JP2003089688A

JP2003089688A - イミダゾリン化合物

Info

Publication number: JP2003089688A
Application number: JP37026398A
Authority: JP
Inventors: Tokuo Ono; 大野徳雄; Junichi Endo; 遠藤淳一; Masataka Miura; 三浦正尊; Hideyuki Aizawa; 相澤秀幸
Original assignee: Mitsubishi Tokyo Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Mitsubishi Tokyo Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-12-25
Filing date: 1998-12-25
Publication date: 2003-03-28
Also published as: AU1801800A; WO2000039096A1

Abstract

(57)【要約】【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ₁は置換基を有していてもよいフェニル基を
示し、Ｒ₂はフェニル基又は低級シクロアルキル基を示
し、ｍは２又は３を表わす］で表わされるイミダゾリン
化合物又はその薬理学的に許容される塩。【効果】この化合物はムスカリンＭ₃受容体に極めて強
力かつ選択的な拮抗活性を有するので、ムスカリンＭ₃
受容体が関与する疾患に対する予防又は治療剤として有
用であるだけでなく、Ｍ₂受容体が関与する心臓に対す
る副作用が少ない安全な医薬品が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、イミダゾリン化合物に
関し、詳しくは選択的なムスカリンＭ₃受容体拮抗作用
を示すイミダゾリン化合物及びそれを有効成分とする医
薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ムスカリン受容体には少なくとも３種の
サブタイプがあり、Ｍ₁受容体は脳に、Ｍ₂受容体は心臓
に、Ｍ₃受容体は平滑筋及び腺組織に存在することが知
られている。

【０００３】ムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品
は、鎮痙作用、鎮痛作用、抗分泌作用を示すので、腸又
は膀胱等の機能障害の治療薬として使用されている。ム
スカリン受容体拮抗作用を有する医薬品としてアトロピ
ン、スコポラミン、オキシブチニン、臭化プロパンテリ
ン、イプラトロピウム、フルトロピウム、オキシトロピ
ウム等があるが、これらはムスカリン受容体のＭ₁、Ｍ₂
及びＭ₃受容体に対してほぼ同様の親和性を有し、これ
らにおいて非選択的にアセチルコリンと拮抗するため副
作用を回避できないことが知られている。そのため選択
性の高いムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品、特
にＭ₂受容体が関与する心臓に対する副作用を示さない
医薬品が望まれていた。

【０００４】ムスカリンＭ₃受容体に選択的に拮抗する
化合物として３−置換ピロリジン誘導体（特開平２−２
８２３６０号、特表平４−５０５９２７号、特開平７−
１４９６４０号公報）、３−置換ピペリジン誘導体（特
表平４−５００５２１号公報）、カルバメート誘導体
（ＷＯ９５／０６６３５）、イミダゾール誘導体（特
開平７−２１５９４３号公報）、ジフェニル酢酸誘導体
（特開平８−２９１１４１号公報）等が知られている
が、いずれもムスカリンＭ₃受容体に対する選択性が十
分ではなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ムス
カリンＭ₃受容体に対する選択性、とりわけムスカリン
Ｍ₂受容体よりもムスカリンＭ₃受容体に対する選択性が
高く、かつ強力な拮抗作用を有する新規イミダゾリン化
合物及びそれを有効成分とする医薬組成物を提供するこ
とにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ムスカリ
ンＭ₃受容体拮抗作用を有する化合物につき、鋭意研究
を重ねた結果、一般式（Ｉ）

【化４】［式中、Ｒ₁は置換基を有していてもよいフェニル基を
示し、Ｒ₂はフェニル基又は低級シクロアルキル基を示
し、ｍは２又は３を表わす］で表わされるイミダゾリン
化合物又はその薬理学的に許容される塩が、ムスカリン
Ｍ₃受容体に選択性が高く、かつ強力な拮抗作用を有す
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００７】本発明において「フェニル基が有していて
もよい置換基」とはハロゲン原子で置換された低級アル
キル基、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基が挙げられる。置換基の数は問わないが、１又は
２が好ましく、１がより好ましい。また置換部位はｏ−
位、ｍ−位、ｐ−位、２，３−位、２，４−位、２，５
−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位等数多く
挙げられるが、ｏ−位、ｍ−位又はｐ−位が好ましく、
ｏ−位がより好ましい。

【０００８】「ハロゲン原子で置換された低級アルキル
基」とは全ての水素原子がハロゲン原子で置換された炭
素数１から３のアルキル基であり、具体的にはトリフル
オロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル
基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、
ペンタブロモエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘ
プタクロロプロピル基、ヘプタブロモプロピル基、ヘプ
タフルオロイソプロピル基、ヘプタクロロイソプロピル
基、ヘプタブロモイソプロピル基が挙げられ、トリフル
オロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエ
チル基、ペンタクロロエチル基が好ましく、トリフルオ
ロメチル基がより好ましい。

【０００９】「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素
及びヨウ素が挙げられ、フッ素、塩素、臭素が好まし
く、塩素がより好ましい。

【００１０】「低級アルキル基」とは炭素数１から６の
アルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、s-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、ヘキシル基が挙
げられ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル
基が好ましく、メチル基、イソプロピル基がより好まし
い。

【００１１】「低級アルコキシ基」とは炭素数１から６
のアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチル
オキシ基、t-ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が
挙げられ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブト
キシ基、t-ブトキシ基が好ましく、メトキシ基がより好
ましい。

【００１２】「低級シクロアルキル基」とは炭素数３か
ら６のシクロアルキル基であり、具体的には、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基が挙げられ、シクロブチル基が好ましい。

【００１３】「薬理学的に許容される塩」としては、塩
酸、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸、フマル
酸、酒石酸等の有機酸塩、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等のスルホン酸塩及びアラニン、ロイ
シン、グルタミン酸、グルタミン等のアミノ酸塩が挙げ
られる。

【００１４】なお、本発明化合物（Ｉ）は、分子中に１
以上の不斉炭素を有するので光学異性体が存在する。こ
れらの光学異性体及びその混合物はいずれも本発明に包
含される。

【００１５】また、本発明化合物（Ｉ）又はその薬理学
的に許容される塩は、水和物または溶媒和物として単離
されることがあるが、これらもまた本発明に包含され
る。

【００１６】本発明化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許
容される塩は、選択的、かつ、強力なムスカリンＭ₃受
容体拮抗作用を有するので、ムスカリンＭ₃受容体の関
与する疾患、特に、呼吸器疾患である慢性閉塞性肺疾
患、喘息、肺線維症及び鼻炎等；泌尿器疾患である尿失
禁及び頻尿等；消化器疾患である過敏性腸症候群、痙性
大腸炎及び憩室炎等；中枢性疾患である薬剤投与に起因
する悪心、嘔吐、動揺病、メニュエ−ル病等に対する予
防又は治療薬として使用することができる。

【００１７】本発明化合物（Ｉ）は、文献記載の方法
（オルガニックシンセシス、コレクティブボリュー
ム第４巻、７２ペ−ジ、１９６３年）に従い合成される
化合物（II）

【化５】［式中Ｒ₁、Ｒ₂及びｍは前述に同じであり、Ｘはハロゲ
ン原子を表わす。］と２−メチル−２−イミダゾリンと
の反応で得られる。具体的に説明すれば、化合物（II）
と等量又は過剰量の２−メチル−２−イミダゾリンとを
無溶媒又はアセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチレングリコール、ジメチルエ
ーテル、エタノール、メタノール、２−メチル−２−プ
ロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒
中、無触媒又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸
アルカリ塩、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重
炭酸アルカリ塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の苛性アルカリ等の無機塩基又はトリエチルアミン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基存在
下、室温から溶媒の沸点、好ましくは溶媒の沸点で攪拌
することにより化合物（Ｉ）又はその塩を得ることがで
きる。

【００１８】また化合物（Ｉ）は次のようにしても得る
ことができる。まず化合物（III）

【化６】［式中Ｒ₁、Ｒ₂及びｍは前述に同じである。］とハロア
ルキルエステル化合物から化合物（IV）

【化７】［式中Ｒ₁、Ｒ₂及びｍは前述に同じであり、Ｒ₃はアリ
ール基又は低級アルキル基を表わす。］を得る（ジャ−
ナルオブオルガニックケミストリィ第１３巻、
８３０又は８３２ペ−ジ、１９４８年）。その後、この
得られた化合物（IV）と２−メチル−２−イミダゾリン
とを反応させる。

【００１９】すなわち、化合物（III）とハロアルキル
エステルをナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウム又はアルキルリチウム等の塩基存在下、
ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム又は２−メ
チル−２−プロパノール等の溶媒中、室温から溶媒の沸
点で攪拌し、化合物（Ｖ）を得る。

【化８】［式中Ｒ₁、Ｒ₂及びｍは前述に同じであり、Ｒ₄は低級
アルキル基を表わす。］

【００２０】次いで、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エーテル、ジメトキシエタン、ベンゼン又はトルエ
ン等の溶媒中、この化合物（Ｖ）又は加水分解したカル
ボン酸化合物を水素化リチウムアルミニウム、水素化ホ
ウ素リチウム又はジボラン等の水素化化合物を用いて還
元し、アルコール化合物（VI）

【化９】［式中Ｒ₁、Ｒ₂及びｍは前述に同じである。］を得る。

【００２１】この得られた化合物（VI）をトリエチルア
ミン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジン等の有
機塩基、炭酸アルカリ塩、重炭酸アルカリ塩又は苛性ア
ルカリ塩等無機塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ベンゾトリフルオライド、テトラヒドロフラン、
エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジグライ
ム等の溶媒中、メタンスルホン酸クロリド、トシル酸ク
ロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド又はトリフルオロ
メタンスルホン酸クロリド等のスルホン酸クロリド又は
無水トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸無水
物と反応させ、化合物（IV）を得ることができる。

【００２２】また、中性条件下、化合物（VI）を四塩化
炭素又は四臭化炭素中トリフェニルホスフィン等リン化
合物と反応させる（オルガニックシンセシス、第５４
巻、６３ペ−ジ、１９７４年）と、化合物（II）を得る
こともできる。

【００２３】本発明化合物（Ｉ）の薬理学的に許容され
る塩は、化合物（Ｉ）に塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸
塩、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸塩、
メタンスルホン酸、トシル酸等のスルホン酸塩又はア
ラニン、ロイシン、グルタミン酸、グルタミン等のアミ
ノ酸を常法により作用させることにより、製造すること
ができる。

【００２４】本発明化合物又はその薬理学的に許容され
る塩を臨床に使用する場合には安定剤、緩衝剤、希釈
剤、等張剤、防腐剤などの賦形剤を配合することもでき
る。投与形態としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤
及びシロップ剤等の経口投与、注射剤、座剤及び液剤等
の非経口投与並びに軟膏剤、クリーム剤及び貼付剤等の
局所投与などを挙げることができる。

【００２５】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもので
はない。

【００２６】

【実施例】（実施例１）１−［２−（ベンズヒドリルオ
キシ）エチル］−２−メチル−２−イミダゾリン１−ベンズヒドリルオキシ−２−ブロモエタン（１．４
６ｇ：５ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−イミダゾリン
（２．５２ｇ：３０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３０
ｍｌ）の混合物を還流下に３時間撹拌した。氷水を加
え、クロロホルムで抽出し、３回水洗し、無水炭酸カリ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を濃縮し、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶離液：ク
ロロホルム／メタノ−ル＝５／１続いてメタノ−ル）に
付し、無色油状物として表題化合物を０．３０ｇ（収率
２１％）得た。

【００２７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：
１．９８（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３９（４Ｈ，
ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），３．
６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ），５．３５（１
Ｈ，ｓ），７．２５−７．３３（１０Ｈ，ｍ）。

【００２８】（実施例２）２−メチル−１−［３−（フ
ェニルｏ−トリルメトキシ）プロピル］−２−イミダゾ
リン実施例１と同様な方法で１−ブロモ−３−（フェニルｏ
−トリルメトキシ）プロパン（０．４４ｇ：１．４ｍｍ
ｏｌ）と２−メチル−２−イミダゾリン（０．５８ｇ：
６．９ｍｍｏｌ）から、淡黄色油状物質として表題化合
物を０．４０ｇ（収率９０％）得た。

【００２９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）dｐｐｍ：１．
５６−２．１２（５Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），
３．０４−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．８０
（４Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．
５０（９Ｈ，ｍ）。

【００３０】（実施例３）２−メチル−１−［２−（フ
ェニルｏ−トリルメトキシ）エチル］−２−イミダゾリ
ン１−ブロモ−２−（フェニルｏ−トリルメトキシ）エタ
ン（０．９２ｇ：３ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−イミ
ダゾリン（１．５１ｇ：１８ｍｍｏｌ）とアセトニトリ
ル（２０ｍｌ）の混合物を還流下に２．５時間撹拌し
た。減圧下に溶媒を濃縮し、残留物をクロロホルムで抽
出、３回水洗し、無水炭酸カリウムで乾燥した。クロロ
ホルムを減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（溶離液：クロロホルム／メタ
ノ−ル＝１／１続いて１％トリエチルアミンを含むクロ
ロホルム／メタノ−ル＝１／１）に付し、淡黄色油状物
として表題化合物を０．７５ｇ（収率８１％）得た。

【００３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：
１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．２
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．４９Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１６Ｈ
ｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．３２（８
Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（１Ｈ，ｍ）。

【００３２】（実施例４）１−［２−（（２−クロロフ
ェニル）フェニルメトキシ）エチル］−２−メチル−２
−イミダゾリン実施例１と同様な方法にて１−ブロモ−２−（（２−ク
ロロフェニル）フェニルメトキシ）エタン（０．８９
ｇ：２．７ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−イミダゾリン
（１．１５ｇ：１３．７ｍｍｏｌ）から、淡黄色油状物
質として表題化合物を０．８８ｇ（収率９８％）得た。

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）dｐｐｍ：１．
９５（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．４３（４Ｈ，ｍ），
３．４３−３．８０（４Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，
ｓ），７．１５−７．６０（９Ｈ，ｍ）。

【００３４】（実施例５）２−メチル−１−［２−（フ
ェニル（２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ）
エチル］−２−イミダゾリン実施例１と同様な方法にて１−ブロモ−２−（フェニル
（２−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ）エタン
（０．４６ｇ：１．３ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−イ
ミダゾリン（０．５４ｇ：６．４ｍｍｏｌ）から、淡黄
色油状物質として表題化合物を０．２８ｇ（収率６０
％）得た。

【００３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）dｐｐｍ：２．
０１（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．８８（８Ｈ，ｍ），
５．８３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．８０（９Ｈ，
ｍ）。

【００３６】（実施例６）１−［２−（（２−メトキシ
フェニル）フェニルメトキシ）エチル］−２−メチル−
２−イミダゾリン実施例１と同様な方法にてメタンスルホン酸２−
（（２−メトキシフェニル）フェニルメトキシ）エチル
エステル（０．２７ｇ：０．８ｍｍｏｌ）と２−メチ
ル−２−イミダゾリン（０．３４ｇ：４ｍｍｏｌ）か
ら、淡黄色油状物質として表題化合物を０．１２ｇ（収
率４４％）得た。

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）dｐｐｍ：２．
０８（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４８（４Ｈ，ｍ），
３．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４９，４．８８Ｈ
ｚ），３．６０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８１（３
Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．４２
（９Ｈ，ｍ）。

【００３８】（実施例７）１−［２−（シクロブチルフ
ェニルメトキシ）エチル］−２−メチル−２−イミダゾ
リン実施例１と同様な方法にてメタンスルホン酸２−（シ
クロブチルフェニルメトキシ）エチルエステル（０．
２０ｇ：０．７ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−イミダゾ
リン（０．３０ｇ：３．５ｍｍｏｌ）から、淡黄色油状
物質として表題化合物を０．０９ｇ（収率４４％）得
た。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）dｐｐｍ：１．
５８−２．２１（９Ｈ，ｍ），２．４２−２．７０（１
Ｈ，ｍ），３．０８−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．６５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），７．１０−７．４４（５Ｈ，
ｍ）。

【００４０】（実施例８）１−［２−（シクロブチルｏ
−トルイルメトキシ）エチル］−２−メチル−２−イミ
ダゾリン実施例１と同様な方法にてメタンスルホン酸２−（シ
クロブチルｏ−トルイルメトキシ）エチルエステル
（０．１４ｇ：０．４６ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−
イミダゾリン（０．１９ｇ：２．３ｍｍｏｌ）から、淡
黄色油状物質として表題化合物を０．０６ｇ（収率４８
％）得た。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）dｐｐｍ：１．
６０−２．２０（９Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），
２．４４−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０
（６Ｈ，ｓ），３．５５−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．
４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．１０−７．
２９（４Ｈ，ｍ）。

【００４２】

【化１０】

【００４３】

【発明の効果】１．摘出モルモット気管に対するムスカ
リンＭ３拮抗作用ハートレイ系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して
屠殺し、結合組織などを切除しながら頚部気管を摘出し
た。その後、食道及び残った結合組織を切除し、気管軟
骨２個間隔で切断し、標本とした。この標本を３７℃で
保温し９５％Ｏ ₂−５％ＣＯ₂を通じたインドメタシン
（１μＭ）を含むクレブス炭酸緩衝液で満たした５ｍｌ
マグヌス槽に、静止張力１ｇで懸垂した後、６０分間の
安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反応を累積
法を用い、１濃度７分間隔で１０^-8Ｍより公比３で等尺
性に測定した。測定後速やかに標本を洗浄し、次の収縮
反応まで６０分間の安定期間をおき、カルバコールによ
る収縮反応のＥＣ₅₀が安定した時点をコントロールとし
た。また被験化合物は、カルバコ−ル適用の１５分前に
適用した。なお被験化合物の親和性（ｐＡ₂）は、シル
ド法（Arunlakshana, O. and Schild, H. O.： Brit.
J. Pharmacol., 1959, 14, 48-58）により求めた。結果
を表１に示す。

【００４４】２．摘出モルモット膀胱に対するムスカリ
ンＭ３拮抗作用ハートレイ系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して
屠殺し、開腹した後、下腹部に見える膀胱の尖部をピン
セットで軽く摘み上げながら膀胱三角部で切断して摘出
し、栄養液中に浸した。正中に切開した後、長さ１０〜
１５ｍｍ、幅３〜５ｍｍの筋縦割条片とした。その後、
粘膜組織を眼科用ハサミで剥離し、標本として用いた。
この標本を３７℃で保温し９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通じ
たクレブス炭酸緩衝液で満たした１０ｍｌマグヌス槽に
静止張力１ｇで懸垂した後、６０分間の安定期間をおい
た。カルバコールによる収縮反応を累積法を用い、１０
^-8Ｍより公比３で等張性に測定した。測定後速やかに標
本を洗浄し、次の収縮反応まで４５分間の安定期間をお
いた。カルバコールによる収縮反応のＥＣ₅₀が安定した
時点をコントロールとした。また被験化合物は、カルバ
コ−ル適用の１５分前に適用した。なお被験化合物の親
和性（ｐＡ₂）は、気管の場合と同様にして求めた。結
果を表１に示す。

【００４５】３．摘出モルモット回腸縦走筋に対するム
スカリンＭ３拮抗作用ハートレイ系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して
屠殺し、直ちに腸間膜を切除しながら回腸を摘出した。
回腸中の内容物を十分に洗浄後、その内腔に直径５〜７
ｍｍのガラス棒を挿入し、腸管膜付着部に沿って縦走筋
のみをカミソリで切断し、綿棒を縦走筋と輪状筋の境界
部に当て、組織が乾燥しないように注意しながら縦走筋
を剥離し標本とした。この標本を３７℃で保温し、９５
％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通じたクレブス炭酸緩衝液で満たし
た１０ｍｌオルガンバスに静止張力１ｇで懸垂した後、
６０分間の安定期間をおいた。カルバコールによる収縮
反応を累積法を用い、１０^-8Ｍより公比３で等張性に測
定した。測定後速やかに標本を洗浄し、次の収縮反応ま
で４５分間の安定期間をおいた。カルバコールによる収
縮反応のＥＣ₅₀が安定した時点をコントロールとした。
また被験化合物は、カルバコ−ル適用の１５分前に適用
し、被験化合物の親和性（ｐＡ₂）は気管の場合と同様
にして求めた。結果を表１に示す。

【００４６】４．摘出モルモット左心房に対するムスカ
リンＭ２拮抗作用ハートレー系モルモットの後頭部を殴打、放血して屠殺
し、直ちに心肺を摘出した後、肺、結合組織等、心室の
順に切除し、左心房と右心房に切断し標本とした。この
標本を３２℃で保温し、９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通じた
クレブス炭酸緩衝液で満たした１０ｍｌオルガンバス
に、静止張力０．５ｇで懸垂した。その後、フィールド
電気刺激（４Hz, ２msec, １．５×閾値電圧）による
収縮を測定した。６０分間の安定期間をおいた後、カル
バコ−ルによる抑制反応を累積法を用い１濃度９０秒間
隔で１０^-8Ｍより公比３で等尺性に測定した。測定後速
やかに標本を洗浄し、次の抑制反応まで４５分間の安定
期間をおいた。なおカルバコールによる抑制反応のＥＣ
₅₀が安定した時点をコントロールとし、被験化合物はカ
ルバコ−ル適用の３０分前に適用した。被験化合物の親
和性（ｐＡ₂）は、気管の場合と同様にして求めた。結
果を表１に示す。

【００４７】

【表１】

【００４８】５．吸入投与によるモルモット気道収縮に
対する試験コンゼットらの方法（Arch. Exp. Path Pharmak., 194
0, 195, 71-74)に従った。ハートレイ系雄性モルモット
（３５０〜５０４ｇ）をウレタン（１.８ｇ／ｋｇ, i.
p.）麻酔下で背位に固定した。頚部正中切開により気
管、左総頚動脈および左総頚静脈を露出し、気管にカニ
ューレ、血圧測定用カニューレおよび薬物投与用カニュ
ーレをそれぞれ挿入した。自発呼吸を止めるため、デカ
メトニウム（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）により自発呼吸
を停止させた後、人工呼吸を行い、konzett-Rossler法
により定圧負荷（10cmH₂O）のもとにベンチレーショア
ウトフロー（ventilation outflow）量を気道抵抗の指
標としてbronchospasm transducerを介して測定した。
被験化合物あるいは対照群としての生理食塩水は超音波
吸入器（OMRON社）を用い1分間吸入させ、その１０分後
に左剄静脈の薬物投与用カニューレを介してメサコリン
（３μｇ／ｋｇ）を投与し、気道収縮を誘発した。薬剤
による気道抵抗の変化は、気管カニューレを閉塞して求
められる気道完全閉塞値（１００％）から収縮率（％）
を算出し、気道収縮を５０％抑制する被験化合物の用量
をＩＤ₅₀値とした。結果を表２に示す。

【００４９】

【表２】

【００５０】表１から明らかなように、比較対照化合物
と比べた場合、化合物（Ｉ）はムスカリンＭ₃受容体に
対して強力な拮抗作用を有している。さらに、化合物
（Ｉ）のムスカリンＭ₂受容体に対する拮抗作用は比較
対照化合物のそれと比べると弱いため、受容体選択性に
も優れていることが明らかになった。また、表２に示し
た動物モデルにおいてもイプラトロピウムの５倍の活性
を有しているので、十分に臨床で使用可能と考えられ
る。

【００５１】以上のように、本発明化合物はムスカリン
Ｍ₃受容体に対し強力な拮抗作用を有するので、ムスカ
リンＭ₃受容体が関与する疾患、特に、慢性閉塞性肺疾
患、慢性気管支炎、喘息、肺繊維症及び鼻炎等の呼吸器
疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎等の消化器
疾患；薬剤投与に起因する悪心及び嘔吐、動揺病、メニ
ュエール病等の中枢性疾患；尿失禁、頻尿等の泌尿器疾
患に対する予防又は治療剤として有用である。さらに本
発明化合物は、ムスカリンＭ₃受容体に対し選択的に拮
抗することから、ムスカリンＭ₂受容体拮抗作用による
心臓に対する副作用の少ない予防又は治療剤が提供され
る。

フロントページの続き (72)発明者三浦正尊東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号東京田辺製薬株式会社内 (72)発明者相澤秀幸東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号東京田辺製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA34 ZA59 ZA66 ZA81 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ₁は置換基を有していてもよいフェニル基を
示し、Ｒ₂はフェニル基又は低級シクロアルキル基を示
し、ｍは２又は３を表わす］で表わされるイミダゾリン
化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】Ｒ₁がフェニル基又はＲ₁のフェニル基に結
合している置換基がメチル基、塩素原子、トリフルオロ
メチル基若しくはメトキシ基である請求項１記載の化合
物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】Ｒ₁がｏ−位に置換基を有しているフェニ
ル基である請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学
的に許容される塩。
【請求項４】Ｒ₂がフェニル基である請求項１〜４に記
載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】ｍが２である請求項１〜５記載の化合物又
はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】２−メチル−１−［２−（フェニルｏ−ト
リルメトキシ）エチル］−２−イミダゾリン又はその薬
理学的に許容される塩。
【請求項７】一般式（Ｉ）【化２】［式中、Ｒ₁は置換基を有していてもよいフェニル基を
示し、Ｒ₂はフェニル基又は低級シクロアルキル基を示
し、ｍは２又は３を表わす］で表わされるイミダゾリン
化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る医薬組成物。
【請求項８】ムスカリンＭ₃受容体が関与する疾患に対
する予防又は治療剤である請求項７記載の医薬組成物
【請求項９】一般式（Ｉ）【化３】［式中、Ｒ₁は置換基を有していてもよいフェニル基を
示し、Ｒ₂はフェニル基又は低級シクロアルキル基を示
し、ｍは２又は３を表わす］で表わされるイミダゾリン
化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
るムスカリンＭ₃受容体拮抗剤。