KR20010022147A - 아미노시클로알칸 화합물 - Google Patents

아미노시클로알칸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010022147A
KR20010022147A KR1020007000718A KR20007000718A KR20010022147A KR 20010022147 A KR20010022147 A KR 20010022147A KR 1020007000718 A KR1020007000718 A KR 1020007000718A KR 20007000718 A KR20007000718 A KR 20007000718A KR 20010022147 A KR20010022147 A KR 20010022147A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
cyclopentyl
diphenylacetoamide
methylamino
yield
Prior art date
Application number
KR1020007000718A
Other languages
English (en)
Inventor
노리오 오노
마사까즈 나까노
쥰이찌 엔도
마사따까 미우라
히데유끼 아이자와
아쯔시 후꾸자끼
게이이찌 세이다
Original Assignee
아사이 이페이
미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아사이 이페이, 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 아사이 이페이
Publication of KR20010022147A publication Critical patent/KR20010022147A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I로 나타내어지는 아미노시클로알칸 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이 화합물은 무스카린 M3수용체에 매우 선택적인 길항 활성을 갖기 때문에, 무스카린 M3수용체가 관여하는 질환에 대한 예방 또는 치료제로서 유용하다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Ar은 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 티에닐기를 나타내며,
X는 시아노기 또는 카르바모일기를 나타내며,
R1및 R2는 각각 독립적이며, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 저급 알킬기, -A-B기 (식중, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기를 나타내며, B는 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 티아졸기, 이미다졸기, 푸릴기 또는 피롤리디닐기를 나타냄) 또는 알케닐기를 나타내거나,
R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께,
(식중, R3은 수소 원자, 페닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 알케닐기를 나타냄)를 나타내며,
m은 2, 3 또는 4를 나타낸다.

Description

아미노시클로알칸 화합물 {Aminocycloalkane Compounds}
무스카린 수용체에는 적어도 3종의 서브타입이 존재하고, M1수용체는 뇌에, M2수용체는 심장에, M3수용체는 평활근 및 선조직에 존재한다고 한다.
무스카린 수용체 길항 작용을 갖는 의약품은 진경 작용, 진통 작용, 항분비 작용을 나타내므로 장, 방광 또는 기관 등의 기능 장해의 치료약으로서 사용되고있다. 무스카린 수용체 길항 작용을 갖는 의약품은 아트로핀, 스코폴라민, 옥시부티닌, 플루오르화프로판테닌, 이프라트로퓸 등이 있지만, 이들은 무스카린 수용체의 M1, M2및 M3수용체의 전부에 대하여 거의 동일한 친화성을 나타내며, 각 수용체에 있어서 비선택적으로 아세틸콜린과 길항하기 때문에 부작용을 회피할 수 없다고 알려진다. 이 때문에 선택성이 높은 무스카린 수용체 길항 작용을 갖는 의약품, 특히 M2수용체에 기인하는 심장에 대한 부작용을 나타내지 않는 의약품이 요구되고 있었다.
무스카린 M3수용체에 선택적으로 길항하고, 항히스타민 활성을 나타내지 않는 화합물로서 3-치환 피롤리딘 유도체(일본 특허 공개 제(평)2-282360호, 일본 특허 공표 제(평)4-505927호, 일본 특허 공개 제(평)7-149640호 공보), 3-치환 피페리딘 유도체(일본 특허 공표 제(평)4-500521호 공보), 카르바메이트 유도체(국제 특허 공개 제95/06635호), 이미다졸 유도체 (일본 특허 공개 제(평)7-215943호 공보), 디페닐아세트산 유도체(일본 특허 공개 제(평)8-291141호 공보)등이 알려져 있지만, 모두 무스카린 M3수용체에 대한 선택성이 충분하지 않았다.
한편, 미국 특허 제3772308호 공보에는 항염증 작용을 갖는 시클로펜탄아세토아미드 및 시클로펜탄아세토니트릴이 기재되어 있다. 이들 시클로펜탄 화합물은 모두 시클로펜탄 고리의 인접한 탄소 원자에 치환기를 갖고 있다는 점에서, 본 발명의 화합물과는 다르며, 또한 무스카린 수용체 길항 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다.
또한, 미국 특허 제2764519호 공보에는 진경 작용 및 부교감 신경 차단 작용을 갖는 치환 시클로헥실아민이 기재되어 있다. 그러나 치환기가 디페닐카르비놀 등의 카르비놀기에 한정되어 있다는 점에서 본 발명의 화합물과는 다르며, 또한 무스카린 M3수용체에 대한 선택적 작용에 대해서도 기재되어 있지 않다.
<발명의 개시>
본 발명의 목적은 무스카린 M3수용체에 대한 선택성, 특히 무스카린 M2수용체 보다도 무스카린 M3수용체에 대한 선택성이 높고, 또한 강력한 길항 작용을 갖는 아미노시클로알칸 화합물 및 이 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 무스카린 M3수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 대해 예의 연구를 거듭한 결과,
하기 화학식 (I)로 나타내어지는 아미노시클로알칸 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 무스카린 M3수용체에 대해 선택성이 높고, 또한 강력한 길항 작용을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
상기 식에서, Ar은 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 티에닐기를 나타내고,
X는 시아노기 또는 카르바모일기를 나타내며,
R1및 R2는 각각 독립적이며, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 저급 알킬기, -A-B기 (식중, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기를 나타내며, B는 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 티아졸기, 이미다졸기, 푸릴기 또는 피롤리디닐기를 나타냄) 또는 알케닐기를 나타내거나,
R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
(식중, R3은 수소 원자, 페닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 알케닐기를 나타냄)를 나타내고,
m은 2, 3 또는 4를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 「Ar이 가질 수 있는 치환기」란 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 모노 또는 디 저급 알킬아미노기, 저급 아실옥시기, 저급 아실아미노기, 시아노기, 저급 알콕시카르보닐알콕시기 등의 1가의 치환기 또는 메틸렌디옥시기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 에틸렌옥시기 등의 2가의 치환기이며, 동일하거나 상이하며, 고리 상에 1 또는 2개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개 존재한다.
「Ar」의 구체적인 예로서 페닐기, 티에닐기, 벤질기 등을 들 수 있고, 페닐기가 바람직하다.
「B가 가질 수 있는 치환기」란 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 저급알킬기, 저급 알콕시기, 모노 또는 디 저급 알킬아미노기, 저급 아실옥시기, 저급 아실아미노기, 시아노기, 저급 알콕시카르보닐알콕시기 등의 l가의 치환기 또는 메틸렌디옥시기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 에틸렌옥시기 등의 2가의 치환기이며, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 아실아미노기, 시아노기, 저급 알콕시카르보닐알콕시기, 에틸렌옥시기가 바람직하다.
또한, 이들 치환기는 동일하거나 상이하며, 환상에 1 또는 2개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개 존재한다.
「할로겐 원자」란 불소, 염소, 브롬 원자이며, 염소 원자가 바람직하다.
「저급 알킬기」란 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있으며, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기가 바람직하며, 특히 메틸기, t-부틸기가 바람직하다.
「저급 알콕시기」란 탄소수 l 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이며, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, t-펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있으며, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기가 바람직하며, 특히 메톡시기가 바람직하다.
「모노 또는 디 저급 알킬아미노기」로서는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, s-부틸아미노기, t-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 네오펜틸아미노기, t-펜틸아미노기, 헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디헥실아미노기, 에틸메틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 부틸메틸아미노기 등을 들 수 있으며, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, s-부틸아미노기, t-부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기가 바람직하다.
「저급 아실옥시기」란 탄소수 l 내지 6의 아실옥시기이며, 포르밀옥시기, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부틸로일옥시기, 이소부틸로일옥시기, 펜타노일옥시기, 헥사노일옥시기 등을 들 수 있으며, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부틸로일옥시기, 이소부틸로일옥시기가 바람직하다.
「저급 아실아미노기」란 탄소수 1 내지 6의 아실아미노기이며, 포르밀아미노기, 아세토아미노기, 프로피오닐아미노기, 부틸로일아미노기, 이소부틸로일아미노기, 펜타노일아미노기, 헥사노일아미노기 등을 들 수 있으며, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부틸로일아미노기가 바람직하며, 특히 아세토아미노기가 바람직하다.
「저급 알콕시카르보닐알콕시기」란 탄소수 1 내지 3의 알콕시기에 탄소수 1 내지 6의 알콕시카르보닐기가 치환된 기이며, 구체적으로는 메톡시카르보닐메톡시기, 에톡시카르보닐메톡시기, 프로폭시카르보닐메톡시기, 2-메톡시카르보닐에톡시기, 2-에톡시카르보닐에톡시기, 2-프로폭시카르보닐에톡시기, 3-메톡시카르보닐프로폭시기, 3-에톡시카르보닐프로폭시기, 3-프로폭시카르보닐프로폭시기 등을 들수 있고, 에톡시카르보닐메톡시기가 바람직하다.
R1, R2, R3의 「저급 알킬기」란 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있으며, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 4-메틸펜틸기가 바람직하며, 특히 R1의 「저급 알킬기」는 메틸기가, R2의 「저급 알킬기」는 4-메틸펜틸기가, R3의 「저급 알킬기」는 메틸기, 이소프로필기가 바람직하다.
「직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기」란 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기이며, 구체적으로는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 메틸에틸렌기, 에틸에틸렌기, 프로필렌기, 디메틸에틸렌기, 디메틸프로필렌기 등을 들 수 있고 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기이다.
「알케닐기」란, 탄소수 5 내지 l0의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이며, 구체적으로는, 4-메틸펜테-3-닐기, 3-메틸부테-3-닐기, 3-메틸부테-2-닐기, 4-메틸펜테-4-닐기, 8-메틸노네-7-닐기, 8-메틸노네-8-닐기, 5-메틸헥세-4-닐기, 5-메틸헥세-5-닐기, 6-메틸헵테-5-닐기, 6-메틸헵테-6-닐기, 7-메틸옥테-6-닐기, 7-메틸옥테-7-닐기, 3-시클로헥실리덴프로필기, 2-시클로헥실리덴에틸기를 들 수 있으며 4-메틸펜테-3-닐기가 바람직하다.
「약리학적으로 허용되는 염」이란 염산, 질산, 황산 등의 무기산염, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산 등의 유기산염, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산(이하, 토실산이라고 한다.) 등의 술폰산염 및 알라닌, 로이신, 글루타민산, 글루타민 등의 아미노산염을 들 수 있다.
또한, 화합물(I)은 분자 중에 1개 이상의 부제 탄소를 갖기 때문에 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체 및 그의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 수화물, 용매화물 또는 다형의 결정 물질로서 단리되는 일이 있지만, 이들도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물은 선택적이고 또한 강력한 무스카린 M3수용체 길항 작용을 갖기 때문에, 무스카린 M3수용체와 관련되는 질환, 특히, 과민성 장 증후군, 경성 대장염 및 게실염 등의 소화기 질환; 요실금 및 빈뇨 등의 비뇨기 질환; 만성 폐색성 폐질환, 천식, 폐선유증 및 비염 등의 호흡기 질환; 약제 투여에 기인하는 오심, 구토, 동요병, 메뉴엘병 등의 중추성 질환에 대한 예방 또는 치료약으로서 사용할 수 있다.
화합물(I)은 이하에 기술하는 각 방법에 의해 제조할 수 있다.
[상기 식에서, Ar 및 m은 화학식(Ⅰ)과 동일하다.]
화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ)을 건조 테트라히드로푸란(이하 「THF」라 한다.), 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔 등의 유기 용매 중에 -78 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 0 ℃에서 화합물(Ⅱ)에 대하여 0.001 내지 2 등량, 바람직하게는 0.01 내지 O.1 등량의 메틸리튬, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, t-부톡시칼륨, 페닐리튬, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등의 염기성 시약을 첨가한다. 상기 온도 내지 용매의 비점, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 0 ℃로, 5 분 내지 6 시간, 바람직하게는 10 분 내지 1 시간 동안 교반하여, 반응 종료 후, 통상의 정제 조작에 의해 화합물(Ⅳ)을 얻는다.
[상기 식에서, Ar 및 m은 화학식(I)과 동일하며, R2는 수소 원자, 저급 알킬기, -A-B기 (식중, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기를 나타내고, B는 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 티아졸기, 이미다졸기, 푸릴기 또는 피롤리디닐기를 나타냄) 또는 알케닐기를 나타낸다.]
화합물(Ⅳ)과 R2-NH2를 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로포름 또는 디클로로메탄 등의 비수용성 유기 용매 중에서 벤젠술폰산, 토실산, 트리플루오르화붕소 등의 산의 존재하에 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 용매의 비점에서 생기는 물을 제거하면서 교반한다. 반응액을 농축하여 얻어지는 잔류물을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올에 용해한 후, 환원 반응시켜 화합물(Ia)을 얻는다. 환원 반응으로서는, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등을 사용하는 반응, 팔라듐 또는 라니 니켈 등의 전이 금속을 촉매로 하는 촉매 환원 반응을 들 수 있다.
또한, 화합물(Ia)은 수소화붕소나트륨삼아세트산, 수소화시아노붕소나트륨 등을 사용하고, THF, 디클로로에탄 등의 유기 용매 중에서 R2-NH2와 화합물(Ⅳ)의 환원적 아미노화에 의해 직접 얻을 수 있다.
[상기 식에서, Ar, R2및 m은 반응식 2-1-1에서와 동일하며, R1은 저급 알킬기를 나타낸다.]
화합물(Ia)과 알킬화제를 아세토니트릴, THF, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤등의 유기 용매 중에서 바람직하게는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기 존재하에 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 용매의 비점에서 반응시켜 화합물(Ib)를 얻는다.
「알킬화제」로서 할로겐화 저급 알킬, 알킬술폰산 저급 알킬에스테르 또는아릴술폰산 저급 알킬에스테르 등을 들 수 있다.
또한, 메틸화제로서 포르말린-포름산 혼합물을 사용할 수도 있다.
[상기 식에서, Ar, R1및 m은 반응식 2-1-2에서와 동일하며, R2는 벤질기를 나타낸다.]
화합물(Ic)를 촉매 환원 반응에 부쳐 화합물(Id)를 얻는다.
[상기 식에서, Ar, Rl및 m은 반응식 2-1-3에서와 동일하고, R2는 저급 알킬기, -A-B기 (식중, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기를 나타내고, B는 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 티아졸기, 이미다졸기, 푸릴기 또는 피롤리디닐기를 나타냄) 또는 알케닐기를 나타낸다.]
화합물(Id)를 반응식 2-l-2에 따라 알킬화 또는 알케닐화하여 화합물(Ie)를 얻는다.
[상기 식에서, Ar, R1, R2및 m은 화학식(I)에서와 동일하다.]
화합물(IV)과 R1R2-NH를 수소화붕소나트륨삼아세트산, 수소화시아노붕소나트륨 등을 사용하여, THF, 디클로로에탄 등의 유기 용매 중에서 환원적 아미노화하여 직접 화합물(If)를 얻는다.
[상기 식에서, Ar, R1, R2및 m은 화학식(I)에서와 동일하다.]
아세토니트릴 화합물(If)를 가수 분해하여 아세토아미드 화합물(Ig)를 얻는다. 가수 분해는 황산 등의 산성 조건하에 가열하는 방법 또는 알칼리성 조건하에 과산화 수소로 처리하는 방법으로 행할 수 있다. 또한 화합물(If)의 R2가 벤질기의 경우에는, 반응식 2-1-3과 동일한 방법으로 탈벤질화 반응시킨 후, 반응식 2-1-2 및 반응식 2-1-4와 동일한 방법에 의해서도 얻을 수 있다.
이상과 같이 본 발명 화합물은, 화합물(Ia) 및 (Ib)에서 전술한 공정을 적절하게 조합함으로써 얻을 수 있다.
화합물(I)의 약리학적으로 허용되는 염은 화합물(I)을 염산, 질산, 황산 등의 무기산염, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산 등의 유기산, 메탄술폰산, 토실산 등의 술폰산 또는 알라닌, 로이신, 글루타민산, 글루타민 등의 아미노산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
또한, 화합물(I)의 광학 활성체는 화합물(I)에 산성 광학 분할제를 작용시켜 결정성 디아스테레오머염으로 만들고, 이를 재결정법 등에 의해 광학 분할할 수 있다. 또한, 화합물(I) 또는 그의 수식 화합물을 키랄 고정상을 사용하는 고속 액체 크로마토그래피로 에난티오머를 분리하는 기술을 이용하여 광학 분할할 수도 있다.
또한, 상기 제조법에 있어서, 광학 활성 화합물을 사용함으로써 광학 활성 화합물(I)을 얻을 수도 있다.
본 발명 화합물의 투여 형태로서는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 흡입제 또는 시럽제에 의한 경구 투여 또는 주사제 또는 좌제에 의한 비경구 투여를 들 수 있다.
이상과 같이, 본 발명 화합물은 무스카린 M3수용체와 관련되는 질환, 특히, 과민성 장 증후군, 경성 대장염, 게실염 등의 소화기 질환; 요실금, 빈뇨 등의 비뇨기 질환; 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 폐선유증 및 비염 등의 호흡기 질환; 약제 투여에 기인하는 오심 및 구토, 동요병, 메뉴엘병 등의 중추성 질환에 대한 예방 또는 치료제로서 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하에 실시예 및 제조예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1>
2-(3-옥소시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토니트릴
아르곤 기류하에 디페닐아세토니트릴(98.6 g), 2-시클로펜텐-l-온(41.9 ㎖) 의 THF(l ℓ) 용액에 -10 ℃로 t-부톡시칼륨(0.56 g)을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 6 N 염산(0.83 ㎖)을 첨가하여 감압하에 용매를 증발시켜 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물에 이소프로필에테르(250 ㎖)를 첨가하여, 석출물을 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (수득량 121.5 g, 수율 88 %).
<제조예 2>
2-(3-옥소시클로헥실)-2,2-디페닐아세토니트릴
제조예 l의 방법에 따라 2-시클로헥센-1-온으로부터 표제 화합물을 무색결정으로서 얻었다 (수득량 14.5 g, 정량적).
<제조예 3>
2-(3-옥소시클로헵틸)-2,2-디페닐아세토니트릴
제조예 1의 방법에 따라 2-시클로헵텐-1-온으로부터 표제 화합물을 무색결정으로서 얻었다 (수득량 2.61 g, 수율 57 %).
<실시예 1>
2-[3-(벤질아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴 염산염
2-(3-옥소시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토니트릴(27.5 g), 벤질아민(l0.9 ㎖) 및 토실산-수화물(l8.9 g)의 톨루엔(500 ㎖) 용액을 딘ㆍ스타크 장치에 의해 반응 중에 생성하는 물을 제거하면서 가열 환류하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각한 후, 진공 농축하여 얻어진 잔류물을 에탄올(500 ㎖)에 용해하였다. 빙냉하, 에탄올 용액에 수소화붕소나트륨(15.1 g)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에 반응 혼합물을 1 N 염산으로 산성으로 하고, 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물(300 ㎖)을 첨가하고, 탄산수소나트륨으로 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸(2× 11)로 추출하였다. 아세트산에틸층을 물(300 ㎖), 계속해서 포화 식염수(2×150 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 아세트산에틸 용액을 진공 농축하여 얻어진 유상물을 아세트산에틸(100 ㎖)에 용해시키고, 4 N 염화수소아세트산에틸 용액(40 ㎖)을 첨가하였다. 석출물을 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 13.1 g, 수율 33 %).
융점: > 230 ℃
<실시예 2>
2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
2-[3-(벤질아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴 염산염(12.l g), 포름산(20.0 ㎖) 및 37 % 포름알데히드 수용액(5.0 ㎖)을 11 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 물(300 ㎖)을 첨가하고, 탄산수소나트륨으로 알칼리성으로 하였다. 얻어진 알칼리성 수용액을 에틸 아세테이트(2×11)로 추출하고, 물(300 ㎖), 이어서 포화 식염수(2×300 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공 농축하여 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액:에틸 아세테이트(20 %) 함유 헥산]하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 10.6 g, 수율 93 %).
융점: 103-104 ℃
<실시예 2-2>
2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
2-(3-옥소시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토니트릴(82.6 g), N-메틸벤질아민 (38.7 ㎖) 및 아세트산(17.2 ㎖)의 THF(1 ℓ) 용액에 아르곤 기류하에 수소화붕소나트륨삼아세트산(l00.0 g)을 첨가하여, l 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100 ㎖)을 첨가하여 반응을 정지한 후, 수산화나트륨 수용액(1.5 ℓ)을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 에틸 아세테이트(1.5 ℓ, 2×500 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물(200 ㎖) 및 포화 식염수(200 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공 농축하여 표제 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다 (수득량 113.16 g, 수율 99 %).
<실시예 3>
2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(2.15 g)의 아세트산(5.0 ㎖) 용액에 70 % 황산(7.0 ㎖)을 첨가하고, 120 ℃에서 12 시간 동안 가열하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방치하여 냉각하고, 얼음(30 g) 중에 부었다. 빙냉하, 얻어진 수용액을 10 M 수산화나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 하였다. 알칼리성 수용액을 에틸 아세테이트(2×200 ㎖)로 추출하여, 에틸 아세테이트층을 물(2×40 ㎖), 계속해서 포화 식염수(2×40 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 에틸 아세테이트를 진공 농축하여 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액:에틸 아세테이트(67 %) 함유 헥산]하여 표제 화합물을 유상물로서 얻었다 (수득량 1.22 g, 수율 56 %).
<실시예 4>
(A) 2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염
2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드(1.18 g), l N 염산(5 ㎖), 에탄올(100 ㎖) 및 10 % Pd/C(0.3 g)의 혼합물을 상압 및 실온에서 1 시간 동안 수소 기류하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축하여 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다 (수득량 1.02 g, 정량적).
(B) 2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드
상기 (A)에서의 2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(1.02 g)에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×l00 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 식염수(2×30 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공 농축하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.79 g, 수율 87 %).
<실시예 5>
2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(103 ㎎), 페네틸 토실레이트(111 mg), 무수 탄산칼륨(48 mg) 및 아세토니트릴(3 ㎖)을 4 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 진공 농축하여 갈색 고무상물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피〔용리액: 에탄올(0 % 내지 10 %) 함유 에틸 아세테이트]하여 얻어진 유상물(80 mg)을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 19 mg, 수율 15 %).
융점: 84-87 ℃
<제조예 4>
3-페닐프로필 토실레이트
빙냉하에 염화토실(9.53 g)을 트리에틸아민(6.97 ㎖) 및 3-페닐-1-프로판올(6.76 ㎖)의 디에틸에테르(100 ㎖) 용액에 첨가하였다. 빙욕을 제거하여 5 시간 동안 교반 후, 가열 환류하에 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 용해하여, 물(3×50 ㎖), 계속해서 포화 식염수(2×50 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공 농축하여 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 에틸 아세테이트(0 % 내지 10 %) 함유 헥산]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 10.5 g, 수율 72 %)
<실시예 6>
2-[3-[N-(3-페닐프로필)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드 염산염
2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(140 mg), 3-페닐프로필 토실레이트(l77 mg), 무수 탄산칼륨(70 mg) 및 아세토니트릴(3 ㎖)을 3 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 진공 농축하였다. 얻어진 갈색의 고무형물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: (l0 %) 함유 에틸 아세테이트]하여 유상물을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트(1 ㎖) 에 용해하고, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액(0.1 ㎖)을 첨가하여, 얻어진 고체를 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다 (수득량 69 mg, 수율 37 %)
<실시예 7>
2-[3-[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(150 mg), 제조예 4의 방법에 따라 제조한 2-(4-클로로페닐)에틸 토실레이트(203 mg), 무수 탄산칼륨(105 mg) 및 아세토니트릴(5 ㎖)을 8 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 진공 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 메탄올 (0 % 내지 9 %) 함유 에틸 아세테이트]하여 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다 (수득량 100 ㎎, 수율 52 %).
<실시예 8>
2-[3-[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(150 mg), 제조예 4의 방법에 따라 제조한 2-(2-클로로페닐)에틸 토실레이트(203 mg), 무수 탄산칼륨(l05 mg) 및 아세토니트릴(5 ㎖)을 8 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 진공 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 메탄올(0 % 내지 9 %) 함유 에틸 아세테이트]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 130 ㎎, 수율 67 %).
<실시예 9>
2-[3-[N-[2-(p-톨릴)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드(220 mg), 제조예 4의 방법에 따라 제조한 2-(4-메틸페닐)에틸 토실레이트(210 mg), 무수 탄산칼륨(50 mg) 및 아세토니트릴(5 ㎖)을 7 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 에틸 아세테이트]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 130 mg, 수율 43 %).
<실시예 10>
2-[3-[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드(230 mg), 제조예 4의 방법에 따라 제조한 2-(4-메톡시페닐)에틸 토실레이트(230 mg), 무수 탄산칼륨(50 mg) 및 아세토니트릴(5 ㎖)을 5 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 진공 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 에틸 아세테이트]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 180 mg, 수율 55 %).
<실시예 11>
2-[3-[N-(4-메틸펜테-3-닐)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드(240 mg), 제조예 4의 방법에 따라 제조한 4-메틸펜테-3-닐 토실레이트(200 mg), 무수 탄산칼륨(60 mg) 및 아세토니트릴(5 ㎖)을 5 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 진공 농축하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 에틸 아세테이트]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 140 mg, 수율 47 %)
<실시예 12>
(A) 2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴 디-(S)-(-)-2-피롤리돈-5-카르복실산염
2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(4.57 g)의 아세토니트릴(5 ㎖) 용액에 (S)-(-)-2-피롤리돈-5-카르복실산(1.55 g)을 첨가하였다. 방치 후 석출한 고체를 여과하고, 아세토니트릴로부터 재결정하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 2.36 g).
융점: l39-144 ℃.
원소분석치 (%) C37H42N2O6·0.25H2O로서
이론치: C 69.09 H 6.66 N 8.71
실험치: C 69.09 H 6.57 N 8.65
(B) (-)-2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
상기 (A)에서의 2-[-3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴 디-(S)-(-)-2-피롤리돈-5-카르복실산염(2.36 g)에 물(50 ㎖)을 첨가하여, 탄산수소나트륨으로 알칼리성으로 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2×200 ㎖)로 추출하여, 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공 농축하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 1.42 g).
<실시예 13>
(+)-2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
(-)-2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(1.l9 g) 의 아세트산(2 ㎖) 용액에 70 % 황산(7 ㎖)을 첨가하고, 140 ℃에서 4 시간 동안 가열하에 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음(50 g)을 첨가하고, 수산화나트륨(4.8 g) 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트(2×200 ㎖)로 추출하고, 에틸 아세테이트층을 물(40 ㎖), 이어서 포화 식염수(2×40 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공 농축하고, 얻어진 황색 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 헥산(33 %) 함유 에틸 아세테이트]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 1.10 g, 수율 88 %)
<실시예 14>
(+)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염
(+)-2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드(0.98 g), 1 N 염산(3 ㎖), 10 % Pd/C(0.3 g) 및 에탄올(30 ㎖)을 상압 및 실온에서 1 시간 동안 수소 기류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축하여 표제 화합물을 무색 비결정질 물질로서 얻었다 (수득량 0.84 g, 정량적).
<실시예 15>
(+)-2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
(+)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.28 g), 페네틸 토실레이트(0.22 g), 무수 탄산칼륨(0.11 mg) 및 아세토니트릴(3 ㎖)을 4 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 진공 농축하였다. 얻어진 갈색 고무상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 에틸 아세테이트]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.23 g, 수율 70 %).
<실시예 16>
2-(3-페네틸아미노)시클로펜틸-2,2-디페닐아세토니트릴
2-(3-옥소시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토니트릴(2.13 g), 페네틸아민(0.97 ㎖) 및 토실산-수화물(l.46 g)의 톨루엔 용액(200 ㎖)을 딘·스타크 장치에 의해, 반응 중에 생성하는 물을 제거하면서 가열 환류하에 3 시간 동안 교반하였다. 방치하여 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올(200 ㎖)에 용해하고, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(0.73 g)을 첨가하여 실온에서 l 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 의해 산성으로 한 후, 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물을 물(50 ㎖)에 용해하여, 탄산수소나트륨으로 알칼리성으로 하였다. 수용액을 클로로포름(2×200 ㎖)으로 추출하여, 클로로포름층을 물(30 ㎖), 이어서 포화 식염수(30 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 클로로포름 용액을 진공 농축하여 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 메탄올 (0 % 내지 1 %) 함유 클로로포름]하여 표제 화합물을 유상물로서 얻었다 (수득량 0.61 g, 수율 21 %).
<실시예 17>
2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
2-(3-페네틸아미노)시클로펜틸-2,2-디페닐아세토니트릴(0.61 g), 포름산(l ㎖), 37 % 포름알데히드 수용액(l ㎖) 및 물(5 ㎖)을 3 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(2×80 ㎖)로 추출하여, 에틸 아세테이트층을 포화 식염수(2×30 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공 농축하여 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 헥산(50 %) 함유 에틸 아세테이트]하여 표제 화합물을 유상물로서 얻었다 (수득량 0.54 g, 수율 86 %).
<실시예 18>
2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(100 mg)을 70 % 황산(3.5 ㎖)에 용해하여, 140 ℃에서 2 시간 동안 가열하에 교반하였다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각시킨 후, 얼음(30 g)에 부어 냉각하면서 10 M 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 이 수용액을 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 추출하고, 에틸 아세테이트층을 물(20 ㎖), 이어서 포화 식염수(20 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공 농축하여 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 메탄올(1 % 내지 9 %) 함유 클로로포름]하여 유상물(20 mg)을 얻었다. 이것을 디에틸에테르로 결정화하여 표제 화합물을 무색 분말로서 얻었다 (수득량 3 mg, 수율 3 %).
<실시예 19>
2-(3-페네틸아미노시클로헥실)-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 16의 방법에 따라 2-(3-옥소시클로헥실)-2,2-디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물의 시스 화합물을 무색 결정(수득량 0.69 g, 수율 38 %)로서, 트랜스 화합물을 무색 유상물(수득량 0.32 g, 수율 18 %)로서 얻었다.
융점: 126 ℃
<실시예 20>
시스-2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로헥실]-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 17의 방법에 따라, 시스-2-(3-페네틸아미노시클로헥실)-2,2-디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.52 g, 수율 84 %).
<실시예 21>
트랜스-2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로헥실]-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 17의 방법에 따라 트랜스-2-(3-페네틸아미노시클로헥실)-2,2-디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.28 g, 수율 90 %).
<실시예 22>
시스-2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로헥실]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 18의 방법에 따라, 시스-2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로헥실]-2,2-디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 0.19 g, 수율 37 %).
시클로헥산 고리의 1위치의 양성자를 조사하였더니 시클로헥산 고리의 3위치의 양성자에 NOE가 관측되었다.
융점: 158-l60 ℃
<실시예 23>
트랜스-2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로헥실]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 18의 방법에 따라 트랜스-2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로헥실]-2,2-디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.07 g, 수율 52 %).
<실시예 24>
2-(3-벤질아미노시클로헥실)-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 16의 방법에 따라, 2-(3-옥소시클로헥실)-2,2-디페닐아세토니트릴 및 벤질아민으로부터 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 2.45, 수율 47 %).
<실시예 25>
2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로헥실]-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 l7의 방법에 따라, 2-(3-벤질아미노시클로헥실)-2,2-디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 1.45 g, 수율 61 %).
<실시예 26>
2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로헥실]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 18의 방법에 따라 2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로헥실]-2,2-디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 0.33 g, 수율 56 %).
융점: 70 ℃.
<실시예 27>
2-(3-메틸아미노시클로헥실)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염
실시예 4의 방법에 따라, 2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로헥실]-2,2-디페닐아세토아미드로부터 표제 화합물을 무색 비결정질 물질로서 얻었다 (수득량 0.09 g, 정량적).
<실시예 28>
2-[3-[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]메틸아미노]시클로헥실]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 10의 방법에 따라, 2-(3-메틸아미노시클로헥실)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염으로부터 표제 화합물을 무색 비결정질 물질로서 얻었다 (수득량 0.18 g, 수율 70 %).
<실시예 29>
2-[3-[N-(3-페닐프로필)메틸아미노]시클로헥실]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 6의 방법에 따라, 2-(3-메틸아미노시클로헥실)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염으로부터 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 0.07 g, 수율 53 %).
융점: 119 ℃
<제조예 5>
2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸 토실레이트
2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에탄올(33.5 g), 트리에틸아민(31 ㎖)의 THF (400 ㎖) 용액 중에서 빙냉하에 염화토실(38.9 g)를 첨가하여, 실온하에 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 디에틸에테르를 첨가하여, 유기층을 포화 식염수로 세정 후,무수 탄산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 진공 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피[용리액: 헥산/에틸 아세테이트=6/1 내지 3/l]하여 표제 화합물을 얻었다 (수득량 49.18 g, 수율 76 %).
<실시예 30>
2-[3-[N-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸]메틸아미노]시클로헥실]-2,2-디페닐아세토아미드
2-(3-메틸아미노시클로헥실)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(90 mg), 2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸 토실레이트(76 mg), 무수 탄산칼륨(66 ㎎) 및 아세토니트릴(4 ㎖)을 6 시간 동안 가열 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 진공 농축하여 얻어진 갈색 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 메탄올(1 % 내지 9 %) 함유 클로로포름]하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 40 mg, 수율 36 %).
융점: 77 ℃
<실시예 3l>
2-(3-페네틸아미노시클로헵틸)-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 16의 방법에 따라, (3-옥소시클로헵틸)디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.20 g, 수율 6 %).
<실시예 32>
2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로헵틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 l7의 방법에 따라, 2-(3-페네틸아미노시클로헵틸)-2,2-디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.12 g, 수율 57 %)
<실시예 33>
2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로헵틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 18의 방법에 따라, 2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로헵틸]-2,2-디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 0.05 g, 수율 42 %).
융점: 63 ℃.
<실시예 34>
(A) 2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴 디-(R)-(+)-2-피롤리돈-5-카르복실산염
실시예 12의 (A) 방법에 따라, (R)-(+)-2-피롤리돈-5-카르복실산으로부터 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 2.13 g).
융점: 139 - 144 ℃
원소 분석치 (%) C37H42N2O6·0.25H2O로서
이론치 : C 69.09 H 6.66 N 8.71
실험치 : C 69.02 H 6.54 N 8.65
(B) (+)-2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 12의 (B) 방법에 따라, 상기 (A)에서의 2-[3-(N-벤질메틸아미노) 시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴 디-(R)-(+)-2-피롤리돈-5-카르복실산염으로부터 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 1.16 g).
<실시예 35>
(-)-2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 13의 방법에 따라, (+)-2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 O.58 g, 수율 53 %).
<실시예 36>
(-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염
실시예 14의 방법에 따라, (-)-2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드로부터 표제 화합물을 무색 비결정질 물질로서 얻었다 (수득량 0.50 g, 정량적).
<실시예 37>
(-)-2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 15의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염으로부터 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.15 g, 수율 67 %)
<실시예 38>
(-)-2-[3-[N-[2-(4-니트로페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 15의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염과 2-(4-니트로페닐)에틸 토실레이트를 반응시켜 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 87 mg, 수율 48 %).
<실시예 39>
(-)-2-[3-[N-[2-(4-t-부틸페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 38의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염과 2-(4-t-부틸페닐)에틸 토실레이트를 반응시켜 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.14 g, 수율 75 %)
<실시예 40>
(-)-2-[3-[N-[2-(3,4-디메틸페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 38의 방법에 따라 (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염과 2-(3,4-디메틸페닐)에틸 토실레이트를 반응시켜 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.12 g, 수율 68 %).
<실시예 41>
(-)-2-[3-[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 38의 방법에 따라 (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염과 2-(3-클로로페닐)에틸 토실레이트를 반응시켜 표제 화합물을 무색유상물로서 얻었다 (수득량 0.13 g, 수율 73 %).
<실시예 42>
(-)-2-[3-[N-[2-(4-에톡시카르보닐메톡시페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 38의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염과 2-(4-에톡시카르보닐메톡시페닐)에틸 토실레이트를 반응시켜 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.16 g, 수율 71 %).
<실시예 43>
(-)-2-[3-[N-[2-(4-아미노페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
(-)-2-[3-[N-[2-(4-니트로페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드(100 mg), 1 N 염산(l ㎖), 에탄올(l0 ㎖) 및 10 % Pd/C (20 mg)의 혼합물을 상압 및 실온에서 1 시간 동안 수소 기류하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축하여 무색 결정을 얻었다 (수득량 120 mg, 정량적). 이 결정(50 mg)을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 첨가하여, 수산화나트륨 수용액(l0 ㎖) 및 포화 식염수(2×l0 ㎖)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 진공 농축하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 45 mg).
<실시예 44>
(-)-2-[3-[N-[2-(4-아세트아미노페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
(-)-2-[3-[N-[2-(4-아미노페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드 (27 mg), 피리딘(l ㎖) 및 무수 아세트산(l mg)의`혼합물을 8 시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공 농축하여, 잔류물 에틸 아세테이트(80 ㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 이어서 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공 농축하여 얻어진 유상물을 실리카 겔 크로마토그래피[용리액: 클로로포름/메탄올/30 % 암모니아수 =15/1/0.01]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 13 mg, 수율 59 %).
<실시예 45>
(-)-2-[3-[N-[2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 38의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염과 2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸 토실레이트를 반응시켜 표제화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.12 g, 수율 66 %).
<실시예 46>
2-[3-[N-(4-메틸펜틸)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드 염산염
2-[3-[N-(4-메틸펜테-3-닐)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드(140 mg)를 디이소프로필 에테르(2 ㎖)에 용해시켰다. 이에 4 N 염화수소에틸 아세테이트 용액(0.2 ㎖)을 첨가하여, 석출물을 여과하여 무색 결정(151 mg)을 얻었다. 이 결정(30 mg), 에탄올(2 ㎖) 및 10 % Pd/C(20 mg)의 혼합물을 상압 및 실온에서 5 시간 동안 수소 기류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 진공 농축하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 28 mg, 수율 93 %).
융점: 75.9 - 77.6 ℃.
<실시예 47>
(-)-2-[3-[N-[2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 38의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.l5 g), 제조예 5와 동일한 방법으로 얻은 2-(6-메틸피리딜)에틸 토실레이트(0.l5 g) 및 무수 탄산칼륨(0.l4 g)을 아세토니트릴(5 ㎖) 중에서 환류하에 8 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하여, 여액을 감압 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 메탄올(0 % 내지 20 %) 함유 에틸 아세테이트]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.14 g, 수율 67 %)
<실시예 48>
(-)-2-[3-[N-[2-(피리딘-2-일)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 38의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드(0.20 g)와 2-(2-피리딜)에틸 토실레이트(0.18 g)로 제조하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.20 g, 수율 75 %).
<실시예 49>
(-)-2-[3-[N-[트랜스-3-(6-메틸피리딘-2-일)프로페-2-닐]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 2-2의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.21 g)과 트랜스-3-(2-(6-메틸피리딜))아크릴알데히드(0.09 g)로 제조하여 표제 화합물을 황색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.10 g, 수율 88 %).
<실시예 50>
(-)-2-[3-[N-[3-(6-메틸피리딘-2-일)프로필]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 49의 (-)-2-[3-[N-[트랜스-3-(6-메틸피리딘-2-일)프로필-2-닐]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드(0.13 g), 에탄올(5 ㎖) 및 10 % Pd-C(0.04 g)의 혼합물을 상압 및 실온에서 1 시간 동안 수소 기류하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축하여 유상물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 클로로포름/메탄올=30/1]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.04 g, 수율 31 %).
<실시예 51>
(-)-2-[3-[N-[2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 38의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.14 g, 0.4 mmol), 제조예 5와 동일한 방법으로 얻어지는 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸토실레이트(0.12 g, 0.44 mmol)로부터 결정성 분말로서 표제 화합물(0.03 g, 수율 15 %)을 얻었다.
융점: l27-128.5 ℃
<실시예 52>
(-)-2-[3-[N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
(-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.19 g), 6-메틸피리딘-2-알데히드(0.067 g), 수소화붕소나트륨삼아세트산(0.19 g) 및 아세트산(O.03 ㎖)을 아르곤 기류하에 테트라히드로푸란(4 ㎖) 중에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(l ㎖)을 첨가하여, lO 분간 교반한 후, 물 및 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨에 의해 건조하고, 진공 농축하여 유상물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 에틸 아세테이트/메탄올=9/1]하여 표제 화합물을 무색 비결정질 물질로서 얻었다 (수득량 0.l4 g, 수율 63 %).
<실시예 53>
(+)-2-[3-[N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 52의 방법에 따라, (+)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.19 g)과 6-메틸피리딘-2-알데히드(0.07 g)을 사용하여, 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.11 g, 수율 5l %).
<실시예 54>
(-)-2-[3-[N-(3-메톡시벤질)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세트아미드
실시예 52의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.14 g, 0.4 mmol), 메타-아니스알데히드(0.05 g, 0.4 mmol)로부터 유상 물질로서 표제 화합물(0.05 g, 수율 29 %)을 얻었다.
<실시예 55>
(-)-2-[3-[N-(3-메틸벤질)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 52의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.14 g, 0.4 mmol), 메타-톨루알데히드(0.05 g, 0.4 mmo1)로부터 유상 물질로서 표제 화합물(0.04 g, 수율 23 %)을 얻었다.
<실시예 56>
(-)-2-[3-[N-(2-피코릴)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 52의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.17 g, 0.5 mmol)과 피리딘-2-알데히드(0.05 g, 0.5 mmol)에서, 무색 비결정질 물질로서 표제 화합물을 얻었다 (수득량 0.05 g, 수율 26 %).
<실시예 57>
(-)-2-[3-[N-(3-피코릴)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 52의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.21 g)과 피리딘-3-알데히드(0.06 g)로부터 제조하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.lO g, 수율 42 %).
<실시예 58>
(-)-2-[3-[N-(4-피코릴)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 52의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.21 g)과 피리딘-4-알데히드(0.06 g)로 제조하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.16 g, 수율 67 %)
<실시예 59>
(-)-2-[3-[N-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세트아미드
(-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드(0.31 g, 1 mmo1), 4-클로로메틸-2-메틸-1,3-티아졸(0.15 g, l mmol) 및 탄산칼륨(0.14 g, 1 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에서 환류하에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 농축 후, 클로로포름으로 추출하여, 탄산칼륨으로 건조하였다. 이어서 감압하에서농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 클로로포름/메탄올=20/1]하여 무색 비결정질 물질로서 표제 화합물을 얻었다 (수득량 0.34 g, 수율 81 %)
<실시예 60>
(-)-2-[3-[N-(5-메틸푸르푸릴)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 52의 방법에 따라, (-)-2-(3-메틸아미노시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토아미드 염산염(0.14 g, 0.4 mmo1), 5-메틸푸르푸랄(0.04 g, 0.4 mmo1)에서 유상 물질로서 표제 화합물(0.09 g, 수율 57 %)을 얻었다.
<실시예 61>
2-[3-(l-메틸피페라진-4-일)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 52의 방법에 따라, 2-(3-옥소시클로펜틸)-2,2-디페닐아세토니트릴 (0.44 g, l.6 mmol)과 1-메틸피페라진(0.18 ㎖: l.6 mmol)으로부터 백색 분말로서 표제 화합물(0.44 g, 수율 77 %)을 얻었다.
<실시예 62>
2-[3-(1-메틸피페라진-4-일)시클로펜틸]-2, 2-디페닐아세토아미드
실시예 35의 방법에 따라, 2-[3-(1-메틸피페라진-4-일)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(0.42 g, 1.16 mmo1)로부터 백색 결정성 분말로서 표제 화합물(0.33 g, 수율 75 %)을 얻었다.
융점: 154.5-156 ℃
<실시예 63>
2-[3-(l-벤질피페라진-4-일)시클로펜틸]-2, 2-디페닐아세토니트릴
실시예 52의 방법에 따라, 2-(3-옥소시클로펜틸-2,2-디페닐아세토니트릴 (1.76 g, 6.4 mmol)과 1-벤질피페라진(1.1 ㎖: 6.4 mmol)으로부터 백색 분말로서 표제 화합물(2.35 g, 수율 84 %)을 얻었다.
<실시예 64>
2-[3-(l-벤질피페라진-4-일)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 35의 방법에 따라, 2-[3-(1-벤질피페라진-4-일)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(2.29 g, 5.26 mmo1)로부터 무색 비결정질 물질로서 표제 화합물(0.75 g, 수율 31 %)을 얻었다.
<실시예 65>
2-[3-(lH-피페라진-4-일)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
2-[3-(1-벤질피페라진-4-일)시클로펜틸-2,2-디페닐아세토아미드(0.59 g, 1.30 mmol), 10 % Pd/C(0.08 g), 1 N 염산(2.6 ㎖) 및 에탄올(20 ㎖)의 혼합물을 수소 기류하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과한 후 여액을 감압하에 농축하고, 알칼리 존재하에서 클로로포름으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 후, 감압하에 농축하여 무색 유상물로서 표제 화합물(0.47 g, 정량적)을 얻었다.
<실시예 66>
2-[3-(1-이소프로필피페라진-4-일)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 52의 방법에 따라 2-[3-(lH-피페라진-4-일)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드(0.28 g, 0.77 mmo1), 아세톤(0.09 g, 1.54 mmol)으로부터 무색 비결정질물질로서 표제 화합물(0.22 g, 수율 72 %)을 얻었다.
<실시예 67>
2-[3-[1-(4-메틸-3-펜테닐)피페라진-4-일]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 11의 방법에 따라 2-[3-(1H-피페라진-4-일)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드(0.25 g, 0.69 mmo1), 5-브로모-2-메틸-2-펜텐(0.ll g, 0.69 mmo1)으로부터 무색 비결정질 물질로서 표제 화합물(0.09 g, 수율 28 %)을 얻었다.
<실시예 68>
2-[3-(메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴 염산염
(+)-2-[3-(N-벤질메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(2.40 g), l N 염산(10 ㎖), 에탄올(50 ㎖) 및 10 % Pd/C(0.3 g)의 혼합물을 상압 및 실온에서 l 시간 동안 수소 기류하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 여액을 진공 농축하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (수득량 2.04 g, 수율 99 %).
융점: 271 ℃(분해)
<실시예 69>
2-[3-[N-[[(S)-(N-토실피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 38의 방법에 따라, 2-[3-(메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴 염산염(0.65 g), (S)-[(N-토실피롤리딘-2-일)메틸]토실레이트(0.82 g)로 제조하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.51 g, 수율 49 %).
<실시예 70>
2-[3-[N-[[(S)-(피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
2-[3-[N-[[(S)-(N-토실피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(0.20 g) 및 페놀(0.l5 g)을 47 % 브롬화수소산(5 ㎖) 중에서 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후 반응액을 헥산-톨루엔(l/1)혼합물로 추출하여, 수층을 10 N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 이 알칼리성 수용액을 클로로포름(3×100 ㎖)으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 진공 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (수득량 0.10 g, 수율 71 %).
<실시예 7l>
2-[3-[N-[[(S)-(N-메틸피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
2-[3-[N-[[(S)-(피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(O.1O g), 포름산(1.O ㎖) 및 포르말린(1.0 ㎖)의 혼합물을 가열 환류하에 5 시간 동안 교반하였다. 물 및 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 클로로포름(3×70 ㎖)으로 추출하였다. 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공 농축하여 유상물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 클로로포름/메탄올=30/l 내지 10/1]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 80 mg, 수율 80 %).
<실시예 72>
(-)-2-[3-[N-[[(S)-(N-메틸피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
2-[3-[N-[[(S)-(N-메틸피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(80 mg) 및 70 % 황산(3.5 ㎖)의 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 클로로포름(4×50 ㎖)으로 추출하였다. 수세 후, 무수 황산 마그네슘에 의해 건조하고, 진공 농축하여 유상물을 얻었다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용리액: 클로로포름/메탄올=10/l]하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 34 mg, 수율 41 %).
<실시예 73>
2-[3-[N-[[(R)-(N-토실피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 69의 방법에 따라, 2-[3-(메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴 염산염(0.65 g), (R)-[(N-토실피롤리딘-2-일)메틸]토실레이트(0.82 g)로 제조하고 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.49 g, 수율 47 %)
<실시예 74>
2-[3-[N-[[(R)-(피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 70의 방법에 따라, 2-[3-[N-[[(R)-(N-토실피롤리딘-2-일)]메틸] 메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(0.49 g)로 제조하여 표제 화합물을 유상물로서 얻었다 (수득량 0.45 g, 정량적).
<실시예 75>
2-[3-[N-[[(R)-(N-메틸피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴
실시예 71의 방법에 따라, 2-[3-[N-[[(R)-(피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(0.45 g)로 제조하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 0.16 g, 수율 44 %) .
<실시예 76>
(+)-2-[3-[N-[[(R)-(N-메틸피롤리딘-2-일)]메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드
실시예 72의 방법에 따라, 2-[3-[N-[[(R)-(N-메틸피롤리딘-2-일)]메틸] 메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토니트릴(0.16 g)로 제조하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 얻었다 (수득량 90 mg, 수율 56 %).
<발명의 효과>
<1. 적출된 모르모트의 회장 종주근에 대한 무스카린 M3길항 작용>
하트레이계 모르모트의 후두부를 구타, 방혈하여 도살하고, 바로 장간막을 절제하면서 회장을 적출하였다. 회장 중의 내용물을 충분히 세정한 후, 그 내강에 직경 5 내지 7 mm의 유리 막대를 삽입하여, 장관막 부착부를 따라 종주근을 면도칼로 절단하고, 면봉을 종주근과 윤상근의 경계부에 대고, 조직이 건조되지 않도록 주의하면서 종주근을 박리하여 표본으로 하였다. 이 표본을 37 ℃에서 보온하고, 95 % O2- 5 % CO2를 통과시킨 크렙스 탄산 완충액으로 채운 10 ㎖ 기관 조에 정지 장력 1 g으로 현수한 후, 60 분간의 안정 기간을 두었다. 카르바콜에 의한 수축 반응을 누적법을 사용하여, 10-9M 부터 공비 3으로 등장성으로 측정하였다. 측정 후 빠르게 표본을 세정하여, 다음 수축 반응까지 45 분간의 안정 기간을 두었다. 카르바콜에 의한 수축 반응의 EC50이 안정된 시점을 콘트롤로 하였다. 또한, 피험 화합물은 카르바콜을 적용하기 15 분 전에 적용하고, 피험 화합물의 친화성(pA2)은 실드(Schild)법(Arunlakshana, 0. and Schild, H. 0.: Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58(1959))에 의해 구하였다. 결과를 표 1에 나타냈다.
<2. 적출된 모르모트의 방광에 대한 무스카린 M3길항 작용>
하트레이계 수컷 모르모트의 후두부를 구타, 방혈하고 도살하여 개복한 후, 하복부에 보이는 방광의 첨부를 핀셋으로 가볍게 집어 올리면서 방광 삼각부에서 절단하여 적출하고 영양액 중에 담궜다. 정가운데를 절개한 후, 길이 10 내지 l5 mm, 폭 3 내지 5 mm의 근종할조편으로 하였다. 그 후, 점막 조직을 안과용 가위로 박리하여 표본으로 사용하였다. 이 표본을 37 ℃에서 보온하고, 95 % O2- 5 % CO2를 통과시킨 크랩스 탄산 완충액으로 채운 1O ㎖ 마그누스 조에 정지 장력 1 g으로 현수한 후, 60 분간의 안정 기간을 두었다. 카르바콜에 의한 수축 반응을 누적법을 사용하여 10-8M 부터 공비 3으로 등장성으로 측정하였다. 측정 후 빠르게 표본을 세정하여 다음 수축 반응까지 45 분간의 안정 기간을 두었다. 카르바콜에 의한 수축 반응의 EC50이 안정된 시점을 컨트롤로 하였다. 또한, 피험 화합물은 카르바콜을 적용하기 15 분전에 적용하였다. 또한, 피검 화합물의 친화성(pA2)은 회장의 경우와 동일하게 하여 구하였다. 결과를 표 1에 나타냈다.
<3. 적출된 모르모트의 기관에 대한 무스카린 M3길항 작용>
하트레이계 수컷 모르모트의 후두부를 구타, 방혈하고 도살하여 결합 조직 등을 절제하면서 경부 기관을 적출하였다. 그 후, 식도 및 남은 결합 조직을 절단하여, 기관 연골 2개 간격으로 절제하여 표본으로 하였다. 이 표본을 37 ℃에서 보온하고 95 % O2-5 % CO2를 통과시킨 인도메타신(1 μM)을 함유하는 크랩스 탄산 완충액으로 채운 5 ㎖ 마그누수 조에 정지 장력 1 g으로 현수한 후, 60 분간의 안정 기간을 두었다. 카르바콜에 의한 수축 반응을 누적법을 사용하여, 1 농도 7 분의 간격으로 10-8M 부터 공비 3으로 등척성으로 측정하였다. 측정 후 재빠르게 표본을 세정하여, 다음 수축 반응까지 60 분간의 안정 기간을 두고, 카르바콜에 의한 수축 반응의 EC50이 안정된 시점을 컨트롤로 하였다. 또한, 피험 화합물은 카르바콜을 적용하기 15 분전에 적용시켰다. 또한, 피험 화합물의 친화성(pA2)은 회장의 경우와 동일하게 하여 구하였다. 결과를 표 1에 나타냈다.
<4. 적출된 모르모트의 좌심방에 대한 무스카린 M2길항 작용>
하트레이계 모르모트의 후두부를 구타, 방혈하여 도살하고, 즉시 심폐를 적출한 후, 폐, 결합 조직 등, 심실의 순으로 절제하고, 좌심방과 우심방으로 절단하여 표본으로 하였다. 이 표본을 32 ℃에서 보온하고, 95 % O2- 5 % CO2를 통과시킨 크랩스 탄산 완충액으로 채운 10 ㎖ 기관 조에 정지 장력 0.5 g으로 현수하였다. 그 후, 필드 전기 자극(4 Hz, 2msec, 1.5×역치 전압)에 의한 수축을 측정하였다. 60 분간의 안정 기간을 둔 후, 카르바콜에 의한 억제 반응의 누적법을 사용하여 1 농도 90 초 간격으로 10-8M 부터 공비 3으로 등척성으로 측정하였다. 측정 후 빠르게 표본을 세정하여, 다음 억제 반응까지 45 분간의 안정 기간을 두었다. 또한, 카르바콜에 의한 억제 반응의 EC50이 안정된 시점을 컨트롤로 하고, 피험 화합물은 카르바콜을 적용하기 30 분전에 적용시켰다. 피험 화합물의 친화성(pA2)은 회 장의 경우와 동일하게 하여 구하였다. 결과를 표 1에 나타냈다.
본 발명 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같이 무스카린 M2수용체와 비교하여, 무스카린 M3수용체에 선택적인 길항 활성을 나타냈다.
무스카린 수용체 길항 활성 (시험관내)
실시예 번호 또는 비교 대조 화합물 pA2
회장 M3 방광 M3 기관 M3 좌심방 M3
5 8.6 8.1 7.5 7.3
11 9.1 8.4 8.2 7.7
15 7.6 6.7
37 8.8 8.2 7.5
40 8.3
41 8.5 7.6 7.3 6.8
43 8.8 8.2 7.7
45 8.5 8 7
48 9 8.2 8.7 7.1
52 8.4 8.5 8.6 6.2
55 8.5 7.8 7.4 6.4
59 8.8 8.4 8.9 7.3
60 9.3 8.5 9 7.8
아트로핀 8.6 8.5 8.9 8.6
다리페나신 8.9 8.3 7.8 7.2
<5. 레트의 케이지 구속에 의한 스트레스 유발 설사 모델에 대한 시험>
하룻 밤을 굶긴 위스터계 수컷 레트(8주 내지 9주령)에 피험 약품 또는 대조군으로서 용매(2 % 에탄올 수용액)를 경구 투여하고 30 분 후, 케이지 구속시켰다. 개별 케이지에서 30 분 마다 120 분간 설사의 유무를 관찰하여, 설사 발생률을 구하였다. 결과를 표 2에 나타냈다.
레트의 케이지 구속에 의한 스트레스 유발 설사 모델에 대한 작용 (경구 투여)
실시예 번호 설사 발생률 (%)
대조 용매군 3 ㎎/㎏ 10 ㎎/㎏ 30 ㎎/㎏ 다리페네신30 ㎎/㎏
41 75 50 13 13
48 63 25 13 35
48 75 38 25 38
55 88 88 13 25
<6. 레트의 타액 분비에 대한 시험(경구 투여)>
하룻 밤을 굶긴 위스터계 수컷 레트(8주 내지 9주령)에 피험 약품 또는 대조군으로서 용매(2 % 에탄올 수용액)를 경구 투여하고 30 분 후, 우레탄(1.2 g/kg, 복강내)로 마취한 후, 우측 대퇴부를 절개하여, 우측 대퇴 정맥을 노출시켜 약물 투여용 카뉼레를 삽입하였다. 이 카뉼레를 삽입하고, 15 분 후에 옥소트레모린 100 ㎍/kg을 정맥 투여하여, 타액 분비를 유발하였다. 옥소트레모린 투여 직후로부터 10 분 간, 솜뭉치를 사용하여 타액 분비량을 측정하였다. 대조군의 분비 타액량에 대한 억제율을 구하여 대조군의 분비 타액량을 50 % 억제하는 피험 화합물의 용량을 ID50값으로 하였다. 결과를 표 3 또는 표 4에 나타냈다.
옥소트레모린 유발 타액 분비에 대한 작용 (경구 투여)
실시예 번호 또는양성 대조 화합물 타액 분비 ID50㎎/㎏
41 3.7
48 1.7
55 8.2
다리페나신 1.1
<7. 모르모트의 기도 수축에 대한 시험(경구 투여)>
콘제트(Konzett) 등의 방법(Arch. Exp. Path Pharmak., l95, 71-74, 1940)에 따랐다. 하트레이계 수컷 모르모트(270 내지 530 g)를 우레탄(1.8 g/㎏, 복강내)으로 마취하여 배위로 고정하였다. 경부의 정가운데를 절개하여 기관, 좌총 경동맥 및 좌총 경정맥을 노출시켜, 기관에 카뉼레, 혈압 측정용 카뉼레 및 약물 투여용 카뉼레를 각각 삽입한 후 인공 호흡기에 접속하였다. 자발 호흡을 멈추게 하기 위해, 데카메토늄(2 mg/kg, 정맥내)으로 자발 호흡을 정지시킨 후, 인공 호흡을 행하여 콘젠트-로슬러(Konzett-Rossler)법에 의해 정압 부하(1O cmH2O) 하에 통기 유출량 (ventillation outflow)을 기도 저항의 지표로서 기관지 변환기를 통하여 측정하였다. 약물 또는 대조군의 용매(2 % 에탄올 수용액)을 경구 투여하고 60 분 후에 좌경정맥의 약물 투여용 카뉼레를 통해 메사코린(3 ㎍/㎏)을 투여하여 기도 수축을 유발하였다. 약제에 의한 기도 저항의 변동은, 기관 카뉼레를 폐색하여 얻어지는 기도 완전 폐색치를 100 %로 하여 산출하고, 기도 수축을 50 % 억제하는 피험 화합물의 용량을 ID50값으로 하였다. 결과를 표 4에 나타냈다.
무스카린 수용체 길항 활성 (생체내) (경구 투여)
실시예 번호 또는비교 대조 화합물 기관 수축 ID50㎎/㎏ 타액 분비 ID50㎎/㎏
52 1.2 2.5
아트로핀 1.8 0.4
본 발명은 아미노시클로알칸 화합물에 관한 것이며, 자세하게는 선택적인 무스카린 M3수용체 길항 작용을 갖는 아미노시클로알칸 화합물 및 그것을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
이상과 같이 본 발명의 화합물은 강한 설사 억제 작용 및 강한 기도 수축 억제 작용을 갖는 것이 분명해 졌다. 또한 대조 화합물의 다리페나신 또는 아트로핀과 비교하여, 구갈 작용이 약하다는 것이 명확해 졌다. 이상으로부터, 본 발명화합물은 부작용이 보다 경감된 무스카린 M3수용체 길항제로서 유용하며, 무스카린 M3수용체가 관여하는 질환, 특히 과민성 장 증후군, 경성 대장염, 게실염 등의 소화기 질환을 비롯하여, 약제 투여에 기인하는 악심 및 구토, 동요병, 메뉴엘병 등의 중추성 질환; 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식, 폐섬유증 및 비염 등의 호흡기 질환; 요실금, 빈뇨 등의 비뇨기 질환에 대한 예방 또는 치료제로서 사용하는데 적합하다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)로 나타내어지는 아미노시클로알칸 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Ar은 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 티에닐기를 나타내고,
    X는 시아노기 또는 카르바모일기를 나타내며,
    Rl및 R2는 각각 독립적이며, Rl은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, 저급 알킬기, -A-B기(식중, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기를 나타내고, B는 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 티아졸기, 이미다졸기, 푸릴기 또는 피롤리디닐기를 나타냄) 또는 알케닐기를 나타내거나,
    R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
    (식중, R3은 수소 원자, 페닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 알케닐기를 나타냄)를 나타내고,
    m은 2, 3 또는 4를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 페닐기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 탄소수 l 내지 6의 알킬렌기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, A가 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, B의 고리 상의 치환기가 1가 또는 2가의 치환기인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, B의 고리 상의 치환기가 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 아실아미노기, 시아노기, 저급 알콕시카르보닐알콕시기, 에틸렌옥시기인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[2-(p-톨릴)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-(4-메틸펜테-3-닐)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-(4-메틸펜틸)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[2-(피리딘-2-일)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-(3-메틸벤질)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[(2-메틸-l,3-티아졸-4-일)메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드 또는 2-[3-[N-(5-메틸푸르푸릴)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (-)-2-[3-[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, (-)-2-[3-[N-[2-(피리딘-2-일)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, (-)-2-[3-[N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드 또는 (-)-2-[3-[N-(3-메틸벤질)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 유효 성분으로서 하기 화학식 (I)로 나타내어지는 아미노시클로알칸 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Ar은 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 티에닐기를 나타내고,
    X는 시아노기 또는 카르바모일기를 나타내며,
    R1및 R2는 각각 독립적이며, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며,
    R2가 수소 원자, 저급 알킬기, -A-B기 (식중, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기를 나타내며, B는 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 티아졸기, 이미다졸기, 푸릴기 또는 피롤리디닐기를 나타냄) 또는 알케닐기를 나타내거나,
    Rl및 R2는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께
    (식중, R3은 수소 원자, 페닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 알케닐기를 나타냄)를 나타내고,
    m은 2, 3 또는 4를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, Ar이 페닐기인 의약 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, Ar이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기인 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, A가 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기인 의약 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, B의 고리 상의 치환기가 1가 또는 2가의 치환기인 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, B의 고리 상의 치환기가 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 아실아미노기, 시아노기, 저급 알콕시카르보닐알콕시기, 에틸렌옥시기인 의약 조성물.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 2-[3-(N-페네틸메틸아미노)시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[2-(p-톨릴)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세트아미드, 2-[3-[N-(4-메틸펜테-3-닐)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-(4-메틸펜틸)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[2-(피리딘-2-일)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-(3-메틸벤질)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, 2-[3-[N-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드 또는 2-[3-[N-(5-메틸푸르푸릴)메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드인 의약 조성물.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (-)-2-[3-[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, (-)-2-[3-[N-[2-(피리딘-2-일)에틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드, (-)-2-[3-[N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]메틸아미노]시클로펜틸]-2,2-디페닐아세토아미드 또는 (-)-2-[3-[N-(3-메틸벤질)메틸아미드]시클로펜틸-2,2-디페닐아세토아미드인 의약 조성물.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 무스카린 M3수용체와 관련되는 질환에 대한 예방 또는 치료제인 의약 조성물.
  18. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 소화기 질환, 호흡기 질환, 비뇨기 질환, 중추성 질환에 대한 예방 또는 치료제인 의약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 소화기 질환이 과민성 장 증후군, 경련성 대장염, 게실염인 의약 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 호흡기 질환이 만성 폐색성 폐질환, 천식, 폐선유증, 비염인 의약 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 비뇨기 질환이 요실금, 빈뇨인 의약 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 중추성 질환이 약제 투여에 기인하는 오심 또는 구토, 동요병, 메뉴엘병인 의약 조성물.
  23. 유효 성분으로서 하기 화학식 (I)로 나타내어지는 아미노시클로알칸 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 무스카린 M3수용체 길항제.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Ar은 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 티에닐기를 나타내고,
    X는 시아노기 또는 카르바모일기를 나타내고,
    R1및 R2는 각각 독립적이며, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 저급 알킬기, -A-B기 (식중, A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬렌기를 나타내고, B는 고리 상에 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 티아졸기, 이미다졸기, 푸릴기 또는 피롤리디닐기를 나타냄) 또는 알케닐기를 나타내거나,
    R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께
    (식중, R3은 수소 원자, 페닐기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 또는 알케닐기를 나타냄)를 나타내고,
    m은 2, 3 또는 4를 나타낸다.
KR1020007000718A 1997-07-24 1998-07-23 아미노시클로알칸 화합물 KR20010022147A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP97-197646 1997-07-24
JP19764697 1997-07-24
PCT/JP1998/003299 WO1999005095A1 (fr) 1997-07-24 1998-07-23 Composes d'aminocycloalcane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010022147A true KR20010022147A (ko) 2001-03-15

Family

ID=16377962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007000718A KR20010022147A (ko) 1997-07-24 1998-07-23 아미노시클로알칸 화합물

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0999205A4 (ko)
KR (1) KR20010022147A (ko)
CN (1) CN1268938A (ko)
AU (1) AU8357198A (ko)
CA (1) CA2296329A1 (ko)
WO (1) WO1999005095A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI295669B (en) 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
CN100364990C (zh) * 2002-10-30 2008-01-30 施万制药 取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)哌啶和相关化合物
GB0225938D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200510298A (en) 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
US7368463B2 (en) 2003-07-11 2008-05-06 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
JP2007528414A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物
US7250414B2 (en) 2004-03-11 2007-07-31 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2021065898A1 (ja) 2019-09-30 2021-04-08 日本ケミファ株式会社 アゼパン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3772308A (en) * 1972-06-02 1973-11-13 Lilly Co Eli Cyclopentanecetamides and cyclopentaneacetonitriles
GB8823203D0 (en) * 1988-10-04 1988-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121631D0 (en) * 1991-10-11 1991-11-27 Nat Res Dev Pharmaceutical compositions
EP0585500A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2296329A1 (en) 1999-02-04
EP0999205A4 (en) 2000-05-31
WO1999005095A1 (fr) 1999-02-04
EP0999205A1 (en) 2000-05-10
CN1268938A (zh) 2000-10-04
AU8357198A (en) 1999-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
DE602005002930T2 (de) Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten
DE60320439T2 (de) INDOLDERIVATE ALS ß2-AGONISTEN
HU179433B (en) Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
JP2008517897A (ja) 新規なジカルボン酸誘導体
JP2601008B2 (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
KR100192622B1 (ko) 페네타놀아민 화합물
BRPI0615631A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica
JP2005514455A (ja) 芳香族チオエーテル肝臓ｘ受容体モジュレータ
KR20010022147A (ko) 아미노시클로알칸 화합물
US4795757A (en) Bisarylamines
JPH06102639B2 (ja) アミノ酸誘導体
JPH0536436B2 (ko)
KR20010024074A (ko) 이미다졸린 화합물
JP2003286266A (ja) イミダゾール化合物
CA1209142A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles cyanoguanidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant
IE913597A1 (en) Inhibitors of hiv protease
US4843081A (en) Aryl and heteroaryl substituted cycloalkyl compounds
US5658941A (en) Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents
JP3846899B2 (ja) メタンスルホンアミドの抗不整脈（ｓ）−エナンチオマー
JPH1171331A (ja) アミノシクロアルキルメタノール化合物
FR2539412A1 (fr) Derives du 5-fluoruracile et leurs utilisations therapeutiques en tant qu&#39;agents carcinostatiques
JPH10273464A (ja) 置換カテコール誘導体
KR20060122969A (ko) 아드레날린 수용체로서 유용한 포름아마이드 유도체
WO1983004022A1 (fr) Nouvelles phenyloxoalcoyle piperidines, leurs procedes d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid