DE69007009T2

DE69007009T2 - Antimuskarine Bronchodilatoren.

Info

Publication number: DE69007009T2
Application number: DE69007009T
Authority: DE
Inventors: Peter Edward Cross; Alan Stobie
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1989-10-19
Filing date: 1990-10-10
Publication date: 1994-06-09
Anticipated expiration: 2010-10-11
Also published as: CN1022488C; FI905147A0; HUT56365A; US5171744A; NO174256B; ATE102198T1; EP0424021B1; HU906495D0; NZ235750A; HU206345B; PT95610A; DE69007009D1; NO904523D0; PL287365A1; KR910007924A; CA2027896A1; JPH03133980A; CN1051041A; KR930004845B1; NO904523L

Description

Diese Erfindung betrifft 3-Chinuclidinylpropanoate, spezifisch bestimmte 3-Chinuclidinyl-3-hydroxy-2-heterocyclische 2-(Phenyl- oder Thienyl-)Propanoate, die lungenselektive antimuskarine Bronchodilatatoren sind. So sind diese Verbindungen insbesondere bei der Behandlung von chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen (COAD) und Asthma verwendbar.
COAD ist ein Ausdruck, der Zustände umfaßt, die in verschiedenen Ausmaßen einige progressiv fortschreitende klinischpathologische Hauptmerkmale zeigen, nämlich entzündiiches Anschwellen der Atemwegswände, Hypertrophie submuköser Drüsen und Hyperplasie der Epithelsekretionszellen, wodurch eine Hypersekretion von viskosem Schleim, der nicht wirksam entleert werden kann, eine progressive Erhöhung von irreversiblen Bronchospasmen und eine Abnahme der Lungenelastizität bewirkt werden. Dieser komplexe Weg führt zu einem progressiven Verlust der Lungenfunktion mit Atemstörungen, zu steigender Morbidität und schließlich zum Tod.
So sind COAD, und auch Asthma, Erkrankungen mit reduzierter Lungenfunktion, wobei bekannt ist, daß antimuskarine Bronchodilatatoren die Durchgängigkeit der Atemwege verbessern. Die bestehenden Mittel wirken jedoch auf muskarine glatte Muskelstellen in der Lunge nicht selektiv, und dies reduziert ihre Wirksamkeit als Bronchodilatatoren und führt zu unerwünschten Nebenwirkungen. Es ist nun bekannt, daß Subtypen muskariner Rezeptoren in den Atemwegen existieren (siehe P.J. Barnes, P. Minette and J. Maclagan, TIPS, 1988, 9, 412); M&sub1;-Rezeptoren liegen an sympathischen Nerven und parasympathischen Ganglien vor, M&sub2;-Rezeptoren an pulmonalen cholinergen Nerven (präjunktionale inhibierende Rezeptoren), und M&sub3;-Rezeptoren sind an glatten Muskeln angeordnet (postjunktionale Rezeptoren). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben allgemein bronchospasmolytische Wirkungen bei Dosen, die andere Gewebe, wie Gehirn, Herz, Gastrointestinaltrakt, Auge und Speicheldrüsen, nicht signifikant beeinflussen. Ferner zeigen sie allgemein eine Selektivität für die postjunktionalen M&sub3;-Lungenrezeptoren im Gegensatz zu den pulmonalen präjunktionalen M&sub2;-Rezeptoren und kardialen M&sub2;-Rezeptoren. Es kann eine therapeutische Wirkung an einigen anderen glatten Muskelstellen vorgesehen werden. Beispielsweise ist es wahrscheinlich, daß die Verbindungen bei der Behandlung von Harninkontinenz verwendbar sind.
So sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, vor, worin X entweder (a) eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig aus Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Hydroxy ausgewählt sind, oder (b) eine Thienylgruppe bedeutet; und Y eine 5-gliedrige, Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, die entweder durch ein Kohlenstoff- oder ein Ring-Stickstoffatom an das benachbarte Kohlenstof fatom gebunden ist, und die aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl ausgewählt ist, darstellt, wobei Y gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig aus Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Amino ausgewählt sind, substituiert ist.
"Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder J. C&sub3;- und C&sub4;-Alkyl- und -Alkoxygruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein.
X bedeutet vorzugsweise entweder (a) eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Fluoratome, oder (b) eine 3-Thienylgruppe. Am meisten bevorzugt ist X eine unsubstituierte Phenylgruppe.
Y ist vorzugsweise eine unsubstituierte heterocyclische Gruppe, wie oben definiert.
Bevorzugter hat Y die Bedeutung 1H-Imidazol-1-yl, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl, 1H-Pyrazol-1-yl, 1H-Tetrazol-1-yl, 1H-Imidazol-4(5)-yl, 1H-Pyrazol-4-yl oder 1H-Pyrazol-3(5)-yl. Y ist am meisten bevorzugt 1H-Imidazol-1-yl.
Für Fachleute ist ersichtlich, daß zwei asymmetrische Zentren in den Verbindungen (I) vorliegen, nämlich jene in den Stellungen, die in Figur (I) als 2- und 3'- identifiziert sind. Alle Diastereoisomere, ob getrennt oder nicht, liegen im Umfang dieser Erfindung. Die bevorzugten Ester sind jedoch die 3R-Chinuclidinylester. Auch ist die bevorzugte Stereochemie in Stellung 2 R. So sind die bevorzugten Verbindungen (2R,3'R)-3-Chinuclidinylpropanoate und können wie folgt dargestellt werden:
Eine besonders bevorzugte individuelle Verbindung der Erfindung ist (2R,3'R)-3-Chinuclidinyl-3-hydroxy-2-(1H-imidazol-1- yl)-2-phenylpropanoat.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch das Umsetzen eines Esters der Formel (II) mit einer starken Base, wie Lithium- oder Kaliumdiisopropylamid, Kalium-tert.butoxid oder Natriumhydrid, hergestellt werden, wobei ein Carbanion gebildet wird, gefolgt vom Umsetzen des Carbanions mit Formaldehyd. Der Formaldehyd ist allgemein entweder als Formaldehydgas oder als Paraformaldehyd vorgesehen (der in Lösung zu Formaldehyd gespalten wird).
Die bevorzugten Techniken sind wie folgt.
In einer Technik wird der Ester (II) einige Stunden lang mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydofuran bei etwa -78ºC umgesetzt. Dann wird die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, während welcher Zeit Formaldehydgas, erzeugt z.B. durch das Erhitzen von Paraformaldehyd, intermittierend in die Lösung geführt wird.
In einer anderen Technik werden Natriumhydrid, der Ester (II) und Paraformaldehyd zusammen in Tetrahydrofuran ungefähr bei Raumtemperatur umgesetzt.
Verbindungen (I) mit R-Stereochemie in Stellung 3' werden bevorzugt, und diese werden am besten erhalten, indem von einem Ester (II) mit R-Stereochemie in Stellung 3' in Formel (II) ausgegangen wird. Ebenso können die 3S-Chinuclidinylester aus Estern (II) mit S-Stereochemie in Stellung 3' hergestellt werden.
Üblicherweise ist es am zweckmäßigsten, mit den 2RS-Formen der Ester (II) zu beginnen, auch wenn die 2R- oder 2S- anstatt der 2RS-Endprodukte benötigt werden. Dies führt zu einer Mischung von Diastereoisomeren der Verbindungen (I), und, wenn gewünscht, können diese durch herkömmliche Techniken, wie fraktionelle Kristallisation (wie in Beispiel 1 erläutert) oder Chromatographie (wie in den Beispielen 2 und 5 veranschaulicht) in die 2R- und 2S-Formen getrennt werden. Wie oben erwähnt, werden allgemein die (2R,3'R)-Formen der Verbindungen (I) bevorzugt.
Die neuen Ester (II) bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Die Ausgangsmaterialien (II) können durch herkömmliche Techniken erhalten werden, wie der folgenden: (C&sub1;-C&sub2;-Alkyl) 3-Chinuclidinol (R- oder S-Form)/starke Base (z.B. NaH) Verbindungen (II)
Die Reaktion wird typischerweise durch das Erhitzen der Reaktanten in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, am Rückfluß durchgeführt. Die Verbindung (III) wird am zweckmäßigsten in der RS-Form und vorzugsweise als Methylester verwendet.
Die Ausgangsmaterialien (III) bilden auch einen Teil der Erfindung.
Die Ausgangsmaterialien (III) können auch durch herkömmliche Techniken leicht erhalten werden. Wenn der Heterocyclus Y durch ein Stickstof fatom an das benachbarte Kohlenstof fatome gebunden ist, wird die folgende Technik bevorzugt: (C&sub1;-C&sub2;-Alkyl) Y-H/Base (z.B. K&sub2;CO&sub3;) TVerbindungen (III)
Viele der Brom-Verbindungen (IV) sind bekannt, und die Herstellung aller neuen Brom-Verbindungen kann herkömmlich, wie beispielsweise in den Herstellungsweisen 23 bis 26 veranschaulicht, durchgeführt werden.
Wenn der Heterocyclus Y durch ein Ring-Kohlenstoffatom an das benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, können die Verbindungen (III) beispielsweise wie folgt hergestellt werden: konzentriert MeOH oder EtOH/gasförmige HCl Verbindungen (III)
Viele Verbindungen (V) sind bekannt, und andere können auf herkömmliche Weise hergestellt werden (siehe z.B. Herstellungsweise 33).
Die Selektivität der Verbindungen als muskarine Rezeptor- Antagonisten kann wie folgt gemessen werden:
Männliche Meerschweinchen werden getötet, Ileum, Trachea, Blase und rechtes Atrium entfernt und in Krebs-Lösung unter einer Ruhespannung von 1 g bei 30ºC, belüftet mit 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2;, suspendiert. Kontraktionen von Ileum, Blase und Trachea werden unter Verwendung eines isotonischen (Ileum) oder isometrischen (Blase und Trachea) Wandlers aufgezeichnet. Die Frequenz der Kontraktionen der spontan schlagenden beiden Atria wird von den isometrisch aufgezeichneten Kontraktionen abgeleitet.
Dosisreaktionskurven auf Carbachol werden unter Verwendung einer Kontaktzeit von 1 bis 5 Minuten für jede Antagonistendosis bestimmt, bis die maximale Reaktion erreicht wird. Das Organbad wird entleert und mit die niedrigste Dosis der Testverbindung enthaltender Krebs-Lösung wieder aufgefüllt. Die Testverbindung wird 20 Minuten mit dem Gewebe äquilibrieren gelassen, und die Agonisten-Dosisreaktionskurve wird wiederholt, bis die maximale Reaktion erhalten wird. Das Organbad wird entleert, mit die zweite Konzentration der Testverbindung enthaltender Krebs-Lösung wieder aufgefüllt und das obige Verfahren wiederholt. Typischerweise werden drei Konzentration der Testverbindung an jedem Gewebe untersucht.
Der negative log der molaren Konzentration (pA&sub2;) der Testverbindung, der eine Verdopplung der Agonisten-Konzentration bewirkt, um die ursprüngliche Reaktion zu erzeugen, wird durch die Schild-Analyse bestimmt (Arunlakshana and Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58). Unter Verwendung der obigen pharmakologischen Techniken wird die Gewebe-Selektivität für muskarine Rezeptor Antagonisten bestimmt.
Die Wirksamkeit gegen Agonisten-induzierte oder durch Nerven hervorgerufene Bronchokonstriktion oder Darm- oder Blasenkontraktilität im Vergleich mit Veränderungen der Herzfrequenz wird bei anästhetisierten Hunden, Katzen oder Meerschweinchen bestimmt. Die orale Wirksamkeit wird bei Hunden, die bei Bewußtsein sind, gemessen, wobei die Wirkungen der Verbindung auf Lungenfunktion, Herzfrequenz, Pupillendurchmesser und Darmmotilität bestimmt werden.
Die Affinität der Verbindung für andere cholinerge Stellen wird bei Mäusen entweder nach intravenös er oder intraperitonealer Verabreichung festgestellt. So werden die Dosis, die eine Verdopplung der Pupillengröße bewirkt, sowie die Dosis, welche die Speichelfluß- und Tremorreaktionen auf intravenöses Oxotremorin um 50 % hemmt, bestimmt.
Die Selektivität der Verbindungen für pulmonale postjunktionale gegenüber präjunktionalen muskarinen Rezeptoren bei anästhetisierten Meerschweinchen und Katzen kann durch die folgenden Techniken festgestellt werden. Durch Nervenstimulation freigesetzes Acetylcholin aktiviert postjunktionale muskarine M&sub3;-Rezeptoren, um eine Kontraktion der glatten Atemwegsmuskeln zu bewirken, und aktiviert zusätzlich präjunktionale Autorezeptoren, die eine weitere Transmitter-Freisetzung hemmen. Tierstudien zeigen, daß diese pulmonalen präjunktionalen muskarinen Autorezeptoren vom M&sub2;-Subtyp sind (Barnes et al, 1988). Nichtselektive Mittel, wie Ipratropiumbromid, inhibieren beide Stellen, was im Fall von durch Nerven vermittelten Reaktionen zu einer Erhöhung der Transmitter-Freisetzung führt, welche die postjunktionale Rezeptorblockade überwinden kann. Veröffentlichte Literatur hat gezeigt, daß Ipratropiumbromid eine vagal induzierte Bronchokonstriktion bei anästhetisierten Meerschweinchen tatsächlich verstärken kann (Fryer and Maclagan, Eur. Jou. Pharmacol., 139, 187-191 (1987)). So können die Wirkungen der Testverbindungen auf prä- und postjunktionale muskarine Stellen in vivo durch den Vergleich der Wirkung auf durch Nerven vermittelte Reaktionen mit der Wirkung auf Reaktionen auf exogen verabreichtes Acetylcholin bestimmt werden.
Beispielsweise wurde gefunden, daß die Verbindung von Beispiel 1 sowohl eine Acetylcholin-induzierte als auch vagal induzierte Bronchokonstriktion bei anästhetisierten Meerschweinchen über denselben Dosisbereich antagonisiert. Dies steht im Gegensatz zu Ipratropiumbromid, das gegen eine vagal induzierte Bronchokonstriktion signifikant weniger wirksam ist als gegen eine Acetylcholin-induzierte. Außerdem wird bei Dosen von weniger als 1 ug/kg Ipratropiumbromid eine vagal induzierte Bronchokonstriktion tatsächlich verstärkt, was seine präjunktionalen Wirkungen bestätigt.
Ähnliche Ergebnisse wurden von der Verbindung von Beispiel 1 bei anästhetisierten Katzen erhalten. Die Tiere wurden mit Propanolol vorbehandelt, da ein hoher sympathischer Tonus unter Chloralose-Anästhesie der Verstärkung einer durch den Vagusnerv induzierten Bronchokonstriktion entgegenwirken kann. Die Testergebnisse zeigen, daß die Verbindung von Beispiel 1 zusätzlich zu ihrer hohen Wirksamkeit im Gegensatz zu Ipratropiumbromid die negative Rückkopplungskontrolle der Transmitter-Freisetzung sowohl bei Meerschweinchen als auch bei Katzen nicht unterbricht. Dies bestätigt die nachgewiesene in vitro-Selektivität dieser Verbindung für M&sub3; im Gegensatz zu muskarinen M&sub2;-Rezeptoren.
Als Folge dieser Selektivität für post- im Gegensatz zu präjunktionalen muskarinen Rezeptoren sollten die Verbindungen der Erfindung wirksamere Bronchodilatatoren bei Atemwegserkrankungen sein verglichen mit Ipratropiumbromid.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (II) können auf herkömmliche Weise durch das Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base von (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure hergestellt werden. Herkömmliche Konzentrations- und Umkristallisationstechniken werden beim Isolieren der Salze verwendet. Beispiele geeigneter Säuren sind Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfam-, Sulfon-, wie Methansulfon-, Benzolsulfon-, und verwandte Säuren.
Zur Behandlung der verschiedenen oben beschriebenen Zustände können die Verbindungen der Formel (I) an einen eine Behandlung benötigenden Patienten auf verschiedensten herkömmlichen Verabreichungswegen, einschließlich der oralen Verabreichung, und in einer Aerosol- oder trockenen Pulverzusammensetzung zur Verabreichung durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen haben ein Potential für eine Absorption durch den Gastrointestinaltrakt, und so ist auch die Verabreichung durch Formulierungen mit langsamer Freisetzung möglich.
Allgemein liegt eine therapeutisch wirksame orale Dosis für die aktiven Verbindungen der Formel (I) wahrscheinlich im Bereich von 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 mg/kg. In der Praxis bestimmt der Arzt die tatsächliche Dosierung, die für den einzelnen Patienten am geeignetsten ist, und diese variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten. Die obigen Dosierungen sind Beispiele für den durchschnittlichen Fall, es kann jedoch selbstverständlich Einzelfälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angezeigt sind, und derartige liegen im Umfang dieser Erfindung.
Obwohl die Verbindungen der Formel (I) allein verabreicht werden können, werden sie allgemein in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der in bezug auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standard-Praxis gewählt wird. Beispielsweise kann die orale Verabreichung in Form von Tabletten, die Exzipienten, wie Stärke oder Lactose enthalten, in Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Exzipienten, in Aerosol- oder trockener Pulverinhalatorform oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten, erfolgen.
In einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Die Erfindung schließt auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, zur Verwendung als Medikament ein.
Die Erfindung schließt weiters die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen oder Asthma ein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen (I):

Beispiel 1:

a) (2R,3'R)-3-Chinuclidinyl-3-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)- 2-phenylpropanoatmonohydrat

Lithiumdiisopropylamid (LDA) in Tetrahydrofuran (361 ml einer 1,5 M Lösung) wurde einer Lösung von 152,9 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-phenylacetat (siehe Herstellungsweise 1) in 3,5 l Tetrahydrofuran bei -78ºC zugesetzt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung langsam Raumtemperatur erreichen gelassen, während welcher Zeit Formaldehydgas (erzeugt durch Erhitzen von 39 g Paraformaldehyd in einem Stickstoffstrom) intermittierend zugesetzt wurde. Dann wurde gesättigtes wässeriges Ammoniumchlorid zugesetzt und anschließend die organische Schicht 5 x mit je 250 ml weiterer Ammoniumchlorid- Lösung und dann 2 x mit je 250 ml 1 M Salzsäure extrahiert. Die kombinierten wässerigen Extrakte wurden mit Ethylacetat extrahiert, mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit weiterem Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die organischen Extrakte wurden, vor und nach dem Basischmachen, getrennt über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und aus Aceton kristallisiert. Die kombinierten Feststoffe wurden aus Aceton umkristallisiert, wobei 38,6 g (44,3 % bezogen auf ein einzelnes Isomer) (2R,3'R)-3-Chinuclidinyl-3-hydroxy-2-(1H- imidazol-1-yl)-2-phenylpropanoat als Acetonsolvat erhalten wurden. Eine 10 g Portion hievon wurde in 100 ml Methanol gelöst, filtriert, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und in 305 ml kalter 0,1 M Salzsäure gelöst. Dann wurden durch den Zusatz von 305 ml 0,1 M Natriumhydroxid 6,9 g (68 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Fp. 90-91ºC,
[α]&sub2;&sub5;&sup5;&sup8;&sup9; + 7,6º (c = 1 % in Ethanol).
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;.H&sub2;O: C 63,49; H 7,01; N 11,69
Gefunden: C 63,53; H 7,06; N 11,73.

b) (2S,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)- 2-phenylpropanoathemihydrat

Durch das Konzentrieren der Aceton-Mutterlaugen von Teil (a) wurde bei langsamer Kristallisation die 2S-Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Fp. 143-145ºC, [α]²&sup5;&sub5;&sub8;&sub9; -8,8º (c = 1 % in Ethanol).
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;.1/2H&sub2;O: C 65,12; H 6,90; N 11,99
Gefunden: C 65,06; H 6,76; N 11,69. Beispiel 2: (2R,3'R)- und (2S,3'R)-3-Chinuclidinyl-3- hydroxy-2-phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propanoatdihydrochloride
Lithiumdiisopropylamid (13,77 ml einer 1,5 M-Lösung in Tetrahydrofuran) wurde einer Lösung von 5,86 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- acetat (siehe Herstellungsweise 2) in 100 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC zugesetzt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung langsam Raumtemperatur erreichen gelassen, während welcher Zeit Formaldehydgas (erzeugt durch Erhitzen von 10 g Paraformaldehyd in einem Stickstoffstrom) intermittierend zugesetzt wurde. Dann wurde gesättigtes wässeriges Ammoniumchlorid zugesetzt, das Tetrahydrofuran abgedampft und der wässerige Rückstand zwischen 10 % wässerigem Kaliumcarbonat und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei eine Gradientenelution unter Verwendung von Dichlormethan plus Methanol (2T10 %) als Eluierungsmittel durchgeführt wurde. Durch das Eindampfen geeigneter Fraktionen wurden 330 mg eines Rückstands erhalten, der durch Chromatographie auf Silikagel weiter gereinigt wurde, wobei mit 50:50:5:5 Ethylacetat/Ether/Diethylamin/Methanol eluiert wurde, um nach dem Eindampfen geeigneter Fraktionen und Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff die beiden Titelverbindungen als weiße amorphe Feststoffe zu ergeben.

Diastereoisomer I (höherer Rf durch DC) (110 mg, 2,8 %):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,6- 2,9 (m, 5H); 3,25 (m, 1H); 4,4-4,7 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 7,98 (s, 1H); 8,07 (s, 1H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 342.

Diastereoisomer II (niedrigerer Rf durch DC) (150 mg, 3,8 %):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,6- 2,9 (m, 5H); 3,25 (m, 1H); 4,4-4,7 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 7,98 (s, 1H); 8,07 (s, 1H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 342.
Es wurde nicht geklärt, welches Diastereoisomer 2R- und welches 2S-Stereochemie aufwies. Beispiel 3: (2R,3'R)- und (2S,3'R)-3-Chinuclidinyl-3- hydroxy-2-phenyl-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl) -propanoatdihydrochloride
2,1 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-phenyl-2-(1H-1,2,3- triazol-1-yl)-acetat (siehe Herstellungsweise 3) in 60 ml Tetrahydrofuran wurden wie in Beispiel 2 beschrieben mit Lithiumdiisopropylamid (5,15 ml einer 1,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) und 4 g Formaldehydgas behandelt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 50:50:5:5 Ethylacetat/Ether/Diethylamin/Methanol eluiert wurde, um nach dem Eindampfen geeigneter Fraktionen und Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff die beiden Titelverbindungen als amorphe weiße Feststoffe zu ergeben. Es wurde nicht geklärt, welches Diastereoisomer 2R- und welches 2S-Stereochemie aufwies.

Diastereoisomer I (höherer Rf durch DC) (155 mg, 11,2 %):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,6- 3,0 (m, 5H); 3,3 (m, 1H); 4,5-4,9 (m, 2H); 5,1 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 7,8 (s, 1H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 342.

Diastereoisomer II (niedrigerer Rf durch DC) (80 mg, 5,8 %):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,6- 3,0 (m, 5H); 3,3 (m, 1H); 4,5-4,9 (m, 2H); 5,1 (m, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 7,8 (s, 1H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 342. Beispiel 4: (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-3-hydroxy-2- phenyl-2-(1H-pyrazol-1-yl)-propanoatdihydrochlorid
1,18 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-phenyl-2-(1H-pyrazol-1- yl)-acetat (siehe Herstellungsweise 4) in 30 ml Tetrahydrofuran, behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit Lithiumdiisopropylamid (3,03 inl einer 1,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) und 2,4 g Formaldehydgas, ergaben ein Rohprodukt, das bei direkter Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff 1,33 g (85 %) der Titelverbindung, einer Mischung von Diastereoisomeren, als amorpher weißer Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), 3 = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,6-3,0 (m, 5H); 3,25 (m, 1H); 4,4-4,8 (m, 2H); 5,1 (m, 1H); 6,3 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 7,65 (s, 1H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 341. Beispiel 5: (2R,3'R)- und (2S,3'R)-3-Chinuclidinyl-3- hydroxy-2-phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)-propanoat Paraformaldehyd
Natriumhydrid (23 mg einer 80 % Dispersion in Öl) wurde einer Mischung von 0,7 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-phenyl-2- (1H-tetrazol-1-yl)-acetat (siehe Herstellungsweise 5) und 87 mg Paraformaldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach ½ h wurde gesättigtes wässeriges Ammoniumchlorid zugesetzt, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft und der wässerige Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei eine Gradientenelution unter Verwendung von Dichlormethan plus Methanol 2T10 % als Eluierungsmittel durchgeführt wurde. Durch das Eindampfen geeigneter Fraktionen wurden die beiden Titelverbindungen erhalten. Es wurde nicht festgestellt, welches Isomer 2R- und welches 2S-Stereochemie aufwies.

Diastereoisomer I (höherer Rf durch DC) als gelbes Öl (21 mg, 5,4 %):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,6- 3,0 (m, 5H); 3,3 (m, 1H); 4,7 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 7,2-7,6 (m, 5H); 8,9 (s, 1H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 343.

Diastereoisomer II (niedrigerer Rf durch DC) als wachsartiger, gelber Feststoff (10 mg, 2,5 %):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,05 (m, 1H); 2,6- 2,9 (m, 5H); 3,2 (m, 1H); 4,7 (m, 2H); 5,1 (m, 1H); 7,2-7,6 (m, 5H); 8,85 (s, 1H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 343. Beispiel 6: (2R,3'R)- und (2S,3'R)-3-Chinuclidinyl-3- hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)-2-(thien-3-yl)-propanoatdihydrochlorid
1,0 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-2- (thien-3-yl)-acetat (siehe Herstellungsweise 6) und 0,12 g Paraformaldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran wurden wie in Beispiel 5 beschrieben mit 31 mg Natriumhydrid behandelt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei 50:50:10:5 Ethylacetat/Ether/Methanol/Diethylamin als Eluierungsmittel verwendet wurde. Durch das Eindampfen geeigneter Fraktionen und Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff wurden die beiden Titelverbindungen mit nichtcharakterisierter Stereochemie als amorphe weiße Feststoffe erhalten.

Diastereoisomer I (höherer Rf durch DC) (220 mg, 33 %):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 0,8-1,8 (m, 4H); 2,0 (m, 1H); 2,4- 2,8 (m, 5H); 3,25 (m, 1H); 4,3-4,6 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 7,0- 7,8 (m, 6H).
Massenspektrum: m/e (M+) = 347.

Diastereoisomer II (niedrigerer Rf durch DC) (180 mg, 27 %):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 0,8-1,8 (m, 4H); 2,0 (m, 1H); 2,6- 2,8 (m, 5H); 3,2 (m, 1H); 4,3-4,6 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 7,7 (s, 1H).
Massenspektrum: m/e (M+) = 347. Beispiel 7: (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-(4-fluorphenyl)- 3-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)-propanoatdihydrochlorid
0,73 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(1H- imidazol-1-yl)-acetat (siehe Herstellungsweise 7) in 25 ml Tetrahydrofuran, behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit Lithiumdiisopropylamid (1,62 ml einer 1,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) und 1,4 g Formaldehydgas, ergaben ein Rohprodukt, das durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei eine Gradientenelution mit Dichlormethan enthaltend Methanol (0T10 %) und konzentrierten Ammoniak (0T1 %) durchgeführt wurde. Durch das Eindampfen geeigneter Fraktionen und Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff wurden 0,59 g (61 %) der Titelverbindung, einer Mischung von Diastereoisomeren, als weißer amorpher Feststoff erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 0,8-2,2 (m, 5H); 2,6-3,6 (m, 6H); 4,2-4,6 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,0-7,8 (m, 7H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 359. Beispiel 8: (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-(2-fluorphenyl)- 3-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)-propanoatdihydrochlorid
0,51 g (40,5 %) der Titelverbindung wurden von 0,96 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-(2-fluorphenyl)-2-(1H-imidazol-1- yl)-acetat (siehe Herstellungsweise 8), Lithiumdiisopropylamid und Formaldehydgas durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren als weißer amorpher Feststoff erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,0 (m, 1H); 2,5- 3,0 (m, 5H); 3,25 (m, 1H); 4,3 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,8-7,3 (m, 6H); 7,9 (s, 1H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 359. Beispiel 9: (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-3-hydroxy-2-(1H- imidazol-4(5)-yl)-2-phenylpropanoatdihydrochlorid
0,52 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2-phenyl-2-(1H-imidazol- 4(5)-yl)-acetat (siehe Herstellungsweise 9) in 15 ml Tetrahydrofuran, behandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit Lithiumdiisopropylamid (2,45 ml einer 1,5 M Lösung in Tetrahydrofuran) und 1 g Formaldehydgas, ergaben ein Rohprodukt, das durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei eine Gradientenelution unter Verwendung von 80:1 Dichlormethan/konzentriertem Ammoniak plus 5T20 % Methanol als Eluierungsmittel durchgeführt wurde. Durch das Eindampfen geeigneter Fraktionen und Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff wurden 173 mg (23 %) der Titelverbindung, einer Mischung von Diastereoisomeren, als weißer amorpher Feststoff erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 1,4-2,3 (m, 5H); 3-3,3 (m, 5H); 3,6 (m, 1H); 4,2-4,5 (m, 2H); 5,1 (m, 1H); 7,2-7,6 (m, 6H); 9,1 (s, 1H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 341. Beispiel 10: (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-3-hydroxy-2- phenyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-propanoatdihydrochlorid
Dies wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen erhalten, wobei 0,9 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-2- phenyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-acetat (siehe Herstellungsweise 10) verwendet wurden. 290 mg (24 %) der Titelverbindung, einer Mischung von Diastereoisomeren, wurden als amorpher weißer Feststoff erhalten.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;.2HCL: C 55,08; H 6,08; N 10,14
Gefunden: C 55,27; H 6,50; N 9,90. Beispiel 11: (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl-3-hydroxy-2- phenyl-2-(1H-pyrazol-3(5)-yl)-propanoatdihydrochlorid
Dies wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 9 beschriebenen erhalten, wobei 0,71 g (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl- 2-phenyl-2-(1H-pyrazol-3(5)-yl)-acetat (siehe Herstellungsweise 11) verwendet wurden. 500 mg (53 %) der Titelverbindung, einer Mischung von Diastereoisomeren, wurden als amorpher weißer Feststoff erhalten.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;.2HCl.1/2H&sub2;O: C 53,91; H 6,19; N 9,92
Gefunden: C 53,53; H 6,03; N 9,46.
Die folgenden Herstellungsweisen erläutern die Herstellung der neuen Ausgangsmaterialien, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden. Herstellungsweise 1: (2RS,3'R)-3-Chinuclidinyl- 2-(1H-imidazol-1-yl)-phenylacetat Toluol
Natriumhydrid (4,6 g als 80 % Dispersion in Öl) wurde nach dem Waschen mit Toluol zu 100,8 g (R)-3-Chinuclidinol (hergestellt wie von Ringdahl et al. in Acta. Pharm. Suec. 281, 16, 1979, beschrieben) und 132 g (RS)-Methyl-2-(imidazol-1-yl)- phenylacetat (siehe Herstellungsweise 12) in 2,5 l Toluol zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h am Rückfluß gehalten, wobei das Destillat kontinuierlich entfernt und erforderlichenfalls frisches Toluol zugesetzt wurde. Gesättigte Kochsalzlösung wurde zugesetzt, das Toluol abdekantiert und der wässerige Rückstand zwischen weiterer Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetat- und Toluolextrakte wurden getrennt über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und die Rückstände kombiniert, wobei 152,2 g (82 %) der Titelverbindung als oranges Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 1,2-1,8 (m, 4H); 2,0 (m, 1H); 2,75 (m, 5H); 3,3 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,95 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (m, 5H); 7,6 (s, 1H) ppm.
Massenspektrum: m/e (M+) = 311.

Herstellungsweisen 2 bis 11:

Die folgenden tabellarisch angegebenen Zubereitungen der allgemeinen Formel:
wurden als Öle durch Verfahren ähnlich den für die Herstellungsweise 1 beschriebenen erhalten, wobei (R)-3-Chinuclidinol und der geeignete Methylester in Toluol mit Natriumhydrid als Katalysator verwendet wurden. Das austauschbare heterocyclische Proton in den Herstellungsweisen 9, 10 und 11 erforderte die Verwendung eines zusätzlichen Äquivalents von Natriumhydrid. In der Herstellungsweise 10 wurde die Verbindung unter Verwendung von Chlorwasserstoffgas in Ether als letzter Schritt in das Dihydrochlorid übergeführt. Die Reinigung, so erforderlich, erfolgte durch Chromatographie durch Gradientenelution auf Silikagel unter Verwendung der angegebenen Lösungsmittel. Herstellungsweise Nr. Chromatographie-Lösungsmittel Analytische Daten Massenspektrum Herstellungsweise Nr. Chromatographie-Lösungsmittel Analytische Daten keine Chromatographie Massenspektrum Herstellungsweise Nr. Chromatographie-Lösungsmittel Analytische Daten Massenspektrum Herstellungsweise Nr. Chromatographie-Lösungsmittel Analytische Daten Herstellungsweise 12: (RS)-Methyl-2-(imidazol- 1-yl)-2-phenylacetat K&sub2;CO&sub3;/Aceton
171,75 g (RS)-Methyl-2-brom-2-phenylacetat, 102 g Imidazol und 227,7 g Kaliumcarbonat wurden in 1,75 l Aceton 60 h gerührt. Nach dem Absetzen wurde der Überstand abdekantiert und der Rückstand sorgfältig mit Aceton gewaschen. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat mit Wasser gewaschen und zweimal mit 2 M Salzsäure extrahiert. Die kombinierten Säureextrakte wurden, nach einmaligem Waschen mit Ether, mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Toluol enthaltend 10 % Acetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 132 g (82 %) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 3,85 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 7,6 (s, 1H) ppm. Herstellungsweise 13: (RS)-Methyl-2-phenyl-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-acetat
Eine Mischung von 25 g (RS)-Methyl-2-brom-2-phenylacetat, 8,28 g 1,2,4-Triazol und 16,5 g Kaliumcarbonat in 200 ml Acetonitril wurde 3 h am Rückfluß gehalten, abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 10 % Kaliumcarbonat-Lösung verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, zweimal mit 2 M Salzsäure extrahiert, die kombinierten Säureextrakte, nach einmaligem Waschen mit Ether, mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 10,2 g (43 %) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 3,85 (s, 3H); 6,2 (s, 1H); 7,45 (m, 5H); 8,0 (s, 1H); 8,15 (s, 1H) ppm.

Herstellungsweisen 14 bis 19:

Die folgenden tabellarisch angegebenen Zubereitungen der allgemeinen Formel:
wurden durch Verfahren ähnlich den für die Herstellungsweise 12 oder 13 beschriebenen erhalten, wobei der geeignete Bromester und Heterocyclus (H-Het) verwendet wurden. Einzelne experimentelle Variationen sind in der Tabelle angegeben. Die Reinigung, so erforderlich, erfolgte durch Chroinatographie auf Silikagel durch Gradientenelution unter Verwendung der angegebenen Lösungsmittel. Herstellungsweise Nr. Experimentelles Verfahren und Chromatographie-Lösungsmittel Physikalische und analytische Daten Verfahren wie Herstellungsweise Verfahren wie Herstellungsweise/keine Säureextraktion gelbes Öl weißer Feststoff aus Ether Herstellungsweise Nr. Experimentelles Verfahren und Chromatographie-Lösungsmittel Physikalische und analytische Daten Verfahren wie in Herstellungsweise 12 (ohne K&sub2;CO&sub3;)/keine Säureextraktion, Dichlormethan + 2T % Methanol wie Herstellungsweise gelbes Öl Herstellungsweise 20: (RS)-Methyl-2-(1H- imidazol-4(5)-yl)-2-phenylacetat
1,3 g (RS)-2-(1H-Imidazol-4(5)-yl)-2-phenylacetamid (siehe Herstellungsweise 27) in 25 ml Methanol wurden unter einer Chlorwasserstoffgasatmosphäre 1,5 h am Rückfluß gehalten, unter vermindertem Druck eingedampft und zwischen Ethylacetat und 10 % wässeriger Kaliumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Ether zerrieben, wobei 830 mg (59 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff er halten wurden; Fp. 96-98ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;: C 66,65; H 5,59; N 12,96
Gefunden: C 66,52; H 5,57; N 12,97. Herstellungsweise 21: (RS)-Methyl-2-phenyl-2- (1H-pyrazol-4-yl)-acetat
Dies wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Herstellungsweise 20 beschriebenen erhalten, wobei 1,9 g (RS)-2-Phenyl-2- (1H-pyrazol-4-yl)-acetamid (siehe Herstel1ungsweise 28) verwendet wurden. 1,74 g (85 %) der Titelverbindung wurden als weißer Feststof f durch Zerreiben mit Hexan erhalten; Fp. 100-103ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;: C 66,65; H 5,59; N 12,90
Gefunden: C 66,54; H 5,63; N 12,96. Herstellungsweise 22: (RS)-Methyl-2-phenyl-2- (1H-pyrazol-3(5)-yl)-acetat
Dies wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Herstellungsweise 20 beschriebenen erhalten, wobei 2,0 g (RS)-2-Phenyl-2- (1H-pyrazol-3(5)-yl)-acetamid (siehe Herstellungsweise 29) verwendet wurden. 1,6 g (74 %) der Titelverbindung wurden als weißer Feststoff durch Zerreiben mit Hexan erhalten; Fp. 83- 85ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;: C 66,65; H 5,59; N 12,95
Gefunden: C 66,60; H 5,59; N 12,95. Herstellungsweise 23: (RS)-Methyl-2-brom-2- (thien-3-yl)-acetat
Eine Mischung von 4,49 g (RS)-Methyl-2-hydroxy-2-(thien-3- yl)-acetat (siehe Herstellungsweise 24), 8,21 g Triphenylphosphin und 10,4 g Tetrabromkohlenstoff in 100 ml Acetonitril wurde 2 h am Rückfluß gehalten, abgekühlt, weitere 2,5 g Triphenylphosphin und 3 g Tetrabromkohlenstoff wurden zugesetzt, und weitere 2 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung direkt ohne weitere Reinigung in Herstellungsweise 17 verwendet. Herstellungsweise 24: (RS)-Methyl-2-hydroxy-2- (thien-3-yl)-acetat Aceton
Eine Mischung von 6,32 g (RS)-2-Hydroxy-2-(thien-3-yl)- essigsäure (hergestellt wie in Akiv. Kemi., 58, 519, 1957, beschrieben), 17 g Methyljodid und 6 g Kaliumcarbonat in Aceton wurde 2 h am Rückfluß gehalten, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden, nach Trocknen über Magnesiumsulfat, eingedampft, wobei 4,49 g (67 %) der Titelverbindung als gelbes Öl zurückblieben.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 3,85 (m, 3H); 5,35 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (m, 2H) ppm. Herstellungsweise 25: (RS)-Methyl-2-brom-2-(4- fluorphenyl)-acetat
30,6 g 4-Fluorphenylessigsäure, 2 g Phosphortrichlorid und 36 g Brom in 100 ml Benzol wurden 2 Tage am Rückf luß gehalten, abgekühlt, dann wurden 47 g Thionylchlorid und 0,2 g N,N-Dimethylformamid zugesetzt, die Reaktionsmischung wurde 1 h am Rückfluß gehalten, abgekühlt, und es wurden 100 ml Methanol zugesetzt. Diese Mischung wurde ½ h am Rückfluß gehalten, abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei 35 g (71 %) der Titelverbindung als klare Flüssigkeit erhalten wurden; Kp. 104ºC/2 mm.Hg.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 3,8 (3H, s); 5,35 (s, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,55 (m, 2H). Herstellungsweise 26: (RS)-Methyl-2-brom-2-(2- fluorphenyl)-acetat
30,6 g 2-Fluorphenylessigsäure, behandelt wie in Herstellungsweise 25, ergaben 28 g (57 %) der Titelverbindung als klare Flüssigkeit; Kp. 90-92ºC/2 mm.Hg.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), δ = 3,85 (s, 3H); 5,75 (s, 1H); 7,0-7,8 (m, 4H). Herstellungsweise 27: (RS)-2-(1H-Imidazol-4(5)- yl)-2-phenylacetamid
1,69 g (RS)-2-(1H-Imidazol-4(5)-yl)-2-phenylacetonitril (siehe Herstellungsweise 30) in 6 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 18 h bei 0ºC gerührt, mit 50 % wässerigem Natriumhydroxid sorgfältig basisch gemacht und mit Ethylacetat enthaltend 5 % Methanol extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, wobei 1,36 g (73,5 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden; Fp. 146-147ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: C 65,65; H 5,51; N 20,88
Gefunden: C 65,05; H 5,43; N 20,76. Herstellungsweise 28: (RS)-2-Phenyl-2-(1H- pyrazol-4-yl)-acetamid
Dies wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Herstellungsweise 27 beschriebenen erhalten, wobei 2,14 g (RS)-2-Phenyl-2- (1H-pyrazol-4-yl)-acetonitril (siehe Herstellungsweise 31) verwendet wurden. 1,94 g (82,5 %) der Titelverbindung wurden als weißer Feststoff erhalten; Fp. 193-195ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O: C 65,66; H 5,50; N 20,88
Gefunden: C 65,40; H 5,47; N 20,96. Herstellungsweise 29: (RS)-2-Phenyl-2-(1H- pyrazol-3(5)-yl)-acetamid
Dies wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Herstellungsweise 27 beschriebenen erhalten, wobei 3 g (RS)-2-Phenyl-2-(1H- pyrazol-3(5)-yl)-acetonitril (siehe Herstellungsweise 32) verwendet wurden. 2,33 g (71 %) der Titelverbindung wurden von Dichlormethan als weißer Feststoff erhalten; Fp. 65-67ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O.1/4H&sub2;O: C 64,21; H 5,63; N 20,42
Gefunden: C 64,00; H 5,38; N 20,08. Herstellungsweise 30: (RS)-2-(1H-Imidazol-4(5)- yl)-2-phenylacetonitril
3,74 g (RS)-2-(1H-Imidazol-4(5)-yl)-phenylmethanol (siehe Herstellungsweise 33) wurden zu 35 ml Thionylchlorid bei 0ºC zugesetzt, 45 min gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb. 30 ml Chloroform wurden zweimal zugesetzt und dann vom Rückstand abgedampft, und dann wurde der Rückstand bei 0ºC in 50 ml Dichlormethan mit 11,14 g Tetraethylammoniumcyanid in 150 ml Dichlormethan behandelt. Nach 15 min bei 0ºC und 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und der Rückstand, nach dem Eindampfen, durch Chromatographie auf Silikagel mit Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei, nach dem Eindampfen geeigneter Fraktionen und Kristallisation aus Ethylacetat, 1,69 g (51,4 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden; Fp. 124-126ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub9;N&sub3;: c 72,11; H 4,95; N 22,94
Gefunden: C 71,94; H 4,89; N 22,94. Herstellungsweise 31: (RS)-2-Phenyl-2-(1H- pyrazol-4-yl)-acetonitril
Dies wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Herstellungsweise 30 beschriebenen erhalten, wobei 3 g (RS)-2-Phenyl-2-(1H- pyrazol-4-yl)-methanol (hergestellt wie in Bull. Soc. Chim. France, 2764, 7, 1972, beschrieben) verwendet wurden. 2,2 g (60 %) der Titelverbindung wurden als weißer Feststoff durch Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 50:50 Ether/Dichlormethan als Eluierungsmittel erhalten; Fp. 124-127ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub9;N&sub3;: C 72,11; H 4,95; N 22,94
Gefunden: C 72,00; H 4,95; N 22,86. Herstellungsweise 32: (RS)-2-Phenyl-2-(1H- pyrazol-3(5)-yl)-acetonitril
Dies wurde durch ein Verfahren ähnlich dem in Herstellungsweise 30 beschriebenen erhalten, wobei 3,8 g (RS)-2-Phenyl-2- (1H-pyrazol-3(5)-yl)-methanol (hergestellt wie in Bull. Soc. Chim. France, 2764, 7, 1972, beschrieben) anstatt (RS)-(1H- Imidazol-3(5)-yl)-phenylmethanol verwendet wurden. 3 g (75 %) der Titelverbindung wurden als weißer Feststoff durch Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 50:50 Ether/Dichlormethan als Eluierungsmittel erhalten; Fp. 57-60ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub9;N&sub3;: C 72,11; H 4,95; N 22,94
Gefunden: C 71,94; H 4,87; N 22,96. Herstellungsweise 33: (RS)-(1H-Imidazol-4(5)- yl)-1-phenylmethanolhydrochlorid
2,9 g Imidazol-4(5)-carboxaldehyd (hergestellt wie in J. Pharm. Soc. Japan 76, 1101, 1956, beschrieben) in 180 ml Tetrahydrofuran wurden zu Phenylmagnesiumbromid (23,6 ml einer 3 M Lösung in Ether) in 40 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC zugesetzt. Nach 18 h wurde gesättigte wässerige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und der Rückstand, nach dem Eindampfen, durch Chromatographie auf Silikagel durch Gradientenelution unter Verwendung von Dichlormethan plus 0T2 % Methanol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei, nach Eindampfen geeigneter Fraktionen und Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff, 3,1 g (59 %) der Titelverbindung erhalten wurden; Fp. 146ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub2;O.HCl: C 57,01; H 5,26; N 13,29
Gefunden: C 56,73; H 5,13; N 12,99.

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin X entweder

(a) eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig aus Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy und Hydroxy ausgewählt sind, oder

(b) eine Thienylgruppe

bedeutet; und Y eine 5-gliedrige, Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, die entweder durch ein Kohlenstoff- oder ein Ring-Stickstoffatom an das benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, und die aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl ausgewählt ist, darstellt, wobei Y gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unabhängig aus Halogen, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy und Amino ausgewählt sind, substituiert ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X entweder

(a) eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Fluoratome, oder

(b) eine 3-Thienylgruppe

bedeutet; und Y eine unsubstituierte heterocyclische Gruppe wie in Anspruch 1 definiert darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und Y 1H-Imidazol-1-yl, 1H-1,2,3-Triazol- 1-yl, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl, 1H-Pyrazol-1-yl, 1H-Tetrazol-1-yl, 1H-Imidazol-4(5)-yl, 1H-Pyrazol-4-yl oder 1H-Pyrazol-3(5)-yl darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Y 1H-Imidazol-1-yl darstellt.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Stereochemie an jedem der beiden asymmetrischen Zentren R-Konfiguration aufweist, mit der Formel:

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die genannte Verbindung (2R,3'R)-3-Chinuclidinyl-3-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)-2- phenylpropanoat ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I) oder (IA) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

8. Verbindung der Formel (I) oder (IA) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Behandlung von chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen (COAD) und Asthma.

9. Verbindung der Formel:

worin X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.