Ｈ，５．５７；Ｎ，１２．９
７ 計算値：（Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂） Ｃ，６６．６５；Ｈ，５．５９；Ｎ，１２．９６ 調 製 例 ２１． （ＲＳ）メチル・２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）アセテート この化合物は、（ＲＳ）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アセトアミド（調製例２８参照）
（１．９ｇ）を用いて、調製例２０に記載されたものと
同じ方法により調製された。白色固体状の標記化合物
が、ヘキサン（１．７４ｇ，８５％）を用いた磨砕によ
り得られた。ｍ．ｐ．１００−１０３℃。

分岐％：− 実測値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，５．６３；Ｎ，１２．９
０； 計算値：（Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ） Ｃ，６６．６５；Ｈ，５．５９；Ｎ，１２．９６ 調 製 例 ２２． （ＲＳ）メチル・２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾー
ル−３−(5)−イル）アセテート この化合物は、（ＲＳ）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピ
ラゾール−３(5)−イル）アセトアミド（調製例２９参
照）（２．０ｇ）を用いて、調製例２０に記載されたと
同じ方法により得られた。白色固体状の標記化合物がヘ
キサンと一緒に磨砕することにより得られた（１．６
ｇ，７４％）；ｍ．ｐ．８３−８５℃。

分析％：− 実測値：Ｃ，６６．６０；Ｈ，５．５９；Ｎ，１２．９
５； 計算値：（Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂） Ｃ，６６．６５；Ｈ，５．５９；Ｎ，１２．９５． 調 製 例 ２３． （ＲＳ）メチル・２−ブロモ−２−（チエン−３−イ
ル）アセテート アセトニトリル（１００ｍ）中の（ＲＳ）メチル・２
−ヒドロキシ−２−（チエン−３−イル）アセテート
（調製剤２４参照）（４．４９ｇ）、トリフェニルホス
フィン（８．２１ｇ）および四臭化炭素（１０．４ｇ）
の混合物を２時間還流し、冷却し、追加のトルフェニル
ホスフィン（２．５ｇ）と四臭化炭素（３ｇ）を添加
し、還流をさらに２時間続けた。冷却後、混合物はさら
に精製することなく調製例１７において直接使用され
た。

調 製 例 ２４． （ＲＳ）メチル・２−ヒドロキシ−２−（チエン−３−
イル）アセテート アセトン中の（ＲＳ）２−ヒドロキシ−２−（チエン−
３−イル）酢酸（Ａｋｉｖ．Ｋｅｍｉ．，５８、５１
９、１９５７に記載されたように調製）（６．３２
ｇ）、ヨウ化メチル（１７ｇ）および炭酸カリウム（６
ｇ）の混合物を２時間還流し、減圧下に蒸発し、そして
残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機抽出液を、
硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発すると標記化合物が黄
色油状物（４．４９ｇ，６７％）として残った。^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
３．８５（ｍ，３Ｈ）；５．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１
５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）ppm． 調 製 例 ２５． （ＲＳ）メチル・２−ブロモ−２−（４−フルオロフェ
ニル）アセテート ベンゼン（１００ｍ）中の４−フルオロフェニル酢酸
（３０．６ｇ）、三塩化リン（２ｇ）および臭素（３６
ｇ）を２日間還流し、冷却し、次いで塩化チオニル（４
７ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｇ）を
加え、反応混合物を１時間還流し、冷却し、そしてメタ
ノール（１００m）を加えた。この混合物２を1/2時間
還流し、冷却し、減圧下に蒸発し、残渣を蒸発すると、
標記化合物が透明液体（３５ｇ，７１％）として得られ
た；ｂ．ｐ．１０４℃／２mmＨｇ。^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝
３．８（３Ｈ，ｓ）；５．３５（ｓ，１Ｈ）；７．１
（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）。

調 製 例 ２６． （ＲＳ）メチル・２−ブロモ−２−（２−フルオロフェ
ニル）アセテート ２−フルオロフェニル酢酸（３０．６ｇ）を調製例２５
におけるように処理すると、標記化合物が透明な液体
（２８ｇ，５７％）として得られた；ｂ．ｐ．９０−９
２℃／２mmＨｇ。^１ Ｈ−Ｎ．Ｍ．Ｒ．（３００ＭHz，ＣＤＣ₃）δ＝３
８．５（ｓ，３Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；７．０−
７．８（ｍ，４Ｈ）。

調 製 例 ２７． （ＲＳ）２−（１Ｈ−イミダゾール−４(5)−イル）−
２−フェニルアセトアミド 濃硫酸（６m）中の（ＲＳ）２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４(5)−イル）−２−フェニルアセトニトリル（調
製例３０参照）（１．６９ｇ）を０℃にて１８時間攪拌
し、５０％水酸化ナトリウム水で注意深く塩基性化し、
５％メタノール含有酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発し、そして残渣
を酢酸エチルから結晶化すると標記化合物が白色固体
（１．３６ｇ，７３．５％）として得られた；ｍ．ｐ．
１４６−１４７℃。

分析％：− 実測値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，５．４３；Ｎ，２０．７
６； 計算値；（Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ） Ｃ，６５．６５；Ｈ，５．５１；Ｎ，２０．８８． 調 製 例 ２８． （ＲＳ）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アセトアミド この化合物は、（ＲＳ）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）アセトニトリル（２．１４ｇ）
（調製例３１参照）を用あいて、調製例２７に記載され
たと同じ方法により得られた。標記化合物が白色固体
（１．９４ｇ，８２．５％）として得られた；ｍ．ｐ．
１９３−１９５℃。

分析％：− 実測値：Ｃ，６５．４０；Ｈ，５．４７；Ｎ，２０．９
６； 計算値：（Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ） Ｃ，６５．６６；Ｈ，５．５０；Ｎ，２０．８８． 調 製 例 ２９． （ＲＳ）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３
(5)−イル）アセトアミド この化合物は、（ＲＳ）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピ
ラゾール−３(5)−イル）アセトニトリル（３ｇ）（調
製例３２参照）を用いて調製例２７に記載されたと同じ
方法により得られた。標記化合物はジクロロメタンから
白色固体（２．３３ｇ，７１％）として得られた；ｍ．
ｐ．６５−６７℃。

分析％：− 実測値：Ｃ，６４．００；Ｈ，５．３８；Ｎ，２０．０
８； 計算値：（Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ．1/4Ｈ₂Ｏ） Ｃ，６４．２１；Ｈ，５．６３；Ｎ，２０．４２． 調 製 例 ３０． （ＲＳ）２−（１Ｈ−イミダゾール−４(5)−イル）−
２−フェニルアセトニトリル （ＲＳ）２−（１Ｈ−イミダゾール−４(5)−イル）−
２−フェニルメタノール（調製例３３参照）（３．７４
ｇ）を０℃にて塩化チオニル（３５ｍ）へ加え、４５
分間攪拌し、減圧下に蒸発すると油状残渣が残った。ク
ロロホルム（３０m）を残渣へ２回加え、これから蒸
発し、残渣をジクロロメタン（５０m）に０℃で溶か
し、次いでジクロロメタン（１５０m）中のテトラエ
チルアンモニウムシアニド（１１．１４ｇ）で処理し
た。０℃にて１５分および室温にて３０分後、溶媒を蒸
発し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液
の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発後に残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、溶
出液として酢酸エチルを用いて精製すると、適当なフラ
クションの蒸発および酢酸エチルからの結晶化の後に、
標記化合物が白色固体（１．６９ｇ，５１．４％）とし
て得られた；ｍ．ｐ．１２４−１２６℃。

分析％：− 実測値：Ｃ，７１．９４；Ｈ，４．８９；Ｎ，２２．９
４； 計算値：（Ｃ₁₁Ｈ₉Ｎ₃） Ｃ，７２．１１；Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．９４． 調 製 例 ３１． （ＲＳ）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）アセトニトリル この化合物は、（ＲＳ）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）メタノール（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．
Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，２７６４、７、１９７２に記
載されたように調製）（３ｇ）を用いて調製例３０に記
載されたと同じ方法により得られた。白色固体である標
記化合物は、溶出液としてエーテル／ジクロロメタン
（５０：５０）を用いたシリカゲルクロマトグラフィに
より得られた（２．２ｇ，６０％）；ｍ．ｐ．１２４−
１２７℃。

分析％：− 実測値：Ｃ，７２．００；Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．８
６； 計算値：（Ｃ₁₁Ｈ₉Ｎ₃） Ｃ，７２．１１；Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．９４． 調 製 例 ３２． （ＲＳ）２−フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３
(5)−イル）アセトニトリル この化合物は、（ＲＳ）（１Ｈ−イミダゾール−３(5)
−イル）フェニルメタノールの代わりに、（ＲＳ）２−
フェニル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３(5)−イル）メ
タノール（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃ
ｅ，２７６４、７、１９７２に記載のように調製）
（３．８ｇ）を用いて、調製例３０に記載されたと同じ
方法により得られた。白色固体としての標記化合物が、
溶出液としてエーテル／ジクロロメタン（５０：５０）
を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより得られた
（３ｇ，７５％）：ｍ．ｐ．５７−６０℃。

分析％：− 実測値：Ｃ，７１．９４；Ｈ，４．８７；Ｎ，２２．９
６； 計算値：（Ｃ₁₁Ｈ₉Ｎ₃） Ｃ，７２．１１；Ｈ，４．９５；Ｎ，２２．９４． 調 製 例 ３３． （ＲＳ）１−（１Ｈ−イミダゾール−４(5)−イル）−
１−フェニルメタノール塩酸塩 テトラヒドロフラン（１８０ｍ）中のイミダゾール−
４(5)−カルボキシアルデヒド（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊａｐａｎ７６、１１０１、１９５６）（２．９
ｇ）を、０℃にてテトラヒドロフラン（４０m）中の
臭化マグネシウムフェニルエーテル中の３Ｍ溶液２３．
６m）へ加えた。１８時間後飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発後残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィにかけ、溶出液としてジクロロメ
タン＋０→２％メタノールを用いて勾配溶出を行なうこ
とにより精製し、適当なフラクションを蒸発しエーテル
性塩化水素で処理すると標記化合物（３．１ｇ，５９
％）が得られた：ｍ．ｐ．１４６℃。

分析％：− 実測値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，５．１３；Ｎ，１２．９
９； 計算値：（Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ．ＨＣ） Ｃ，５７．０１；Ｈ，５．２６；Ｎ，１３．２９．

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式： （式中、 Ｘは、(a)場合によりハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄ア
   ルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシおよびヒドロキシ基から各
   々独立して選択される置換基１個または２個により置換
   されてもよいフェニル基、または(b)チエニル基 のいずれかであり、 Ｙは、炭素原子または環窒素原子のいずれかにより、隣
   接する炭素原子に接続する５員の窒素原子含有複素環式
   基であって、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル
   およびテトラゾリル基から選択されるものであり、場合
   により各々独立してハロゲン原子、ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₄ア
   ルコキシ、ヒドロキシおよびアミノ基から選択される置
   換基１個または２個で置換されていてもよい） で表わされる化合物およびその薬剤学上許容される塩。
2. 【請求項２】式中、Ｘは a)場合によりフッ素原子１個または２個により置換され
   てもよいフェニル基、または b)３−チエニル基 のいずれかであり、そして Ｙは請求項１に記載された非置換複素環式基である請求
   項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】式中、Ｘが非置換フェニル基であり、Ｙが
   １Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ト
   リアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
   ル−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−テ
   トラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４(5)−
   イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１Ｈ−ピラ
   ゾール−３(5)−イル基である請求項２に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】Ｙが１Ｈ−イミダゾール−１−イル基であ
   る請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】２つの不整中心の各々における立体化学
   が、次式： で表わされるＲ立体配置を有する請求項１〜４のいずれ
   か１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】前記化合物が（２Ｒ、３′Ｒ）−３−キヌ
   クリジニル−３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾー
   ル−１−イル）−２−フェニルプロパノエートである請
   求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれか１項に記載の式
   (I)もしくは（ＩＡ）で表わされる化合物、またはその
   薬剤学上許容される塩と薬剤学上許容される希釈剤もし
   くは担体とを含む、慢性の閉塞性気道疾患(COAD)および
   喘息の治療用の組成物。
8. 【請求項８】次式： （式中、ＸおよびＹは請求項１に定義した意味を表わ
   す。） で表わされる化合物。