JPH06102639B2 - アミノ酸誘導体 - Google Patents
アミノ酸誘導体Info
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- JPH06102639B2 JPH06102639B2 JP4141077A JP14107792A JPH06102639B2 JP H06102639 B2 JPH06102639 B2 JP H06102639B2 JP 4141077 A JP4141077 A JP 4141077A JP 14107792 A JP14107792 A JP 14107792A JP H06102639 B2 JPH06102639 B2 JP H06102639B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
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- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
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Description
【０００１】本発明はアミノ酸誘導体に関する。より詳
細には、本発明は、一般式
細には、本発明は、一般式
【０００２】
【化６】
【０００３】［式中、Ｒ1は、アルコキシカルボニル、
アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アラルカノイ
ル、ヘテロシクリルカルボニルを表すか、或は式
アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アラルカノイ
ル、ヘテロシクリルカルボニルを表すか、或は式
【０００４】
【化７】
【０００５】を有する基を表し、Ｒ2は、アルキル、シ
クロアルキルアルキルまたはアラルキルを表し、Ｒ
3は、水素を表し、そしてＲ4は、ヒドロキシを表すか、
或はＲ3およびＲ4は一緒にオキソを表し、Ｒ5は、アル
コキシカルボニルまたはアルキルカルバモイルを表し、
Ｒ6およびＲ7は、一緒に、アルキルで任意に置換されて
いてもよいか或はテトラメチレンに隣接する炭素原子上
が置換されていてもよいトリメチレンもしくはテトラメ
チレンを表し、Ｒ8は、アルコキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、アロイル、アラルカ
ノイルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、そして
Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アラルキル、シアノアルキル、カルバモイルア
ルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキルま
たはアルコキシカルボニルアルキルを表す］を有するア
ミノ酸誘導体、並びに塩基性である式Ｉを有する化合物
の薬学的許容酸付加塩に関する。
クロアルキルアルキルまたはアラルキルを表し、Ｒ
3は、水素を表し、そしてＲ4は、ヒドロキシを表すか、
或はＲ3およびＲ4は一緒にオキソを表し、Ｒ5は、アル
コキシカルボニルまたはアルキルカルバモイルを表し、
Ｒ6およびＲ7は、一緒に、アルキルで任意に置換されて
いてもよいか或はテトラメチレンに隣接する炭素原子上
が置換されていてもよいトリメチレンもしくはテトラメ
チレンを表し、Ｒ8は、アルコキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、アロイル、アラルカ
ノイルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、そして
Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アラルキル、シアノアルキル、カルバモイルア
ルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキルま
たはアルコキシカルボニルアルキルを表す］を有するア
ミノ酸誘導体、並びに塩基性である式Ｉを有する化合物
の薬学的許容酸付加塩に関する。
【０００６】上述した化合物および塩類は新規であり、
そして価値ある薬学的特性を有している。特に、これら
は、ウイルス源のアスパルチルプロテアーゼを阻害し、
そしてウイルス感染、特にＨＩＶおよび他のレトロイド
（retroid）ウイルスによって引き起こされる感染の、
予防および治療で使用できる。
そして価値ある薬学的特性を有している。特に、これら
は、ウイルス源のアスパルチルプロテアーゼを阻害し、
そしてウイルス感染、特にＨＩＶおよび他のレトロイド
（retroid）ウイルスによって引き起こされる感染の、
予防および治療で使用できる。
【０００７】本発明の目的は、式Ｉを有する化合物およ
び本質的に上述した塩類、および治療学的活性物質とし
て使用するための該化合物、上記化合物および塩類の製
造方法、上記方法で用いられる中間体、上記化合物およ
び塩類を含んでいる薬剤、病気の予防もしくは制御、特
にウイルス感染の予防もしくは治療、における上記化合
物および塩類の使用、並びにウイルス感染予防用もしく
は治療用薬剤を製造するための上記化合物および塩類の
使用である。
び本質的に上述した塩類、および治療学的活性物質とし
て使用するための該化合物、上記化合物および塩類の製
造方法、上記方法で用いられる中間体、上記化合物およ
び塩類を含んでいる薬剤、病気の予防もしくは制御、特
にウイルス感染の予防もしくは治療、における上記化合
物および塩類の使用、並びにウイルス感染予防用もしく
は治療用薬剤を製造するための上記化合物および塩類の
使用である。
【０００８】本明細書で用いる言葉「アルキル」は、単
独もしくは組み合わせにおいて、最大で８個、好適には
最大で４個、の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを意味してい
る。言葉「アルコキシ」は、単独もしくは組み合わせに
おいて、アルキルエーテル基［この言葉「アルキル」は
前に与えた意味を有する］、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味
している。言葉「シクロアルキル」は、単独もしくは組
み合わせにおいて、３〜８個、好適には３〜６個、の炭
素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どを意味している。言葉「アラルキル」は、１個の水素
原子がアリール基で置換されているところの、前に定義
したのと同じアルキル基、即ちフェニルまたはナフチル
基［これらは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどから
選択される１種以上の置換基を任意に有していてもよ
い］を意味している。言葉「アラルキルオキシカルボニ
ル」は、式アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［式中、この言
葉「アラルキル」は前に与えたのと同じ意味を有する］
を有する基を意味している。言葉「アルカノイル」は、
アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチ
ルバレリルなどを意味している。言葉「アロイル」は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどから選択される１
種以上の置換基を任意に有していてもよいベンゾイルも
しくはナフトイル基、例えばベンゾイル、ｐ−クロロベ
ンゾイル、３，５−ジクロロベンゾイル、１−ナフトイ
ルなどを意味している。言葉「アラルカノイル」は、ア
リール置換されているアルカンカルボン酸から誘導され
るアシル基、例えばフェニルアセチル、３−フェニルプ
ロピオニル（ヒドロシナモイル）、４−フェニルブチリ
ル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロ、４−アミ
ノ−もしくは４−メトキシヒドロシナモイルなどを意味
している。言葉「ヘテロシクリルカルボニル」は、式−
ＣＯ−Ｈｅｔ［式中、Ｈｅｔは、飽和か、或は部分的不
飽和か、或は芳香族の単環状、二環状もしくは三環状複
素環（これは、窒素、酸素および硫黄から選択される１
種以上のヘテロ原子を含んでおり、そして１種以上の炭
素原子上が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オクソ
などで任意に置換されていてもよく、そして／または第
二級窒素原子（即ち−ＮＨ−）上がアルキル、アラルコ
キシカルボニル、アルカノイル、フェニルまたはフェニ
ルアルキルで任意に置換されていてもよいか、或は第三
級窒素原子（即ち＝Ｎ−）がオキシドで任意に置換され
ていてもよく、そしてこれは炭素原子を通して付着して
いる）である］を有する基を意味している。上記Ｈｅｔ
基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリ
ル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒド
ロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ル、キノキサリニル、β−カルボリニルなどである。言
葉「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
意味している。
独もしくは組み合わせにおいて、最大で８個、好適には
最大で４個、の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを意味してい
る。言葉「アルコキシ」は、単独もしくは組み合わせに
おいて、アルキルエーテル基［この言葉「アルキル」は
前に与えた意味を有する］、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味
している。言葉「シクロアルキル」は、単独もしくは組
み合わせにおいて、３〜８個、好適には３〜６個、の炭
素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どを意味している。言葉「アラルキル」は、１個の水素
原子がアリール基で置換されているところの、前に定義
したのと同じアルキル基、即ちフェニルまたはナフチル
基［これらは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどから
選択される１種以上の置換基を任意に有していてもよ
い］を意味している。言葉「アラルキルオキシカルボニ
ル」は、式アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［式中、この言
葉「アラルキル」は前に与えたのと同じ意味を有する］
を有する基を意味している。言葉「アルカノイル」は、
アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基、例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチ
ルバレリルなどを意味している。言葉「アロイル」は、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどから選択される１
種以上の置換基を任意に有していてもよいベンゾイルも
しくはナフトイル基、例えばベンゾイル、ｐ−クロロベ
ンゾイル、３，５−ジクロロベンゾイル、１−ナフトイ
ルなどを意味している。言葉「アラルカノイル」は、ア
リール置換されているアルカンカルボン酸から誘導され
るアシル基、例えばフェニルアセチル、３−フェニルプ
ロピオニル（ヒドロシナモイル）、４−フェニルブチリ
ル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロ、４−アミ
ノ−もしくは４−メトキシヒドロシナモイルなどを意味
している。言葉「ヘテロシクリルカルボニル」は、式−
ＣＯ−Ｈｅｔ［式中、Ｈｅｔは、飽和か、或は部分的不
飽和か、或は芳香族の単環状、二環状もしくは三環状複
素環（これは、窒素、酸素および硫黄から選択される１
種以上のヘテロ原子を含んでおり、そして１種以上の炭
素原子上が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オクソ
などで任意に置換されていてもよく、そして／または第
二級窒素原子（即ち−ＮＨ−）上がアルキル、アラルコ
キシカルボニル、アルカノイル、フェニルまたはフェニ
ルアルキルで任意に置換されていてもよいか、或は第三
級窒素原子（即ち＝Ｎ−）がオキシドで任意に置換され
ていてもよく、そしてこれは炭素原子を通して付着して
いる）である］を有する基を意味している。上記Ｈｅｔ
基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリ
ル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒド
ロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ル、キノキサリニル、β−カルボリニルなどである。言
葉「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
意味している。
【０００９】この薬学的許容酸付加塩は、式Ｉの塩基性
化合物と無機酸類、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩
酸および臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などか、或は有
機酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どと、の間で生じる。
化合物と無機酸類、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩
酸および臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などか、或は有
機酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どと、の間で生じる。
【００１０】式Ｉの化合物は、少なくとも３個の不斉炭
素原子を含んでおり、従って任意に純粋ジアステレオ異
性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性
体ラセミ化合物、またはジアステレオ異性体ラセミ化合
物の混合物から成る形態で存在している。本発明は、本
発明の範囲内にこれらの形態全てを包含している。
素原子を含んでおり、従って任意に純粋ジアステレオ異
性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性
体ラセミ化合物、またはジアステレオ異性体ラセミ化合
物の混合物から成る形態で存在している。本発明は、本
発明の範囲内にこれらの形態全てを包含している。
【００１１】式Ｉを有する化合物の１つの特別な群は、
Ｒ8がアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ル、アルカノイル、アラルカノイルまたはヘテロシクリ
ルカルボニルを表す化合物から成る。
Ｒ8がアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ル、アルカノイル、アラルカノイルまたはヘテロシクリ
ルカルボニルを表す化合物から成る。
【００１２】式Ｉを有する化合物において、Ｒ1は、好
適には、アルコキシカルボニル、特にｔ−ブトキシカル
ボニルを表すか、或は式（ｉ）［式中、Ｒ8は、アルコ
キシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニル、アロ
イル、特に３，５−ジクロロベンゾイル、或はヘテロシ
クリルカルボニル、特に２−キノリルカルボニルを表
し、そしてＲ9は、アルキル、特にイソプロピルまたは
ｔ−ブチル、アラルキル、特にベンジル、シアノアルキ
ル、特にシアノメチル、カルバモイルアルキル、特にカ
ルバモイルメチル、アルキルチオアルキル、特にメチル
チオメチル、或はアルコキシカルボニルアルキル、特に
メトキシカルボニルメチルを表す］を有する基を表す。
Ｒ2は、好適にはアラルキル、特にベンジルを表す。好
適には、Ｒ3は水素を表しそしてＲ4はヒドロキシを表
す。Ｒ5がアルコキシカルボニルを表す場合、これは好
適にはメトキシカルボニルであり、そしてＲ5がアルキ
ルカルバモイルを表す場合、これは好適にはｔ−ブチル
カルバモイルである。Ｒ6およびＲ7は一緒に、好適には
未置換のテトラメチレンを表す。
適には、アルコキシカルボニル、特にｔ−ブトキシカル
ボニルを表すか、或は式（ｉ）［式中、Ｒ8は、アルコ
キシカルボニル、特にベンジルオキシカルボニル、アロ
イル、特に３，５−ジクロロベンゾイル、或はヘテロシ
クリルカルボニル、特に２−キノリルカルボニルを表
し、そしてＲ9は、アルキル、特にイソプロピルまたは
ｔ−ブチル、アラルキル、特にベンジル、シアノアルキ
ル、特にシアノメチル、カルバモイルアルキル、特にカ
ルバモイルメチル、アルキルチオアルキル、特にメチル
チオメチル、或はアルコキシカルボニルアルキル、特に
メトキシカルボニルメチルを表す］を有する基を表す。
Ｒ2は、好適にはアラルキル、特にベンジルを表す。好
適には、Ｒ3は水素を表しそしてＲ4はヒドロキシを表
す。Ｒ5がアルコキシカルボニルを表す場合、これは好
適にはメトキシカルボニルであり、そしてＲ5がアルキ
ルカルバモイルを表す場合、これは好適にはｔ−ブチル
カルバモイルである。Ｒ6およびＲ7は一緒に、好適には
未置換のテトラメチレンを表す。
【００１３】前記から、式Ｉの特に好適な化合物は、Ｒ
1がｔ−ブトキシカルボニルを表すか、或は式（ｉ）
［式中、Ｒ8は、ベンジルオキシカルボニル、３，５−
ジクロロベンゾイルまたは２−キノリルカルボニルを表
し、そしてＲ9は、イソプロピル、ｔ−ブチル、ベンジ
ル、シアノメチル、カルバモイルメチル、メチルチオメ
チルまたはメトキシカルボニルメチルを表す］を有する
基を表し、Ｒ2がベンジルを表し、Ｒ3が水素を表し、そ
してＲ4がヒドロキシを表し、Ｒ5がメトキシカルボニル
またはｔ−ブチルカルバモイルを表し、そしてＲ6およ
びＲ7が一緒に未置換のテトラメチレンを表す］を有す
る基を表す化合物であると理解されるであろう。
1がｔ−ブトキシカルボニルを表すか、或は式（ｉ）
［式中、Ｒ8は、ベンジルオキシカルボニル、３，５−
ジクロロベンゾイルまたは２−キノリルカルボニルを表
し、そしてＲ9は、イソプロピル、ｔ−ブチル、ベンジ
ル、シアノメチル、カルバモイルメチル、メチルチオメ
チルまたはメトキシカルボニルメチルを表す］を有する
基を表し、Ｒ2がベンジルを表し、Ｒ3が水素を表し、そ
してＲ4がヒドロキシを表し、Ｒ5がメトキシカルボニル
またはｔ−ブチルカルバモイルを表し、そしてＲ6およ
びＲ7が一緒に未置換のテトラメチレンを表す］を有す
る基を表す化合物であると理解されるであろう。
【００１４】式Ｉを有する１つの特に好適な化合物は、
２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミドである。
２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミドである。
【００１５】式Ｉを有する他の特に好適な化合物は下記
の化合物である：２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ−アラニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−
カルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミド、
２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミド、２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサン−カルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル
−Ｌ−システイニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−
シクロヘキサン−カルボキサミド、２（Ｓ）−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
バリル］アミノ］−２−オクソ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボ
キサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アスパルチル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（３，
５−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキ
サミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリル］アミノ］
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミ
ド、および２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホル
ムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸メチル。
の化合物である：２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ−アラニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−
カルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミド、
２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミド、２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサン−カルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチル
−Ｌ−システイニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−
シクロヘキサン−カルボキサミド、２（Ｓ）−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
バリル］アミノ］−２−オクソ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボ
キサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アスパルチル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（３，
５−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキ
サミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリル］アミノ］
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミ
ド、および２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホル
ムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸メチル。
【００１６】式Ｉを有する他の興味の持たれている化合
物の例は下記である：２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシ
ホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミド、２（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキ
シホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ンカルボキサミド、および２（Ｒ）−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ン−カルボキサミド。
物の例は下記である：２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシ
ホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミド、２（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキ
シホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ンカルボキサミド、および２（Ｒ）−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ン−カルボキサミド。
【００１７】本発明が与える方法に従って、式Ｉの化合
物、並びに塩基性である上記化合物の薬学的許容酸付加
塩は、 ａ）Ｒ1がアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカ
ルボニルを表し、Ｒ3が水素を表し、そしてＲ4がヒドロ
キシを表す式Ｉの化合物を製造する目的で、一般式
物、並びに塩基性である上記化合物の薬学的許容酸付加
塩は、 ａ）Ｒ1がアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカ
ルボニルを表し、Ｒ3が水素を表し、そしてＲ4がヒドロ
キシを表す式Ｉの化合物を製造する目的で、一般式
【００１８】
【化８】
【００１９】［式中、Ｒ1aは、アルコキシカルボニルま
たはアラルコキシカルボニルを表し、そしてＲ2、Ｒ5、
Ｒ6およびＲ7は、前に与えた意味を有する］の化合物を
酸で処理するか、或は ｂ）一般式
たはアラルコキシカルボニルを表し、そしてＲ2、Ｒ5、
Ｒ6およびＲ7は、前に与えた意味を有する］の化合物を
酸で処理するか、或は ｂ）一般式
【００２０】
【化９】
【００２１】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6および
Ｒ7は、前に与えた意味を有する］の化合物と、前に定
義した基Ｒ1を導入するアシル化剤と、を反応させる
か、或は ｃ）Ｒ1が式（ｉ）の基を表す式Ｉの化合物を製造する
目的で、一般式
Ｒ7は、前に与えた意味を有する］の化合物と、前に定
義した基Ｒ1を導入するアシル化剤と、を反応させる
か、或は ｃ）Ｒ1が式（ｉ）の基を表す式Ｉの化合物を製造する
目的で、一般式
【００２２】
【化１０】
【００２３】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ9は、前に与えた意味を有する］の化合物と、前
に定義した基Ｒ8を導入するアシル化剤と、を反応させ
るか、或は ｄ）Ｒ3およびＲ4が一緒にオクソを表す式Ｉの化合物を
製造する目的で、Ｒ3が水素を表しそしてＲ4がヒドロキ
シを表す式Ｉの化合物を酸化し、そして／または ｅ）望まれるならば、ジアステレオ異性体ラセミ化合物
の混合物を、ジアステレオ異性体ラセミ化合物または任
意の純粋ジアステレオ異性体に分離し、そして／または ｆ）望まれるならば、ジアステレオ異性体の混合物を、
任意の純粋ジアステレオ異性体に分離し、そして／また
は ｇ）望まれるならば、得られる式Ｉの塩基性化合物を、
薬学的許容酸付加塩に変換する、ことによって製造され
る。
よびＲ9は、前に与えた意味を有する］の化合物と、前
に定義した基Ｒ8を導入するアシル化剤と、を反応させ
るか、或は ｄ）Ｒ3およびＲ4が一緒にオクソを表す式Ｉの化合物を
製造する目的で、Ｒ3が水素を表しそしてＲ4がヒドロキ
シを表す式Ｉの化合物を酸化し、そして／または ｅ）望まれるならば、ジアステレオ異性体ラセミ化合物
の混合物を、ジアステレオ異性体ラセミ化合物または任
意の純粋ジアステレオ異性体に分離し、そして／または ｆ）望まれるならば、ジアステレオ異性体の混合物を、
任意の純粋ジアステレオ異性体に分離し、そして／また
は ｇ）望まれるならば、得られる式Ｉの塩基性化合物を、
薬学的許容酸付加塩に変換する、ことによって製造され
る。
【００２４】本方法の具体例（ａ）に従い、酸を用いた
式ＩＩ化合物の処理によって、式Ｉ［式中、Ｒ1はアル
コキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルを表
し、Ｒ3は水素を表し、そしてＲ4はヒドロキシを表す］
を有する化合物が生じる。この具体例で用いる種類の酸
は、本質的に、式ＩＩを有する開始材料中に存在してい
る置換基Ｒ1aの性質に依存している。Ｒ1aがアルコキシ
カルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニルを表す場
合、この処理は、好適には強有機酸、特に有機スルホン
酸、例えばアルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸などか、或は芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン
酸などを用い、そしてこの反応条件下で不活性な有機溶
媒、例えばアルカノール、例えばメタノール、エタノー
ルなどの存在下で行われる。しかしながら、ハロゲン化
アルカンカルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸なども、
有機スルホン酸の代わりに使用できる。Ｒ1aがアラルコ
キシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルを表
す場合、この処理は好適には、アルカノール、例えばメ
タノール中の、ハロゲン化水素、例えば塩化水素溶液を
用い、この反応条件下で不活性な有機溶媒、例えばハロ
ゲン化脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタンなどの存
在下で行われる。
式ＩＩ化合物の処理によって、式Ｉ［式中、Ｒ1はアル
コキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルを表
し、Ｒ3は水素を表し、そしてＲ4はヒドロキシを表す］
を有する化合物が生じる。この具体例で用いる種類の酸
は、本質的に、式ＩＩを有する開始材料中に存在してい
る置換基Ｒ1aの性質に依存している。Ｒ1aがアルコキシ
カルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニルを表す場
合、この処理は、好適には強有機酸、特に有機スルホン
酸、例えばアルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸などか、或は芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン
酸などを用い、そしてこの反応条件下で不活性な有機溶
媒、例えばアルカノール、例えばメタノール、エタノー
ルなどの存在下で行われる。しかしながら、ハロゲン化
アルカンカルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸なども、
有機スルホン酸の代わりに使用できる。Ｒ1aがアラルコ
キシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルを表
す場合、この処理は好適には、アルカノール、例えばメ
タノール中の、ハロゲン化水素、例えば塩化水素溶液を
用い、この反応条件下で不活性な有機溶媒、例えばハロ
ゲン化脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタンなどの存
在下で行われる。
【００２５】この方法の具体例（ｂ）に従い、アシル化
剤を用いた式ＩＩＩを有する化合物の反応は、該アシル
化剤として、相当する酸、またはそれらの反応性誘導体
を用いた本質的に公知の方法で行うことができる。適切
な反応性誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸クロライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、活性化エステルなどであ
る。このアシル化剤が式（ｉ）の基を導入するものであ
る場合、この反応は、好適には、酸を用い、縮合剤、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはヘキサフル
オロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムの存在下、そして塩
基、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
ミンの存在下で行われる。この反応は、適切には、約０
℃〜約室温、好適には室温で行われる。
剤を用いた式ＩＩＩを有する化合物の反応は、該アシル
化剤として、相当する酸、またはそれらの反応性誘導体
を用いた本質的に公知の方法で行うことができる。適切
な反応性誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸クロライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、活性化エステルなどであ
る。このアシル化剤が式（ｉ）の基を導入するものであ
る場合、この反応は、好適には、酸を用い、縮合剤、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはヘキサフル
オロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムの存在下、そして塩
基、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
ミンの存在下で行われる。この反応は、適切には、約０
℃〜約室温、好適には室温で行われる。
【００２６】この方法の具体例（ｃ）に従い、アシル化
剤を用いた式ＩＶの化合物の反応は、該アシル化剤とし
て、相当する酸、またはそれらの反応性誘導体を用いた
本質的に公知の方法で行うことができる。適切な反応性
誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸クロライド、酸無
水物、混合無水物、活性化エステルなどである。この反
応は、適切には、約０℃〜約室温、好適には室温で行わ
れる。
剤を用いた式ＩＶの化合物の反応は、該アシル化剤とし
て、相当する酸、またはそれらの反応性誘導体を用いた
本質的に公知の方法で行うことができる。適切な反応性
誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸クロライド、酸無
水物、混合無水物、活性化エステルなどである。この反
応は、適切には、約０℃〜約室温、好適には室温で行わ
れる。
【００２７】この方法の具体例（ｄ）に従う酸化は、第
二級アルコールをケトン類に酸化するための本質的に公
知な方法で行うことができる。従って、例えばこの酸化
は、ジメチルホルムアミド中の重クロム酸ピリジニウ
ム、ジシクロメタン中のクロロクロム酸ピリジニウム、
ジメチルスルホキサイド中の三酸化硫黄−ピリジン複合
体、ジメチルスルホキサイド中のオクザリルクロライド
およびトリエチルアミン、或はジメチルスルホキサイド
中のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび有機酸、例
えばジクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を用いて行う
ことができる。
二級アルコールをケトン類に酸化するための本質的に公
知な方法で行うことができる。従って、例えばこの酸化
は、ジメチルホルムアミド中の重クロム酸ピリジニウ
ム、ジシクロメタン中のクロロクロム酸ピリジニウム、
ジメチルスルホキサイド中の三酸化硫黄−ピリジン複合
体、ジメチルスルホキサイド中のオクザリルクロライド
およびトリエチルアミン、或はジメチルスルホキサイド
中のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび有機酸、例
えばジクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を用いて行う
ことができる。
【００２８】この方法の具体例（ｅ）および（ｆ）に従
う任意の分離は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどによ
る通常の方法に従って行うことができる。
う任意の分離は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどによ
る通常の方法に従って行うことができる。
【００２９】この方法の具体例（ｇ）に従い、式Ｉを有
する塩基性化合物の薬学的許容塩への変換は、無機酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸などを用いるか、或は有機酸、例
えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを用い
た通常の様式で処理することによって行うことができ
る。
する塩基性化合物の薬学的許容塩への変換は、無機酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸などを用いるか、或は有機酸、例
えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを用い
た通常の様式で処理することによって行うことができ
る。
【００３０】この方法の具体例（ａ）における出発材料
として使用される式ＩＩの化合物は新規であり、そして
これらは本発明の更に一層の目的を形成するものであ
る。これらは、下記の反応図式に従って製造することが
でき、ここで、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は前に与えた
意味を有する。
として使用される式ＩＩの化合物は新規であり、そして
これらは本発明の更に一層の目的を形成するものであ
る。これらは、下記の反応図式に従って製造することが
でき、ここで、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は前に与えた
意味を有する。
【００３１】
【化１１】
【００３２】前記反応図式を考慮して、第一段階で、式
Ｖの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させて、式ＶＩＩ
の化合物が得られる。この反応は、グリニヤール反応の
通常条件下で行われ、例えばこの反応条件下で不活性な
有機溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル
中、そして約０℃〜約４０℃の温度、好適にはおおよそ
室温で行われる。
Ｖの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させて、式ＶＩＩ
の化合物が得られる。この反応は、グリニヤール反応の
通常条件下で行われ、例えばこの反応条件下で不活性な
有機溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル
中、そして約０℃〜約４０℃の温度、好適にはおおよそ
室温で行われる。
【００３３】次の段階で、強有機酸、好適には有機スル
ホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で２，
２−ジメトキシプロパンと反応させることにより、式Ｖ
ＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物に変換する。この反
応は便利におおよそ室温で行われる。
ホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で２，
２−ジメトキシプロパンと反応させることにより、式Ｖ
ＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物に変換する。この反
応は便利におおよそ室温で行われる。
【００３４】続いて、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化
合物に酸化する。この酸化は、好適には、アルカリ金属
の過マンガン酸塩、例えば過マンガン酸カリウムを用
い、おおよそ室温で行われる。便利に、この酸化は、水
と、アルカンカルボン酸、例えば氷酢酸と、それに不混
和性の不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエンなどと、から成る溶媒系中、相移動
触媒の存在下で行われる。
合物に酸化する。この酸化は、好適には、アルカリ金属
の過マンガン酸塩、例えば過マンガン酸カリウムを用
い、おおよそ室温で行われる。便利に、この酸化は、水
と、アルカンカルボン酸、例えば氷酢酸と、それに不混
和性の不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエンなどと、から成る溶媒系中、相移動
触媒の存在下で行われる。
【００３５】最後に、エステル化もしくはアミド化で、
式ＩＸの化合物を式ＩＩの化合物に変換する。このエス
テル化もしくはアミド化は、本質的に公知の方法に従
い、式ＩＸの化合物と適当なアルカノールもしくはアミ
ンとを反応させることによって行われる。
式ＩＸの化合物を式ＩＩの化合物に変換する。このエス
テル化もしくはアミド化は、本質的に公知の方法に従
い、式ＩＸの化合物と適当なアルカノールもしくはアミ
ンとを反応させることによって行われる。
【００３６】式ＩＩを有する化合物の製造で用いられる
式ＶおよびＶＩの化合物は、公知の化合物であるか、或
は公知化合物に同様な様式で製造できる公知化合物の類
似物である。更に、以下に示す実施例中に、式ＶＩを有
する特定化合物の製造に関係した情報の詳細が含まれて
いる。一方、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸを有する化
合物は新規であり、そして本発明の目的である。
式ＶおよびＶＩの化合物は、公知の化合物であるか、或
は公知化合物に同様な様式で製造できる公知化合物の類
似物である。更に、以下に示す実施例中に、式ＶＩを有
する特定化合物の製造に関係した情報の詳細が含まれて
いる。一方、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸを有する化
合物は新規であり、そして本発明の目的である。
【００３７】この方法の具体例（ｂ）における出発材料
として使用される式ＩＩＩを有する化合物は新規であ
り、そしてまた本発明の目的を形成するものである。こ
れらは、式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はアルコキシカルボ
ニルまたはアラルコキシカルボニル基を表す］から、こ
のアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル
基を開裂させることによって製造できる。この開裂は、
本質的に公知の方法に従い実施できる。例えば、Ｒ1が
アルコキシカルボニルを表す場合、この開裂は、強無機
酸、例えばハロゲン化水素酸か、或は強有機酸、例えば
トリフルオロ酢酸を用い、便利には約０℃〜約室温で行
うことができ、そしてＲ1がアラルコキシカルボニルを
表す場合、この開裂は、水素を用い、貴金属触媒、例え
ばパラジウム／チャコールの存在下、この反応条件下で
不活性な有機溶媒、例えばアルカノール、例えばエタノ
ールなどか或はアルカンカルボン酸のエステル、例えば
酢酸エチル中、そして便利におおよそ室温で行うことが
できる。
として使用される式ＩＩＩを有する化合物は新規であ
り、そしてまた本発明の目的を形成するものである。こ
れらは、式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はアルコキシカルボ
ニルまたはアラルコキシカルボニル基を表す］から、こ
のアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル
基を開裂させることによって製造できる。この開裂は、
本質的に公知の方法に従い実施できる。例えば、Ｒ1が
アルコキシカルボニルを表す場合、この開裂は、強無機
酸、例えばハロゲン化水素酸か、或は強有機酸、例えば
トリフルオロ酢酸を用い、便利には約０℃〜約室温で行
うことができ、そしてＲ1がアラルコキシカルボニルを
表す場合、この開裂は、水素を用い、貴金属触媒、例え
ばパラジウム／チャコールの存在下、この反応条件下で
不活性な有機溶媒、例えばアルカノール、例えばエタノ
ールなどか或はアルカンカルボン酸のエステル、例えば
酢酸エチル中、そして便利におおよそ室温で行うことが
できる。
【００３８】この方法の具体例（ｃ）における出発材料
として用いられる式ＩＶを有する化合物は新規であり、
そして本発明の更に一層の目的を形成するものである。
これらは、式Ｉの化合物［式中、Ｒ1は、式（ｉ）を有
する基を表し、そしてＲ8は、アルコキシカルボニルま
たはアラルコキシカルボニル基を表す］から、このアル
コキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基を開
裂させることによって製造できる。この開裂は、本質的
に公知の方法に従い実施できる。例えば、Ｒ8がアルコ
キシカルボニルを表す場合、この開裂は、強無機酸、例
えばハロゲン化水素酸か、或は強有機酸、例えばトリフ
ルオロ酢酸を用い、便利には約０℃〜約室温で行うこと
ができ、そしてＲ8がアラルコキシカルボニルを表す場
合、この開裂は、水素を用い、貴金属触媒、例えばパラ
ジウム／チャコールの存在下、この反応条件下で不活性
な有機溶媒、例えばアルカノール、例えばエタノールな
どか或はアルカンカルボン酸のエステル、例えば酢酸エ
チル中、そして便利におおよそ室温で行うことができ
る。
として用いられる式ＩＶを有する化合物は新規であり、
そして本発明の更に一層の目的を形成するものである。
これらは、式Ｉの化合物［式中、Ｒ1は、式（ｉ）を有
する基を表し、そしてＲ8は、アルコキシカルボニルま
たはアラルコキシカルボニル基を表す］から、このアル
コキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基を開
裂させることによって製造できる。この開裂は、本質的
に公知の方法に従い実施できる。例えば、Ｒ8がアルコ
キシカルボニルを表す場合、この開裂は、強無機酸、例
えばハロゲン化水素酸か、或は強有機酸、例えばトリフ
ルオロ酢酸を用い、便利には約０℃〜約室温で行うこと
ができ、そしてＲ8がアラルコキシカルボニルを表す場
合、この開裂は、水素を用い、貴金属触媒、例えばパラ
ジウム／チャコールの存在下、この反応条件下で不活性
な有機溶媒、例えばアルカノール、例えばエタノールな
どか或はアルカンカルボン酸のエステル、例えば酢酸エ
チル中、そして便利におおよそ室温で行うことができ
る。
【００３９】前述したように、式Ｉの化合物、並びに塩
基性である上記化合物の薬学的許容酸付加塩は、ウイル
ス源のアスパルチルプロテアーゼを阻害し、そしてウイ
ルス感染、特にＨＩＶおよび他のレトロイドウイルスに
よって引き起こされる感染、の治療および予防で有益で
ある。
基性である上記化合物の薬学的許容酸付加塩は、ウイル
ス源のアスパルチルプロテアーゼを阻害し、そしてウイ
ルス感染、特にＨＩＶおよび他のレトロイドウイルスに
よって引き起こされる感染、の治療および予防で有益で
ある。
【００４０】本発明によって得られる化合物によるＨＩ
Ｖプロテアーゼのインビトロ阻害は、以下に示す試験を
用いて示すことができる。
Ｖプロテアーゼのインビトロ阻害は、以下に示す試験を
用いて示すことができる。
【００４１】ＨＩＶプロテアーゼは、大腸菌中で発現
し、そして硫酸アンモニウム分画によって、細菌の可溶
抽出物から部分精製された（０〜３０％）。この基質と
して、保護されたヘプタペプチドスクシニル−Ｖａｌ−
Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅイソ
ブチルアミドを用いることで、プロテアーゼ活性を評価
した。Ｎ末端プロリンの分光光度分析によりＨ−Ｐｒｏ
−Ｉｌｅイソブチルアミド産生を測定することによっ
て、この基質の開裂を定量した。
し、そして硫酸アンモニウム分画によって、細菌の可溶
抽出物から部分精製された（０〜３０％）。この基質と
して、保護されたヘプタペプチドスクシニル−Ｖａｌ−
Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅイソ
ブチルアミドを用いることで、プロテアーゼ活性を評価
した。Ｎ末端プロリンの分光光度分析によりＨ−Ｐｒｏ
−Ｉｌｅイソブチルアミド産生を測定することによっ
て、この基質の開裂を定量した。
【００４２】０．１２５ｍｇ／ｍＬのTween 20が入って
いる１２５ｍＭのクエン酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）中
に、１．２５ｍＭの基質を溶解した。種々の濃度から成
る試験化合物溶液（メタノールまたはジメチルスルホキ
サイド中に溶解した後、０．１％のTween 20が入ってい
る水で希釈）１０μＬと１０μＬのプロテアーゼを、上
記緩衝させた基質８０μＬに加えた。一定期間３７℃で
消化を行った後、１ｍＬの色試薬［エタノール中１０％
から成るアセトン（ｖ／ｖ）の中の、３０μｇ／ｍＬの
イサチン（isatin）および１．５ｍｇ／ｍＬの２−（４
−クロロベンゾイル）安息香酸］を添加することによっ
て終結させた。この溶液を水浴中で加熱した後、この着
色した残渣を、アセトン中３３％から成る水の中に溶解
した１％のピロガロール（ｗｔ／ｖ／ｖ）１ｍＬ中に再
溶解した。この溶液の光学密度を、５９９ｎｍで分光光
度的に測定した。試験化合物存在下でのＨ−Ｐｒｏ−Ｉ
ｌｅの生成を、対照と比較し、そして使用した試験化合
物の種々の濃度からプロットしたグラフを用いて、５０
％阻害（Ｉ50）に必要な試験化合物濃度を測定した。
いる１２５ｍＭのクエン酸塩緩衝液（ｐＨ５．５）中
に、１．２５ｍＭの基質を溶解した。種々の濃度から成
る試験化合物溶液（メタノールまたはジメチルスルホキ
サイド中に溶解した後、０．１％のTween 20が入ってい
る水で希釈）１０μＬと１０μＬのプロテアーゼを、上
記緩衝させた基質８０μＬに加えた。一定期間３７℃で
消化を行った後、１ｍＬの色試薬［エタノール中１０％
から成るアセトン（ｖ／ｖ）の中の、３０μｇ／ｍＬの
イサチン（isatin）および１．５ｍｇ／ｍＬの２−（４
−クロロベンゾイル）安息香酸］を添加することによっ
て終結させた。この溶液を水浴中で加熱した後、この着
色した残渣を、アセトン中３３％から成る水の中に溶解
した１％のピロガロール（ｗｔ／ｖ／ｖ）１ｍＬ中に再
溶解した。この溶液の光学密度を、５９９ｎｍで分光光
度的に測定した。試験化合物存在下でのＨ−Ｐｒｏ−Ｉ
ｌｅの生成を、対照と比較し、そして使用した試験化合
物の種々の濃度からプロットしたグラフを用いて、５０
％阻害（Ｉ50）に必要な試験化合物濃度を測定した。
【００４３】式Ｉを有する化合物のインビトロ抗ウイル
ス活性は、以下に記述する分析法で評価することができ
る。
ス活性は、以下に記述する分析法で評価することができ
る。
【００４４】この分析法では、重炭酸塩緩衝液、抗生物
質および１０％ウシ胎児血清が入っているＲＰＭ１ １
６４０培地を用い、Ｃ８１６６細胞（ヒトＣＤ４+Ｔリ
ンパ芽球様細胞系）中で増殖させたＨＴＬＶ−ＩＩＩ
（菌株ＲＦ）を用いる。
質および１０％ウシ胎児血清が入っているＲＰＭ１ １
６４０培地を用い、Ｃ８１６６細胞（ヒトＣＤ４+Ｔリ
ンパ芽球様細胞系）中で増殖させたＨＴＬＶ−ＩＩＩ
（菌株ＲＦ）を用いる。
【００４５】細胞懸濁液を、１０倍のＴＣＩＤ50から成
るウイルスに感染させた後、３７℃で９０分間吸着を進
行させた。これらの細胞を培地で３回洗浄した。この試
験は、培地１．５ｍＬ中に２ｘ１０5個の感染細胞が入
っている６ｍＬの組織培養用試験管中で行う。溶解性に
応じて、水系培地か或はジメチルスルホキサイド中に試
験化合物を溶解し、この試験化合物溶液の１５μＬを加
える。これらの培養物を、空気中５％の二酸化炭素が入
っている湿った雰囲気中、３７℃で７２時間培養する。
次に、これらの培養物を遠心分離した後、この上澄み液
の一定分量を、Nonidet P40で可溶化し、そしてウイル
スのｐ２４抗原に対して特別な反応性を示す第一抗血清
および西洋わさびペルオキシダーゼ検出システムを用い
た抗原捕捉分析法を行った。色発生を分光光度法で測定
した後、これを試験化合物の濃度に対してプロットす
る。５０％の保護をもたらす濃度を測定する（Ｉ50）。
るウイルスに感染させた後、３７℃で９０分間吸着を進
行させた。これらの細胞を培地で３回洗浄した。この試
験は、培地１．５ｍＬ中に２ｘ１０5個の感染細胞が入
っている６ｍＬの組織培養用試験管中で行う。溶解性に
応じて、水系培地か或はジメチルスルホキサイド中に試
験化合物を溶解し、この試験化合物溶液の１５μＬを加
える。これらの培養物を、空気中５％の二酸化炭素が入
っている湿った雰囲気中、３７℃で７２時間培養する。
次に、これらの培養物を遠心分離した後、この上澄み液
の一定分量を、Nonidet P40で可溶化し、そしてウイル
スのｐ２４抗原に対して特別な反応性を示す第一抗血清
および西洋わさびペルオキシダーゼ検出システムを用い
た抗原捕捉分析法を行った。色発生を分光光度法で測定
した後、これを試験化合物の濃度に対してプロットす
る。５０％の保護をもたらす濃度を測定する（Ｉ50）。
【００４６】式Ｉを有する代表的化合物を用いた前記試
験で得られる結果を、下記の表中に列挙する。
験で得られる結果を、下記の表中に列挙する。
【００４７】
【表１】
【００４８】化合物Ａ＝２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカ
ルボキサミド、 化合物Ｂ＝２（Ｒ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ
−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミド、 化合物Ｃ＝２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノ
リルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミド、 化合物Ｄ＝２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、 化合物Ｅ＝２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アスパルチル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、 化合物Ｆ＝２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ−アラニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサ
ミド。
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカ
ルボキサミド、 化合物Ｂ＝２（Ｒ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ
−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミド、 化合物Ｃ＝２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノ
リルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミド、 化合物Ｄ＝２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、 化合物Ｅ＝２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アスパルチル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、 化合物Ｆ＝２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ−アラニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサ
ミド。
【００４９】式Ｉの化合物、並びに塩基性である式Ｉを
有する化合物の薬学的許容塩類は、例えば薬学的調剤の
形態で薬剤として使用できる。これらの薬学的調剤は、
例えば錠剤、コートした錠剤、糖衣剤、硬質および軟質
のゼラチンカプセル、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で
腸内、例えば経口で投与できるか、例えば鼻用スプレー
の形態で鼻を通して投与できるか、例えば座薬の形態で
直腸を通して投与できるか、或は注射溶液の形態で非経
口、例えば筋肉内もしくは静脈内注射で投与できる。
有する化合物の薬学的許容塩類は、例えば薬学的調剤の
形態で薬剤として使用できる。これらの薬学的調剤は、
例えば錠剤、コートした錠剤、糖衣剤、硬質および軟質
のゼラチンカプセル、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で
腸内、例えば経口で投与できるか、例えば鼻用スプレー
の形態で鼻を通して投与できるか、例えば座薬の形態で
直腸を通して投与できるか、或は注射溶液の形態で非経
口、例えば筋肉内もしくは静脈内注射で投与できる。
【００５０】薬学的調剤の製造において、上述した化合
物および塩類を、治療学的に不活性な無機もしくは有機
賦形剤と一緒に処理することができる。例えば、錠剤、
コートした錠剤、糖衣剤、硬質および軟質のゼラチンカ
プセルのための上記賦形剤として、ラクトース、トウモ
ロコシ澱粉またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン
酸またはそれら塩が使用できる。軟質ゼラチンカプセル
のための適切な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂
肪、半固体および液状ポリオール類などである。しかし
ながら、活性材料の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセ
ルの場合一般に賦形剤を必要としない。液剤およびシロ
ップ製造のための適切な賦形剤は、例えば水、ポリオー
ル、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注
射溶液製造のための適切な賦形剤は、例えば水、アルコ
ール類、ポリオール類、グリセリン、植物油などであ
る。天然および硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオ
ール類などが、座薬製造に適切な賦形剤である。
物および塩類を、治療学的に不活性な無機もしくは有機
賦形剤と一緒に処理することができる。例えば、錠剤、
コートした錠剤、糖衣剤、硬質および軟質のゼラチンカ
プセルのための上記賦形剤として、ラクトース、トウモ
ロコシ澱粉またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン
酸またはそれら塩が使用できる。軟質ゼラチンカプセル
のための適切な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂
肪、半固体および液状ポリオール類などである。しかし
ながら、活性材料の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセ
ルの場合一般に賦形剤を必要としない。液剤およびシロ
ップ製造のための適切な賦形剤は、例えば水、ポリオー
ル、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注
射溶液製造のための適切な賦形剤は、例えば水、アルコ
ール類、ポリオール類、グリセリン、植物油などであ
る。天然および硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオ
ール類などが、座薬製造に適切な賦形剤である。
【００５１】これらの薬学的調剤はまた、防腐剤、安定
剤、湿潤化剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧
調整用塩類、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を
含有できる。これらはまた、他の治療学的活性物質を含
有できる。
剤、湿潤化剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧
調整用塩類、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を
含有できる。これらはまた、他の治療学的活性物質を含
有できる。
【００５２】式Ｉの化合物か、或は式Ｉを有する塩基性
化合物の薬学的許容塩を含有している薬剤と、治療学的
に不活性な賦形剤、並びに上記薬剤の製造方法もまた本
発明の目的である。この方法は、治療学的に不活性な賦
形剤および望まれるならば１種以上の他の治療学的活性
物質と一緒に、式Ｉを有する化合物もしくはそれの上述
した塩を、生薬投与形態にすることから成る。
化合物の薬学的許容塩を含有している薬剤と、治療学的
に不活性な賦形剤、並びに上記薬剤の製造方法もまた本
発明の目的である。この方法は、治療学的に不活性な賦
形剤および望まれるならば１種以上の他の治療学的活性
物質と一緒に、式Ｉを有する化合物もしくはそれの上述
した塩を、生薬投与形態にすることから成る。
【００５３】前述したように、式Ｉを有する化合物およ
びそれらの上述した塩類は、病気の制御もしくは予防、
特にウイルス感染、詳細にはレトロウイルス感染の、予
防および治療で使用できる。この用量は、幅広い範囲で
変化させることができ、そして勿論、特別な場合の各々
における個人の要求に合わせるものとする。一般に、経
口投与の場合、約３ｍｇ〜約３ｇ、好適には約１０ｍｇ
〜約１ｇ、から成る１日服用量が適当であるが、もし有
効であることが見いだされた場合その上限を越えてもよ
い。この１日の服用量は、単一用量か或は分割した用量
として投与できる。
びそれらの上述した塩類は、病気の制御もしくは予防、
特にウイルス感染、詳細にはレトロウイルス感染の、予
防および治療で使用できる。この用量は、幅広い範囲で
変化させることができ、そして勿論、特別な場合の各々
における個人の要求に合わせるものとする。一般に、経
口投与の場合、約３ｍｇ〜約３ｇ、好適には約１０ｍｇ
〜約１ｇ、から成る１日服用量が適当であるが、もし有
効であることが見いだされた場合その上限を越えてもよ
い。この１日の服用量は、単一用量か或は分割した用量
として投与できる。
【００５４】下記の実施例は本発明を説明するものであ
る。
る。
【００５５】
【実施例】実施例１ メタノール３ｍＬ中１００ｍｇ（０．２０ミリモル）の
２（Ｓ）−［［４（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサ
ゾリジニル］メチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサンカルボキサミドおよび３．３ｍｇ（０．０
１７ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸から成る溶液
を、室温で４０時間保持した。蒸発で溶媒を除去した
後、この残渣を、１０ｍＬのジクロロメタンと２ｍＬの
飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。この有
機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発し
て、９０ｍｇのゴム状物が得られた。この粗生成物を、
溶離用として３３％の酢酸エチル／ヘキサンを用い、シ
リカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけるこ
とで、４５ｍｇの２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキ
シホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ンカルボキサミドが得られた；ＭＳ ｍ／ｅ ４４７［Ｍ
＋Ｈ］+。
２（Ｓ）−［［４（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサ
ゾリジニル］メチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサンカルボキサミドおよび３．３ｍｇ（０．０
１７ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸から成る溶液
を、室温で４０時間保持した。蒸発で溶媒を除去した
後、この残渣を、１０ｍＬのジクロロメタンと２ｍＬの
飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。この有
機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発し
て、９０ｍｇのゴム状物が得られた。この粗生成物を、
溶離用として３３％の酢酸エチル／ヘキサンを用い、シ
リカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけるこ
とで、４５ｍｇの２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキ
シホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ンカルボキサミドが得られた；ＭＳ ｍ／ｅ ４４７［Ｍ
＋Ｈ］+。
【００５６】この出発材料として用いた２（Ｓ）−
［［４（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニ
ル］メチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキ
サンカルボキサミドを下記の如く製造した。
［［４（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニ
ル］メチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキ
サンカルボキサミドを下記の如く製造した。
【００５７】（ｉ） ジメチルホルムアミド１６ｍＬ中
４．３７５ｇ（３１ミリモル）のトランス−４−シクロ
ヘキセン−１（Ｒ），２（Ｒ）−ジメタノールおよび
４．６６ｇ（３１ミリモル）の塩化ｔ−ブチル−ジメチ
ルシリルから成る溶液を窒素下で撹拌した後、０℃に冷
却した。５．３０ｇのイミダゾールを添加し、そしてこ
の混合物を室温に温めた後、一晩撹拌した。２００ｍＬ
の水を添加した後、この混合物を１回１００ｍＬから成
るジエチルエーテルで３回抽出した。この抽出液を一緒
にし、１００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した後、蒸発させて、６．５０ｇの油状物が得
られた。これを、溶離用としてヘキサン中１０％の酢酸
エチルを用い、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラ
フィーにかけることにより、トランス−１（Ｒ），２
（Ｒ）−ビス−［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリル
オキシ］メチル］−４−シクロヘキセンが無色油状物と
して２．８０ｇ得られた。このカラムを更に溶離させる
ことにより、無色油状物として２．５７６ｇのトランス
−６（Ｒ）−［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオ
キシ］メチル］−３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−メタ
ノールが得られた。ＭＳｍ／ｅ ２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
４．３７５ｇ（３１ミリモル）のトランス−４−シクロ
ヘキセン−１（Ｒ），２（Ｒ）−ジメタノールおよび
４．６６ｇ（３１ミリモル）の塩化ｔ−ブチル−ジメチ
ルシリルから成る溶液を窒素下で撹拌した後、０℃に冷
却した。５．３０ｇのイミダゾールを添加し、そしてこ
の混合物を室温に温めた後、一晩撹拌した。２００ｍＬ
の水を添加した後、この混合物を１回１００ｍＬから成
るジエチルエーテルで３回抽出した。この抽出液を一緒
にし、１００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した後、蒸発させて、６．５０ｇの油状物が得
られた。これを、溶離用としてヘキサン中１０％の酢酸
エチルを用い、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラ
フィーにかけることにより、トランス−１（Ｒ），２
（Ｒ）−ビス−［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリル
オキシ］メチル］−４−シクロヘキセンが無色油状物と
して２．８０ｇ得られた。このカラムを更に溶離させる
ことにより、無色油状物として２．５７６ｇのトランス
−６（Ｒ）−［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオ
キシ］メチル］−３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−メタ
ノールが得られた。ＭＳｍ／ｅ ２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【００５８】（ｉｉ） エタノール５０ｍＬ中２．５７
ｇ（１０ミリモル）から成る、パラグラフ（ｉ）で得ら
れる第二生成物の溶液を、室温および大気圧下で１時
間、１０％パラジウム／炭素触媒１３０ｍｇ上で水添し
た。この触媒を濾過で除去した後、濾液を蒸発させ、無
色油状物として２．３０ｇのトランス−２（Ｒ）−
［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ］メチ
ル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンメタノールが得られ
た。ＭＳ ｍ／ｅ ２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
ｇ（１０ミリモル）から成る、パラグラフ（ｉ）で得ら
れる第二生成物の溶液を、室温および大気圧下で１時
間、１０％パラジウム／炭素触媒１３０ｍｇ上で水添し
た。この触媒を濾過で除去した後、濾液を蒸発させ、無
色油状物として２．３０ｇのトランス−２（Ｒ）−
［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ］メチ
ル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンメタノールが得られ
た。ＭＳ ｍ／ｅ ２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００５９】（ｉｉｉ） ジクロロメタン２３ｍＬ中
１．１７ｇ（９．２ミリモル）のオクザリルクロライド
から成る溶液を窒素下で撹拌しながら−７８℃に冷却し
た。ジクロロメタン５ｍＬ中１．３ｍＬ（１．４３ｇ、
１８ミリモル）の無水ジメチルスルホキサイドから成る
溶液を、６時間かけて添加した。この混合物を更に２分
間撹拌した後、ジクロロメタン１０ｍＬ中２．３０ｇ
（８．９ミリモル）から成る、パラグラフ（ｉｉ）で得
られる生成物の溶液を、９分間かけて添加した。この混
合物を−７０℃で２０分間撹拌した後、６分間かけて
５．５ｍＬ（３．９９ｇ、３９ミリモル）のトリエチル
アミンを加えた。その後、この混合物を室温に温め、そ
して４０ｍＬの水を加えた。相分離させた後、水相を１
回５０ｍＬから成るジクロロメタンで２回抽出した。こ
の有機溶液を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、蒸発させて、２．４５ｇの無色油状物が得られ
た。これを、溶離用としてヘキサン中２．５％の酢酸エ
チルを用い、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフ
ィーにかけることにより、トランス−２（Ｒ）−
［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ］メチ
ル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサルデヒドが
無色ゴム状物として１．５３ｇ得られた。ＭＳｍ／ｅ
２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
１．１７ｇ（９．２ミリモル）のオクザリルクロライド
から成る溶液を窒素下で撹拌しながら−７８℃に冷却し
た。ジクロロメタン５ｍＬ中１．３ｍＬ（１．４３ｇ、
１８ミリモル）の無水ジメチルスルホキサイドから成る
溶液を、６時間かけて添加した。この混合物を更に２分
間撹拌した後、ジクロロメタン１０ｍＬ中２．３０ｇ
（８．９ミリモル）から成る、パラグラフ（ｉｉ）で得
られる生成物の溶液を、９分間かけて添加した。この混
合物を−７０℃で２０分間撹拌した後、６分間かけて
５．５ｍＬ（３．９９ｇ、３９ミリモル）のトリエチル
アミンを加えた。その後、この混合物を室温に温め、そ
して４０ｍＬの水を加えた。相分離させた後、水相を１
回５０ｍＬから成るジクロロメタンで２回抽出した。こ
の有機溶液を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、蒸発させて、２．４５ｇの無色油状物が得られ
た。これを、溶離用としてヘキサン中２．５％の酢酸エ
チルを用い、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフ
ィーにかけることにより、トランス−２（Ｒ）−
［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシ］メチ
ル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサルデヒドが
無色ゴム状物として１．５３ｇ得られた。ＭＳｍ／ｅ
２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６０】（ｉｖ） ジエチルエーテル２３ｍＬ中
３．０８ｇ（８．６ミリモル）の臭化メチルトリフェニ
ルホスホニウムから成る撹拌している懸濁液に、５分間
かけて、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液
３．４６ｍＬ（８．６ミリモル）を加えた。この混合物
を室温で８５分間撹拌した後、５分間かけて、ジエチル
エーテル１０ｍＬ中１．５３ｇ（６．０ミリモル）から
成る、パラグラフ（ｉｉｉ）から得られる生成物の溶液
を加えた。この混合物を室温で１４０分間撹拌し、２０
ｍＬの水を加えた後、相分離させた。この水溶液を１回
２０ｍＬから成るジエチルエーテルで２回抽出し、そし
て有機溶液を一緒にして、２０ｍＬの水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて、１．８
５ｇの油状物が得られた。これを、溶離用としてヘキサ
ン中１％の酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムを用い
たクロマトグラフィーにかけることにより、トランス−
１（Ｒ）−［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキ
シ］メチル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが無色
油状物として０．８７０ｇ得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ２３
９［Ｍ＋ＣＨ3］+。
３．０８ｇ（８．６ミリモル）の臭化メチルトリフェニ
ルホスホニウムから成る撹拌している懸濁液に、５分間
かけて、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液
３．４６ｍＬ（８．６ミリモル）を加えた。この混合物
を室温で８５分間撹拌した後、５分間かけて、ジエチル
エーテル１０ｍＬ中１．５３ｇ（６．０ミリモル）から
成る、パラグラフ（ｉｉｉ）から得られる生成物の溶液
を加えた。この混合物を室温で１４０分間撹拌し、２０
ｍＬの水を加えた後、相分離させた。この水溶液を１回
２０ｍＬから成るジエチルエーテルで２回抽出し、そし
て有機溶液を一緒にして、２０ｍＬの水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて、１．８
５ｇの油状物が得られた。これを、溶離用としてヘキサ
ン中１％の酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムを用い
たクロマトグラフィーにかけることにより、トランス−
１（Ｒ）−［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキ
シ］メチル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが無色
油状物として０．８７０ｇ得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ２３
９［Ｍ＋ＣＨ3］+。
【００６１】（ｖ） テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ
化テトラブチルアンモニウム溶液６ｍＬ中８７０ｍｇ
（３．４ミリモル）から成る、パラグラフ（ｉｖ）で得
られる生成物の溶液を、３．５時間室温で保持した。そ
の後、この溶媒を蒸発させ、その残りを水３０ｍＬ中に
取り上げた後、１回当たり２０ｍＬのジエチルエーテル
で３回抽出した。これらの抽出液を一緒にして、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて、９１０ｍ
ｇの無色油状物が得られた。これを、溶離用としてヘキ
サン中２０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムを
用いたクロマトグラフィーにかけることにより、トラン
ス−２（Ｓ）−ビニル−１（Ｒ）−シクロヘキサンメタ
ノールが無色油状物として４３５ｍｇ得られた。ＭＳｍ
／ｅ １４１［Ｍ＋Ｈ］+。
化テトラブチルアンモニウム溶液６ｍＬ中８７０ｍｇ
（３．４ミリモル）から成る、パラグラフ（ｉｖ）で得
られる生成物の溶液を、３．５時間室温で保持した。そ
の後、この溶媒を蒸発させ、その残りを水３０ｍＬ中に
取り上げた後、１回当たり２０ｍＬのジエチルエーテル
で３回抽出した。これらの抽出液を一緒にして、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて、９１０ｍ
ｇの無色油状物が得られた。これを、溶離用としてヘキ
サン中２０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルカラムを
用いたクロマトグラフィーにかけることにより、トラン
ス−２（Ｓ）−ビニル−１（Ｒ）−シクロヘキサンメタ
ノールが無色油状物として４３５ｍｇ得られた。ＭＳｍ
／ｅ １４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６２】（ｖｉ） ピリジン１０ｍＬ中４３５ｍｇ
（３．１ミリモル）から成る、パラグラフ（ｖ）で得ら
れる生成物の溶液を、窒素下で撹拌しながら、氷浴中で
冷却した。２６５μＬ（３９１ｍｇ、３．４ミリモル）
の塩化メタンスルホニルを加え、氷浴を取り除いた後、
この混合物を室温で４時間撹拌した。この溶媒を蒸発で
除去した後、その残りを３０ｍＬの２Ｍ塩酸と３０ｍＬ
のジエチルエーテルとの間で分配した。この水溶液を１
回当たり３０ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した
後、これらの抽出液を一緒にして、３０ｍＬの２Ｍ塩
酸、３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして３０
ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、蒸発させて、１（Ｒ）−［（メタンスルホニルオキ
シ）メチル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが無色
油状物として６１５ｍｇ得られた。ＭＳｍ／ｅ ２１９
［Ｍ＋Ｈ］+。
（３．１ミリモル）から成る、パラグラフ（ｖ）で得ら
れる生成物の溶液を、窒素下で撹拌しながら、氷浴中で
冷却した。２６５μＬ（３９１ｍｇ、３．４ミリモル）
の塩化メタンスルホニルを加え、氷浴を取り除いた後、
この混合物を室温で４時間撹拌した。この溶媒を蒸発で
除去した後、その残りを３０ｍＬの２Ｍ塩酸と３０ｍＬ
のジエチルエーテルとの間で分配した。この水溶液を１
回当たり３０ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した
後、これらの抽出液を一緒にして、３０ｍＬの２Ｍ塩
酸、３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液そして３０
ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、蒸発させて、１（Ｒ）−［（メタンスルホニルオキ
シ）メチル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが無色
油状物として６１５ｍｇ得られた。ＭＳｍ／ｅ ２１９
［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６３】（ｖｉｉ） ジメチルホルムアミド２０ｍ
Ｌ中の、９３５ｍｇ（１０．７ミリモル）の臭化リチウ
ムおよび１．５５ｇ（７．１ミリモル）のパラグラフ
（ｖｉ）で得られる生成物から成る混合物を、窒素下６
０℃で５０時間撹拌した。その後、この混合物を水２５
０ｍＬ中に注ぎ、そして１回当たり１００ｍＬのジエチ
ルエーテルで３回抽出した。これらの抽出液を一緒にし
て、２００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、蒸発させて、トランス−１（Ｒ）−ブロ
モメチル−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが無色液状
物として１．３１２ｇ得られた。ＭＳ ｍ／ｅ １２３
［Ｍ−Ｂｒ］+。
Ｌ中の、９３５ｍｇ（１０．７ミリモル）の臭化リチウ
ムおよび１．５５ｇ（７．１ミリモル）のパラグラフ
（ｖｉ）で得られる生成物から成る混合物を、窒素下６
０℃で５０時間撹拌した。その後、この混合物を水２５
０ｍＬ中に注ぎ、そして１回当たり１００ｍＬのジエチ
ルエーテルで３回抽出した。これらの抽出液を一緒にし
て、２００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、蒸発させて、トランス−１（Ｒ）−ブロ
モメチル−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが無色液状
物として１．３１２ｇ得られた。ＭＳ ｍ／ｅ １２３
［Ｍ−Ｂｒ］+。
【００６４】（ｖｉｉｉ） テトラヒドロフラン２ｍＬ
中１７２ｍｇ（７．１ミリモル）のマグネシウムくずと
ヨウ素結晶とから成る混合物を、アルゴン下で撹拌しな
がら、パラグラフ（ｖｉｉ）で得られる生成物１．１１
３ｇ（５．５ミリモル）を３分間かけて加えた。この混
合物を撹拌しながら１時間還流させた後、室温に冷却し
た。テトラヒドロフラン５ｍＬ中６８３ｍｇ（２．７４
ミリモル）のｔ−ブチル（Ｌ−α−ホルミルフェネチ
ル）カルバメートから成る溶液を１０分間かけて加えた
後、この混合物を室温で更に２．５時間撹拌した。その
後、１０％の塩化アンモニウム溶液３０ｍＬを加え、こ
の混合物のｐＨを２Ｍ塩酸で２に調整した後、１回当た
り２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。この抽出液を
一緒にして、２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液そ
して２５ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、蒸発させて、１．１９ｇの油状物が得られ
た。これを、溶離用として２０％酢酸エチル／ヘキサン
を用い、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー
にかけることにより、１（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブ
トキシホルムアミド）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンと１
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホルムアミド）−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−２
（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンとから成る混合物が白色
結晶性固体として６３０ｍｇ得られた。ＭＳｍ／ｅ ３
７４［Ｍ＋Ｈ］+。このジアステレオマー混合物を、更
に一層の精製無しに次の段階で用いた。
中１７２ｍｇ（７．１ミリモル）のマグネシウムくずと
ヨウ素結晶とから成る混合物を、アルゴン下で撹拌しな
がら、パラグラフ（ｖｉｉ）で得られる生成物１．１１
３ｇ（５．５ミリモル）を３分間かけて加えた。この混
合物を撹拌しながら１時間還流させた後、室温に冷却し
た。テトラヒドロフラン５ｍＬ中６８３ｍｇ（２．７４
ミリモル）のｔ−ブチル（Ｌ−α−ホルミルフェネチ
ル）カルバメートから成る溶液を１０分間かけて加えた
後、この混合物を室温で更に２．５時間撹拌した。その
後、１０％の塩化アンモニウム溶液３０ｍＬを加え、こ
の混合物のｐＨを２Ｍ塩酸で２に調整した後、１回当た
り２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。この抽出液を
一緒にして、２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液そ
して２５ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、蒸発させて、１．１９ｇの油状物が得られ
た。これを、溶離用として２０％酢酸エチル／ヘキサン
を用い、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー
にかけることにより、１（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブ
トキシホルムアミド）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンと１
（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホルムアミド）−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−２
（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンとから成る混合物が白色
結晶性固体として６３０ｍｇ得られた。ＭＳｍ／ｅ ３
７４［Ｍ＋Ｈ］+。このジアステレオマー混合物を、更
に一層の精製無しに次の段階で用いた。
【００６５】（ｉｘ） ジメチルホルムアミド２０ｍＬ
中６３０ｍｇ（１．７ミリモル）から成る、パラグラフ
（ｖｉｉｉ）で得られる生成物の溶液を、撹拌しなが
ら、０℃に冷却した。４．４８ｇ（１２ミリモル）の重
クロム酸ピリジニウムを加えた後、この混合物を０℃で
１０分間撹拌した。その後、この冷却用浴槽を取り除い
た後、この混合物を室温で６時間撹拌し、そして水１７
０ｍＬ中に注ぎ込んだ。この得られる混合物を、１回当
たり８０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した後、これらの
抽出液を一緒にして、１００ｍＬの水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて、１（Ｓ）
−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホルムアミド）−２−オ
クソ−４−フェニルブチル］−２（Ｓ）−ビニルシクロ
ヘキサンが無色油状物として６４０ｍｇ得られ、これを
放置すると結晶化した。この生成物を、更に一層の精製
無しに次の段階で用いた。
中６３０ｍｇ（１．７ミリモル）から成る、パラグラフ
（ｖｉｉｉ）で得られる生成物の溶液を、撹拌しなが
ら、０℃に冷却した。４．４８ｇ（１２ミリモル）の重
クロム酸ピリジニウムを加えた後、この混合物を０℃で
１０分間撹拌した。その後、この冷却用浴槽を取り除い
た後、この混合物を室温で６時間撹拌し、そして水１７
０ｍＬ中に注ぎ込んだ。この得られる混合物を、１回当
たり８０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した後、これらの
抽出液を一緒にして、１００ｍＬの水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて、１（Ｓ）
−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホルムアミド）−２−オ
クソ−４−フェニルブチル］−２（Ｓ）−ビニルシクロ
ヘキサンが無色油状物として６４０ｍｇ得られ、これを
放置すると結晶化した。この生成物を、更に一層の精製
無しに次の段階で用いた。
【００６６】（ｘ） エタノール３５ｍＬ中６４０ｍｇ
（１．７ミリモル）から成る、パラグラフ（ｉｘ）で得
られる生成物の溶液を、撹拌しながら、０℃に冷却した
後、３６８ｍｇ（９．７ミリモル）のナトリウムボロハ
イドライドを加えた。この混合物を０℃で２．５時間撹
拌した後、溶媒を蒸発させて除去した。その残りを１０
０ｍＬの水と１００ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した
後、相分離させ、そして水相を、それぞれ１００ｍＬと
５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。これらの抽出液を一
緒にして、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発
させて、白色の油状固体が５９５ｍｇ得られた。これ
を、溶離用として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、
シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかける
ことにより、１（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホ
ルムアミド）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが白色ワック
ス状固体として８５ｍｇ得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ３７４
［Ｍ＋Ｈ］+。このカラムから更に溶離させることで、
２６３ｍｇの１（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホ
ルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが白色固体と
して得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ３７４［Ｍ＋Ｈ］+。
（１．７ミリモル）から成る、パラグラフ（ｉｘ）で得
られる生成物の溶液を、撹拌しながら、０℃に冷却した
後、３６８ｍｇ（９．７ミリモル）のナトリウムボロハ
イドライドを加えた。この混合物を０℃で２．５時間撹
拌した後、溶媒を蒸発させて除去した。その残りを１０
０ｍＬの水と１００ｍＬの酢酸エチルとの間で分配した
後、相分離させ、そして水相を、それぞれ１００ｍＬと
５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。これらの抽出液を一
緒にして、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発
させて、白色の油状固体が５９５ｍｇ得られた。これ
を、溶離用として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、
シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかける
ことにより、１（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホ
ルムアミド）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが白色ワック
ス状固体として８５ｍｇ得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ３７４
［Ｍ＋Ｈ］+。このカラムから更に溶離させることで、
２６３ｍｇの１（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホ
ルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが白色固体と
して得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ３７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６７】（ｘｉ） ２，２−ジメトキシプロパン７
ｍＬ中の２２５ｍｇ（１．２ミリモル）のｐ−トルエン
スルホン酸一水化物およびパラグラフ（ｘ）で得られる
第二生成物３７０ｍｇ（０．９９ミリモル）から成る溶
液を、室温で一晩保持した。この溶液を４５ｍＬのジエ
チルエーテルで希釈した後、１回当たり４０ｍＬの炭酸
水素ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、蒸発させて、黄色の油状物が５３０ｍｇ
得られた。これを、溶離用として５％酢酸エチル／ヘキ
サンを用い、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフ
ィーにかけることにより、１（Ｓ）−［［４（Ｓ）−ベ
ンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジ
メチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチル］−２
（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが淡黄色油状物として２
３０ｍｇ得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
ｍＬ中の２２５ｍｇ（１．２ミリモル）のｐ−トルエン
スルホン酸一水化物およびパラグラフ（ｘ）で得られる
第二生成物３７０ｍｇ（０．９９ミリモル）から成る溶
液を、室温で一晩保持した。この溶液を４５ｍＬのジエ
チルエーテルで希釈した後、１回当たり４０ｍＬの炭酸
水素ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、蒸発させて、黄色の油状物が５３０ｍｇ
得られた。これを、溶離用として５％酢酸エチル／ヘキ
サンを用い、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフ
ィーにかけることにより、１（Ｓ）−［［４（Ｓ）−ベ
ンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジ
メチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチル］−２
（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが淡黄色油状物として２
３０ｍｇ得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６８】（ｘｉｉ） ベンゼン８ｍＬ中の１２３ｍ
ｇのAliquat 336、０．６５ｍＬの氷酢酸およびパラグ
ラフ（ｘｉ）で得られる生成物２３０ｍｇ（０．５６ミ
リモル）から成る混合物に、水７ｍＬ中６７０ｍｇ
（４．２ミリモル）の過マンガン酸カリウムから成る溶
液を加えた。この混合物を室温で一晩激しく撹拌した
後、４２８ｍｇの異性重亜硫酸ナトリウムを加えた。２
４ｍＬのジエチルエーテルと２．５ｍＬの２Ｍクエン酸
を加えた後、この混合物を１０分間撹拌し、そして濾過
した。相分離した後、水相を１回当たり１０ｍＬのジエ
チルエーテルで２回洗浄した。これらの抽出液を一緒に
して、１回１０ｍＬから成る水で２回洗浄した後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させて、３４
０ｍｇの油状物が得られた。これを、溶離用として５％
メタノール／ジクロロメタンを用い、シリカゲルカラム
を用いたクロマトグラフィーにかけることにより、２
（Ｓ）−［［４（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾ
リジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボ
ン酸が無色ゴム状物として２１０ｍｇ得られ、これを、
更に一層の精製すること無しに次の段階で用いた。
ｇのAliquat 336、０．６５ｍＬの氷酢酸およびパラグ
ラフ（ｘｉ）で得られる生成物２３０ｍｇ（０．５６ミ
リモル）から成る混合物に、水７ｍＬ中６７０ｍｇ
（４．２ミリモル）の過マンガン酸カリウムから成る溶
液を加えた。この混合物を室温で一晩激しく撹拌した
後、４２８ｍｇの異性重亜硫酸ナトリウムを加えた。２
４ｍＬのジエチルエーテルと２．５ｍＬの２Ｍクエン酸
を加えた後、この混合物を１０分間撹拌し、そして濾過
した。相分離した後、水相を１回当たり１０ｍＬのジエ
チルエーテルで２回洗浄した。これらの抽出液を一緒に
して、１回１０ｍＬから成る水で２回洗浄した後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させて、３４
０ｍｇの油状物が得られた。これを、溶離用として５％
メタノール／ジクロロメタンを用い、シリカゲルカラム
を用いたクロマトグラフィーにかけることにより、２
（Ｓ）−［［４（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾ
リジニル］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボ
ン酸が無色ゴム状物として２１０ｍｇ得られ、これを、
更に一層の精製すること無しに次の段階で用いた。
【００６９】（ｘｉｉｉ） ジメチルホルムアミド２ｍ
Ｌ中の６７ｍｇ（０．４９ミリモル）の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水化物、１０１ｍｇ（０．４９ミリ
モル）のジシクロヘキシルカルボジイミド、５２μＬ
（３６ｍｇ、０．４９ミリモル）のｔ−ブチルアミン、
およびパラグラフ（ｘｉｉ）で得られる生成物２１０ｍ
ｇ（０．４９ミリモル）から成る混合物を、窒素下室温
で２０時間撹拌した。この混合物を濾過した後、その固
体を２ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。これらの濾液を一
緒にして蒸発させた後、その残渣を、１０ｍＬの酢酸エ
チルと１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で
分配した。相分離させた後、水相を１回当たり１０ｍＬ
から成る酢酸エチルで２回抽出した。これらの抽出液を
一緒にして、飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍＬで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させ
て、油状固体が２８０ｍｇ得られた。これを、１回当た
り１ｍＬから成るジエチルエーテルで２回抽出した後、
これを廃棄した。このエーテル溶液を蒸発させて、２６
０ｍｇの粗生成物が得られた。これを、溶離用として２
２％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルカラムを
用いたクロマトグラフィーにかけることにより、２
（Ｓ）−［［４（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾ
リジニル］メチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シク
ロヘキサンカルボキサミドが白色固体として１０９ｍｇ
得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
Ｌ中の６７ｍｇ（０．４９ミリモル）の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水化物、１０１ｍｇ（０．４９ミリ
モル）のジシクロヘキシルカルボジイミド、５２μＬ
（３６ｍｇ、０．４９ミリモル）のｔ−ブチルアミン、
およびパラグラフ（ｘｉｉ）で得られる生成物２１０ｍ
ｇ（０．４９ミリモル）から成る混合物を、窒素下室温
で２０時間撹拌した。この混合物を濾過した後、その固
体を２ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。これらの濾液を一
緒にして蒸発させた後、その残渣を、１０ｍＬの酢酸エ
チルと１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で
分配した。相分離させた後、水相を１回当たり１０ｍＬ
から成る酢酸エチルで２回抽出した。これらの抽出液を
一緒にして、飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍＬで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させ
て、油状固体が２８０ｍｇ得られた。これを、１回当た
り１ｍＬから成るジエチルエーテルで２回抽出した後、
これを廃棄した。このエーテル溶液を蒸発させて、２６
０ｍｇの粗生成物が得られた。これを、溶離用として２
２％酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルカラムを
用いたクロマトグラフィーにかけることにより、２
（Ｓ）−［［４（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾ
リジニル］メチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シク
ロヘキサンカルボキサミドが白色固体として１０９ｍｇ
得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７０】実施例２ ジオキサン１ｍＬ中３５ｍｇ（０．１ミリモル）の２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサンカルボキサミドおよび４４ｍｇ（０．１ミ
リモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギンペンタフルオロフェニルエステルから成る混合物
を、窒素下室温で１６時間撹拌した。蒸発で溶媒を除去
した後、この残渣を、１０ｍＬの酢酸エチル中に取り上
げ、この溶液を、１回当たり３ｍＬから成る２Ｍの塩酸
で２回、３ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム溶液そして３ｍ
Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した後、蒸発させた。この残渣を、溶離
用として６％メタノール／ジクロロメタンを用い、シリ
カゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけること
で、３４ｍｇの白色固体が得られた。これをジクロロメ
タン／ヘキサンから再結晶することで、融点が１９５〜
１９９℃の白色固体として１４ｍｇの２（Ｓ）−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シク
ロヘキサンカルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ５
９５［Ｍ＋Ｈ］+。
（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサンカルボキサミドおよび４４ｍｇ（０．１ミ
リモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギンペンタフルオロフェニルエステルから成る混合物
を、窒素下室温で１６時間撹拌した。蒸発で溶媒を除去
した後、この残渣を、１０ｍＬの酢酸エチル中に取り上
げ、この溶液を、１回当たり３ｍＬから成る２Ｍの塩酸
で２回、３ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム溶液そして３ｍ
Ｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した後、蒸発させた。この残渣を、溶離
用として６％メタノール／ジクロロメタンを用い、シリ
カゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにかけること
で、３４ｍｇの白色固体が得られた。これをジクロロメ
タン／ヘキサンから再結晶することで、融点が１９５〜
１９９℃の白色固体として１４ｍｇの２（Ｓ）−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シク
ロヘキサンカルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ５
９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７１】この出発材料として用いた２（Ｓ）−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミドを下記の如く製造した。
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミドを下記の如く製造した。
【００７２】４５ｍｇ（０．１ミリモル）の２（Ｓ）−
［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホルムアミド）−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミド［実施例１
の第一パラグラフに記述したようにして得られる］を、
２ｍＬの酢酸エチル中に溶解した後、この溶液を０℃に
冷却した。酢酸エチル中の飽和塩化水素溶液０．２ｍＬ
を加えた後、この混合物を室温に一晩放置した。その
後、酢酸エチル中の塩化水素１．０ｍＬを更に加えた
後、この混合物を室温で更に４時間撹拌し、そして蒸発
乾固した。この残渣を１０ｍＬのジクロロメタン中に溶
解した後、この溶液を２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、
蒸発させて、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが無色ゴム
状物（ＭＳ ｍ／ｅ ３４６［Ｍ］+）として３６ｍｇ得
られ、これを更に一層の精製無しに用いた。
［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホルムアミド）−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミド［実施例１
の第一パラグラフに記述したようにして得られる］を、
２ｍＬの酢酸エチル中に溶解した後、この溶液を０℃に
冷却した。酢酸エチル中の飽和塩化水素溶液０．２ｍＬ
を加えた後、この混合物を室温に一晩放置した。その
後、酢酸エチル中の塩化水素１．０ｍＬを更に加えた
後、この混合物を室温で更に４時間撹拌し、そして蒸発
乾固した。この残渣を１０ｍＬのジクロロメタン中に溶
解した後、この溶液を２ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、
蒸発させて、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが無色ゴム
状物（ＭＳ ｍ／ｅ ３４６［Ｍ］+）として３６ｍｇ得
られ、これを更に一層の精製無しに用いた。
【００７３】実施例３ 実施例１の第一パラグラフ中に記述したのと同様な方法
で、メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸を用い、７
５ｍｇ（０．１５ミリモル）の２（Ｒ）−［［４（Ｓ）
−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２
−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサ
ミドを処理することで、２０ｍｇの２（Ｒ）−［３
（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得られた。Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ ４６９［Ｍ＋Ｎａ］+、４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
で、メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸を用い、７
５ｍｇ（０．１５ミリモル）の２（Ｒ）−［［４（Ｓ）
−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２
−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサ
ミドを処理することで、２０ｍｇの２（Ｒ）−［３
（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得られた。Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ ４６９［Ｍ＋Ｎａ］+、４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７４】この出発材料として用いた２（Ｒ）−
［［４（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニ
ル］メチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキ
サンカルボキサミドを下記の如く製造した。
［［４（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニ
ル］メチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキ
サンカルボキサミドを下記の如く製造した。
【００７５】（ｉ） ジメチルホルムアミド４５ｍＬ中
１８．４０ｇ（０．１０モル）のシス−４（Ｒ）−アセ
トキシメチル−５（Ｓ）−ヒドロキシメチル）シクロヘ
キセンおよび１６．５０ｇ（０．１１モル）の塩化ｔ−
ブチル−ジメチルシリルから成る溶液を撹拌しながら０
℃に冷却した。１７．００ｇのイミダゾールを添加し、
そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた
後、更に１６０分間撹拌した。この混合物を４００ｍＬ
の水に注ぎ込んだ後、１回１００ｍＬから成るジエチル
エーテルで２回抽出した。この抽出液を一緒にし、２０
０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、蒸発させて、麦藁色の液状物２９．６９ｇが得ら
れた。この粗生成物を、溶離用として１０％酢酸エチル
／ヘキサンを用い、シリカゲルカラムを用いたクロマト
グラフィーにかけることにより、シス−４（Ｒ）−（ア
セトキシメチル）−５（Ｓ）−［［（ｔ−ブチル）（ジ
メチル）シリルオキシ］メチル］−３−シクロヘキセン
が無色油状物として２０．８５ｇ得られた。ＭＳ ｍ／
ｅ ２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
１８．４０ｇ（０．１０モル）のシス−４（Ｒ）−アセ
トキシメチル−５（Ｓ）−ヒドロキシメチル）シクロヘ
キセンおよび１６．５０ｇ（０．１１モル）の塩化ｔ−
ブチル−ジメチルシリルから成る溶液を撹拌しながら０
℃に冷却した。１７．００ｇのイミダゾールを添加し、
そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた
後、更に１６０分間撹拌した。この混合物を４００ｍＬ
の水に注ぎ込んだ後、１回１００ｍＬから成るジエチル
エーテルで２回抽出した。この抽出液を一緒にし、２０
０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、蒸発させて、麦藁色の液状物２９．６９ｇが得ら
れた。この粗生成物を、溶離用として１０％酢酸エチル
／ヘキサンを用い、シリカゲルカラムを用いたクロマト
グラフィーにかけることにより、シス−４（Ｒ）−（ア
セトキシメチル）−５（Ｓ）−［［（ｔ−ブチル）（ジ
メチル）シリルオキシ］メチル］−３−シクロヘキセン
が無色油状物として２０．８５ｇ得られた。ＭＳ ｍ／
ｅ ２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７６】（ｉｉ） エタノール９０ｍＬとテトラヒ
ドロフラン９０ｍＬから成る混合物中２６．９４ｇ
（０．０９０モル）から成る、パラグラフ（ｉ）で得ら
れる生成物の溶液に、３２．５ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液を加えた。この混合物を室温で８０分間撹拌し
た後、蒸発により揮発性溶媒を除去した。この残渣を５
２０ｍＬの水で希釈した後、１回当たり１５０ｍＬのジ
エチルエーテルで３回抽出した。これらの抽出液を一緒
にして、３５０ｍＬと１００ｍＬの水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて、シス−６
（Ｓ）−［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキ
シ］メチル］−３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−メタノ
ールが無色液状物として２２．７７ｇ得られた。ＭＳ
ｍ／ｅ ２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
ドロフラン９０ｍＬから成る混合物中２６．９４ｇ
（０．０９０モル）から成る、パラグラフ（ｉ）で得ら
れる生成物の溶液に、３２．５ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液を加えた。この混合物を室温で８０分間撹拌し
た後、蒸発により揮発性溶媒を除去した。この残渣を５
２０ｍＬの水で希釈した後、１回当たり１５０ｍＬのジ
エチルエーテルで３回抽出した。これらの抽出液を一緒
にして、３５０ｍＬと１００ｍＬの水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させて、シス−６
（Ｓ）−［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキ
シ］メチル］−３−シクロヘキセン−１（Ｒ）−メタノ
ールが無色液状物として２２．７７ｇ得られた。ＭＳ
ｍ／ｅ ２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７７】（ｉｉｉ） 実施例１（ｉｉ）に記述した
のと同様にして、パラグラフ（ｉｉ）から得られる生成
物２２．７７ｇ（０．０８９モル）を水添して、シス−
２（Ｓ）［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキ
シ］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンメタノールが
無色液状物として１９．８５ｇ得られた。ＭＳ ｍ／ｅ
２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
のと同様にして、パラグラフ（ｉｉ）から得られる生成
物２２．７７ｇ（０．０８９モル）を水添して、シス−
２（Ｓ）［［（ｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキ
シ］メチル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンメタノールが
無色液状物として１９．８５ｇ得られた。ＭＳ ｍ／ｅ
２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７８】（ｉｖ） 実施例１（ｉｉｉ）に記述した
のと同様にして、パラグラフ（ｉｉｉ）で得られる生成
物２３．１５ｇ（０．０９０モル）をSwern酸化するこ
とで、２２．７８ｇのシス−２（Ｓ）−［［（ｔ−ブチ
ル）（ジメチル）シリルオキシ］メチル］−１（Ｒ）−
シクロヘキサンカルボキサルデヒドが無色油状物として
得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
のと同様にして、パラグラフ（ｉｉｉ）で得られる生成
物２３．１５ｇ（０．０９０モル）をSwern酸化するこ
とで、２２．７８ｇのシス−２（Ｓ）−［［（ｔ−ブチ
ル）（ジメチル）シリルオキシ］メチル］−１（Ｒ）−
シクロヘキサンカルボキサルデヒドが無色油状物として
得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７９】（ｖ） 実施例１（ｉｖ）に記述したのと
同様にして、パラグラフ（ｉｖ）で得られる生成物１
７．７０ｇ（０．０６９モル）を臭化メチルトリフェニ
ルホスホニウムとｎ−ブチルリチウムで処理すること
で、１４．５１ｇのシス−１（Ｓ）−［［（ｔ−ブチ
ル）（ジメチル）シリルオキシ］メチル］−２（Ｓ）−
ビニルシクロヘキサンが無色油状物として得られた。Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
同様にして、パラグラフ（ｉｖ）で得られる生成物１
７．７０ｇ（０．０６９モル）を臭化メチルトリフェニ
ルホスホニウムとｎ−ブチルリチウムで処理すること
で、１４．５１ｇのシス−１（Ｓ）−［［（ｔ−ブチ
ル）（ジメチル）シリルオキシ］メチル］−２（Ｓ）−
ビニルシクロヘキサンが無色油状物として得られた。Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８０】（ｖｉ） 実施例１（ｖ）に記述したのと
同様にして、パラグラフ（ｖ）から得られる生成物１
２．４７ｇ（０．０４９モル）をフッ化テトラブチルア
ンモニウムで処理することで、６．６１７ｇのシス−２
（Ｓ）−ビニル−１（Ｓ）−シクロヘキサンメタノール
が無色油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｅ １４１［Ｍ
＋Ｈ］+。
同様にして、パラグラフ（ｖ）から得られる生成物１
２．４７ｇ（０．０４９モル）をフッ化テトラブチルア
ンモニウムで処理することで、６．６１７ｇのシス−２
（Ｓ）−ビニル−１（Ｓ）−シクロヘキサンメタノール
が無色油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｅ １４１［Ｍ
＋Ｈ］+。
【００８１】（ｖｉｉ） トルエン１０２ｍＬ中２２．
５６ｇ（５３ミリモル）のジブロモトリフェニルホスホ
ランから成る撹拌している懸濁液に、４分間かけて、ト
ルエン３０ｍＬ中６．５６ｇ（４７ミリモル）から成
る、パラグラフ（ｖｉ）で得られる生成物の溶液を加え
た。この混合物を窒素下室温で２０時間撹拌した後、濾
過し、そしてこの固体を２００ｍＬのヘキサンで洗浄し
た。この濾液を一緒にして、１回２０ｍＬから成る飽和
炭酸水素ナトリウムで２回そして２００ｍＬの水で抽出
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させ
て、シス−１（Ｓ）−ブロモメチル−２（Ｓ）−ビニル
シクロヘキサンが無色液状物として７．８９８ｇ得られ
た。ＭＳ ｍ／ｅ ２０５、２０３［Ｍ＋Ｈ］+。
５６ｇ（５３ミリモル）のジブロモトリフェニルホスホ
ランから成る撹拌している懸濁液に、４分間かけて、ト
ルエン３０ｍＬ中６．５６ｇ（４７ミリモル）から成
る、パラグラフ（ｖｉ）で得られる生成物の溶液を加え
た。この混合物を窒素下室温で２０時間撹拌した後、濾
過し、そしてこの固体を２００ｍＬのヘキサンで洗浄し
た。この濾液を一緒にして、１回２０ｍＬから成る飽和
炭酸水素ナトリウムで２回そして２００ｍＬの水で抽出
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発させ
て、シス−１（Ｓ）−ブロモメチル−２（Ｓ）−ビニル
シクロヘキサンが無色液状物として７．８９８ｇ得られ
た。ＭＳ ｍ／ｅ ２０５、２０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８２】（ｖｉｉｉ） 実施例１（ｖｉｉｉ）に記
述したのと同様にして、パラグラフ（ｖｉｉ）から得ら
れる生成物７．７６６ｇ（３８ミリモル）をマグネシウ
ムで処理した後、ｔ−ブチル（Ｌ−α−ホルミルフェネ
チル）カルバメートと反応させることで、３．１９６ｇ
の１（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホルムアミ
ド）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサン（これは、１０％の
（Ｒ）−アルコールを含有している）が得られた。ＭＳ
ｍ／ｅ ３７４［Ｍ＋Ｈ］+。
述したのと同様にして、パラグラフ（ｖｉｉ）から得ら
れる生成物７．７６６ｇ（３８ミリモル）をマグネシウ
ムで処理した後、ｔ−ブチル（Ｌ−α−ホルミルフェネ
チル）カルバメートと反応させることで、３．１９６ｇ
の１（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホルムアミ
ド）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサン（これは、１０％の
（Ｒ）−アルコールを含有している）が得られた。ＭＳ
ｍ／ｅ ３７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８３】（ｉｘ） 実施例１（ｉｘ）に記述したの
と同様にして、パラグラフ（ｖｉｉｉ）で得られる生成
物２．８１ｇ（７．５ミリモル）を重クロム酸ピリジニ
ウムで酸化して、１（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキ
シホルムアミド）−２−オクソ−４−フェニルブチル］
−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが無色油状物として
１．６１ｇ得られ、これは放置すると結晶化した。ＭＳ
ｍ／ｅ ３７２［Ｍ＋Ｈ］+。
と同様にして、パラグラフ（ｖｉｉｉ）で得られる生成
物２．８１ｇ（７．５ミリモル）を重クロム酸ピリジニ
ウムで酸化して、１（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキ
シホルムアミド）−２−オクソ−４−フェニルブチル］
−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが無色油状物として
１．６１ｇ得られ、これは放置すると結晶化した。ＭＳ
ｍ／ｅ ３７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８４】（ｘ） 実施例１（ｘ）に記述したのと同
様にして、パラグラフ（ｉｘ）で得られる生成物１．４
４ｇをナトリウムボロハイドライドで還元することで、
１．２０ｇの１（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホ
ルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが無色ゴム状
物として得られ、これは放置すると結晶化した。ＭＳ
ｍ／ｅ ３７３［Ｍ］+。
様にして、パラグラフ（ｉｘ）で得られる生成物１．４
４ｇをナトリウムボロハイドライドで還元することで、
１．２０ｇの１（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホ
ルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが無色ゴム状
物として得られ、これは放置すると結晶化した。ＭＳ
ｍ／ｅ ３７３［Ｍ］+。
【００８５】（ｘｉ） 実施例１（ｘｉ）に記述したの
と同様にして、パラグラフ（ｘ）で得られる生成物１．
２０ｇ（３．２ミリモル）を２，２−ジメトキシプロパ
ンで処理することで、１．２５ｇの１（Ｒ）−［［４
（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチ
ル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが淡黄色ゴム状
物として得られた。ＭＳｍ／ｅ ４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
と同様にして、パラグラフ（ｘ）で得られる生成物１．
２０ｇ（３．２ミリモル）を２，２−ジメトキシプロパ
ンで処理することで、１．２５ｇの１（Ｒ）−［［４
（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチ
ル］−２（Ｓ）−ビニルシクロヘキサンが淡黄色ゴム状
物として得られた。ＭＳｍ／ｅ ４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８６】（ｘｉｉ） 実施例１（ｘｉｉ）に記述し
たのと同様にして、パラグラフ（ｘｉ）で得られる生成
物８５０ｍｇ（２．０６ミリモル）を過マンガン酸カリ
ウムで処理することで、１８５ｍｇの２（Ｒ）−［［４
（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチ
ル］−１（Ｓ）−シクロヘキサンカルボン酸が無色ゴム
状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ４３２［Ｍ＋
Ｈ］+。
たのと同様にして、パラグラフ（ｘｉ）で得られる生成
物８５０ｍｇ（２．０６ミリモル）を過マンガン酸カリ
ウムで処理することで、１８５ｍｇの２（Ｒ）−［［４
（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチ
ル］−１（Ｓ）−シクロヘキサンカルボン酸が無色ゴム
状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ４３２［Ｍ＋
Ｈ］+。
【００８７】（ｘｉｉｉ） 実施例１（ｘｉｉｉ）に記
述したのと同様にして、パラグラフ（ｘｉｉ）で得られ
る生成物１６５ｍｇ（０．３８ミリモル）をｔ−ブチル
アミンに連成することで、８５ｍｇの２（Ｒ）−［［４
（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカル
ボキサミドが白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ４
８７［Ｍ＋Ｈ］+。
述したのと同様にして、パラグラフ（ｘｉｉ）で得られ
る生成物１６５ｍｇ（０．３８ミリモル）をｔ−ブチル
アミンに連成することで、８５ｍｇの２（Ｒ）−［［４
（Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
２，２−ジメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカル
ボキサミドが白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ４
８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８８】実施例４ 実施例２の第一パラグラフ中に記述したのと同様な方法
で、２（Ｒ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドとＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギンペンタフルオロフ
ェニルエステルとから、融点が１６６．５〜１６８℃の
白色固体として、２（Ｒ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンゾイルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキ
サミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ６１７［Ｍ＋Ｎａ］+
および５９５［Ｍ＋Ｈ］+。
で、２（Ｒ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドとＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギンペンタフルオロフ
ェニルエステルとから、融点が１６６．５〜１６８℃の
白色固体として、２（Ｒ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンゾイルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキ
サミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ６１７［Ｍ＋Ｎａ］+
および５９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８９】この出発材料として用いた２（Ｒ）−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミドを、２（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブト
キシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキ
サンカルボキサミド［実施例３の第一パラグラフに記述
したようにして得られる］から、実施例２の第二パラグ
ラフ中に記述したのと同様な方法で製造し、そしてこれ
を更に一層の精製すること無しに用いた。
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミドを、２（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブト
キシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキ
サンカルボキサミド［実施例３の第一パラグラフに記述
したようにして得られる］から、実施例２の第二パラグ
ラフ中に記述したのと同様な方法で製造し、そしてこれ
を更に一層の精製すること無しに用いた。
【００９０】実施例５ テトラヒドロフラン２ｍＬ中の６５ｍｇ（０．１３ミリ
モル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカ
ルボキサミドおよび３５ｍｇ（０．１３ミリモル）のキ
ナルジン酸Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステルから成
る混合物を、窒素下室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸
発で除去した後、この残渣を１０ｍＬの酢酸エチルと１
０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。
有機相を１０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した後、蒸発させた。この粗生成物を、溶離用
としてジクロロメタン中７％のメタノールを用い、シリ
カゲルのカラムを用いたクロマトグラフィーにかけるこ
とで、白色固体として８０ｍｇの２（Ｓ）−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ンカルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ６１６［Ｍ
＋Ｈ］+。
モル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカ
ルボキサミドおよび３５ｍｇ（０．１３ミリモル）のキ
ナルジン酸Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステルから成
る混合物を、窒素下室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸
発で除去した後、この残渣を１０ｍＬの酢酸エチルと１
０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。
有機相を１０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した後、蒸発させた。この粗生成物を、溶離用
としてジクロロメタン中７％のメタノールを用い、シリ
カゲルのカラムを用いたクロマトグラフィーにかけるこ
とで、白色固体として８０ｍｇの２（Ｓ）−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ンカルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ６１６［Ｍ
＋Ｈ］+。
【００９１】この出発材料として用いた２（Ｓ）−［３
（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドを下記のよ
うにして製造した。
（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドを下記のよ
うにして製造した。
【００９２】エタノール１０ｍＬ中の８０ｍｇ（０．１
３ミリモル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサ
ミド［実施例２の第一パラグラフに記述したようにして
得られる］から成る溶液を、炭素上１０％パラジウム触
媒１０ｍｇ上で４時間水添した。この触媒を濾過で除去
した後、濾液を蒸発させた。この残渣をトルエン中に懸
濁させた後、この混合物を蒸発させた。この操作をもう
一度繰り返して、無色泡状物として６５ｍｇの２（Ｓ）
−［３（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得
られ、これを更に一層の精製することなしに用いた。
３ミリモル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサ
ミド［実施例２の第一パラグラフに記述したようにして
得られる］から成る溶液を、炭素上１０％パラジウム触
媒１０ｍｇ上で４時間水添した。この触媒を濾過で除去
した後、濾液を蒸発させた。この残渣をトルエン中に懸
濁させた後、この混合物を蒸発させた。この操作をもう
一度繰り返して、無色泡状物として６５ｍｇの２（Ｓ）
−［３（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得
られ、これを更に一層の精製することなしに用いた。
【００９３】実施例６ ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の６５ｍｇ（０．２６ミ
リモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−シアノ−Ｌ
−アラニン、３５ｍｇ（０．２３ミリモル）のヒドロキ
シベンゾトリアゾール水化物および５４ｍｇ（０．２６
ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドから成る
混合物に、ジクロロメタン４ｍＬ中９０ｍｇ（０．２６
ミリモル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドから成る溶
液を加えた。この混合物を窒素下室温で１８時間撹拌し
た後、濾過した。この濾液を蒸発させた後、この残渣を
２５ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液との間で分配した。有機相を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した後、蒸発させた。この粗生成物を、
溶離用としてジクロロメタン中３％のメタノールを用
い、シリカゲルのカラムを用いたクロマトグラフィーに
かけた後、この生成物を、１ｍＬのジクロロメタンと１
０ｍＬのヘキサンとから成る混合物から結晶化させるこ
とによって更に精製した。白色固体として６８ｍｇの２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−３−シアノ−Ｌ−アラニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得
られた。ＭＳ ｍ／ｅ ５７７［Ｍ＋Ｈ］+。
リモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−シアノ−Ｌ
−アラニン、３５ｍｇ（０．２３ミリモル）のヒドロキ
シベンゾトリアゾール水化物および５４ｍｇ（０．２６
ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドから成る
混合物に、ジクロロメタン４ｍＬ中９０ｍｇ（０．２６
ミリモル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドから成る溶
液を加えた。この混合物を窒素下室温で１８時間撹拌し
た後、濾過した。この濾液を蒸発させた後、この残渣を
２５ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液との間で分配した。有機相を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した後、蒸発させた。この粗生成物を、
溶離用としてジクロロメタン中３％のメタノールを用
い、シリカゲルのカラムを用いたクロマトグラフィーに
かけた後、この生成物を、１ｍＬのジクロロメタンと１
０ｍＬのヘキサンとから成る混合物から結晶化させるこ
とによって更に精製した。白色固体として６８ｍｇの２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−３−シアノ−Ｌ−アラニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得
られた。ＭＳ ｍ／ｅ ５７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９４】実施例７ 実施例６に記述したのと同様な方法で、７３ｍｇ（０．
２９ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニンを１００ｍｇ（０．２９ミリモル）の２（Ｓ）
−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘ
キサンカルボキサミドに連成し、白色固体として、８０
ｍｇの２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得られた。Ｍ
Ｓｍ／ｅ ５８０［Ｍ＋Ｈ］+。
２９ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アラニンを１００ｍｇ（０．２９ミリモル）の２（Ｓ）
−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘ
キサンカルボキサミドに連成し、白色固体として、８０
ｍｇの２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得られた。Ｍ
Ｓｍ／ｅ ５８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９５】実施例８ 実施例６に記述したのと同様な方法で、７８ｍｇ（０．
２６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンを９０ｍｇ（０．２６ミリモル）の２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサンカルボキサミドに連成し、白色固体とし
て、７２ｍｇの２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサ
ミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ６２８［Ｍ＋Ｈ］+。
２６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンを９０ｍｇ（０．２６ミリモル）の２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサンカルボキサミドに連成し、白色固体とし
て、７２ｍｇの２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサ
ミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ６２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９６】実施例９ 実施例５に記述したのと同様な方法で、９５ｍｇ（０．
１６ミリモル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドを、
炭素上１０％パラジウム触媒上で水添した後、この生成
物をキナルジン酸Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステル
と反応させることで、白色固体として、５０ｍｇの２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサンカルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ
６０１［Ｍ＋Ｈ］+。
１６ミリモル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドを、
炭素上１０％パラジウム触媒上で水添した後、この生成
物をキナルジン酸Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステル
と反応させることで、白色固体として、５０ｍｇの２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサンカルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ
６０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９７】実施例１０ 実施例６に記述したのと同様な方法で、７０ｍｇ（０．
２６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
メチル−Ｌ−システインを９０ｍｇ（０．２６ミリモ
ル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドに連成し、融点
が１４３〜１４４℃の白色固体として、３０ｍｇの２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得
られた。ＭＳ ｍ／ｅ ５９８［Ｍ＋Ｈ］+。
２６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
メチル−Ｌ−システインを９０ｍｇ（０．２６ミリモ
ル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドに連成し、融点
が１４３〜１４４℃の白色固体として、３０ｍｇの２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得
られた。ＭＳ ｍ／ｅ ５９８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９８】実施例１１ ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の４８ｍｇ（０．０８ミ
リモル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドから成る溶
液に、２２０ｍｇ（０．５９ミリモル）の重クロム酸ピ
リジニウムを加えた後、この混合物を室温で１８時間撹
拌した。水１０ｍＬを加えた後、この混合物を、１回当
たり１０ｍＬから成る酢酸エチルで２回抽出した。これ
らの抽出液を一緒にして、１回当たり１０ｍＬから成る
水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、蒸発させた。この粗生成物を、溶離用としてジクロ
ロメタン中４％のメタノールを用い、シリカゲルのカラ
ムを用いたクロマトグラフィーにかけることで、融点が
１８６〜１８８℃の白色固体として３１ｍｇの２（Ｓ）
−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−バリル］アミノ］−２−オクソ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカ
ルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ５７８［Ｍ＋
Ｈ］+。
リモル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル
−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドから成る溶
液に、２２０ｍｇ（０．５９ミリモル）の重クロム酸ピ
リジニウムを加えた後、この混合物を室温で１８時間撹
拌した。水１０ｍＬを加えた後、この混合物を、１回当
たり１０ｍＬから成る酢酸エチルで２回抽出した。これ
らの抽出液を一緒にして、１回当たり１０ｍＬから成る
水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、蒸発させた。この粗生成物を、溶離用としてジクロ
ロメタン中４％のメタノールを用い、シリカゲルのカラ
ムを用いたクロマトグラフィーにかけることで、融点が
１８６〜１８８℃の白色固体として３１ｍｇの２（Ｓ）
−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−バリル］アミノ］−２−オクソ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサンカ
ルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ５７８［Ｍ＋
Ｈ］+。
【００９９】実施例１２ 実施例６に記述したのと同様な方法で、７２ｍｇ（０．
２６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン酸を９０ｍｇ（０．２６ミリモル）の２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサンカルボキサミドに連成し、無色ゴム状物と
して、９０ｍｇの２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アスパル
チル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ６１０［Ｍ＋
Ｈ］+。
２６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン酸を９０ｍｇ（０．２６ミリモル）の２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シ
クロヘキサンカルボキサミドに連成し、無色ゴム状物と
して、９０ｍｇの２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アスパル
チル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ６１０［Ｍ＋
Ｈ］+。
【０１００】実施例１３ ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の６０ｍｇ（０．１３ミ
リモル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミド、２５ｍｇ（０．１３ミリモル）の３，
５−ジクロロ安息香酸、１８ｍｇ（０．１３ミリモル）
のヒドロキシベンゾトリアゾール水化物および２７ｍｇ
（０．１３ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミ
ドから成る混合物を、窒素下室温で２０時間撹拌した。
その後、この混合物を濾過した後、この固体をジクロロ
メタンで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にして、蒸発乾
固した後、この残渣を５０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬ
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。こ
の分離した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、蒸発させた。この残渣を、溶離用としてジクロロメ
タン中５％のメタノールを用い、シリカゲルのカラムを
用いたクロマトグラフィーにかけた。この生成物を更
に、２ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのｎ−ヘキサン
とから成る混合物から再結晶することで精製して、融点
が２２０〜２２６℃の白色固体として３７ｍｇの２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（３，５−ジクロロベン
ゾイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−
１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得られた。
リモル）の２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミド、２５ｍｇ（０．１３ミリモル）の３，
５−ジクロロ安息香酸、１８ｍｇ（０．１３ミリモル）
のヒドロキシベンゾトリアゾール水化物および２７ｍｇ
（０．１３ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイミ
ドから成る混合物を、窒素下室温で２０時間撹拌した。
その後、この混合物を濾過した後、この固体をジクロロ
メタンで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にして、蒸発乾
固した後、この残渣を５０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬ
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。こ
の分離した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、蒸発させた。この残渣を、溶離用としてジクロロメ
タン中５％のメタノールを用い、シリカゲルのカラムを
用いたクロマトグラフィーにかけた。この生成物を更
に、２ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのｎ−ヘキサン
とから成る混合物から再結晶することで精製して、融点
が２２０〜２２６℃の白色固体として３７ｍｇの２
（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（３，５−ジクロロベン
ゾイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−
１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサミドが得られた。
【０１０１】実施例１４ 実施例６に記述したのと同様な方法で、６８ｍｇ（０．
２６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−
メチル−Ｌ−バリンを９０ｍｇ（０．２６ミリモル）の
２（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−
シクロヘキサンカルボキサミドに連成し、融点が９０℃
（分解）の白色固体として、４０ｍｇの２（Ｓ）−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−
メチル−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−
シクロヘキサンカルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／
ｅ ５９４［Ｍ＋Ｈ］+。
２６ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−
メチル−Ｌ−バリンを９０ｍｇ（０．２６ミリモル）の
２（Ｓ）−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−
シクロヘキサンカルボキサミドに連成し、融点が９０℃
（分解）の白色固体として、４０ｍｇの２（Ｓ）−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−
メチル−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−
シクロヘキサンカルボキサミドが得られた。ＭＳ ｍ／
ｅ ５９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０２】実施例１５ ジエチルエーテル中０．３Ｍのジアゾメタン溶液５ｍＬ
に、ジエチルエーテル２ｍＬ中１００ｍｇ（０．２３ミ
リモル）の２（Ｓ）−［［４（Ｓ）−ベンジル−３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−５
（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シク
ロヘキサンカルボン酸（実施例１に記述したようにして
得られる）から成る溶液を加えた。この混合物を室温に
一晩放置した後、蒸発させた。この残渣を３ｍＬのメタ
ノールに溶解した後、４ｍｇのトルエン−４−スルホン
酸を加えた。この混合物を室温で一晩放置した後、蒸発
乾固した。この残渣を、１０ｍＬのジクロロメタンと３
ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し
た。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸
発させて、９０ｍｇのゴム状物が得られた。この粗生成
物を、溶離用としてヘキサン／酢酸エチル（２：１、ｖ
／ｖ）を用い、シリカゲルのカラムを用いたクロマトグ
ラフィーにかけることで、融点が１２７〜１２８℃の白
色固体として２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホ
ルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルが
得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ４０６［Ｍ＋Ｈ］+。
に、ジエチルエーテル２ｍＬ中１００ｍｇ（０．２３ミ
リモル）の２（Ｓ）−［［４（Ｓ）−ベンジル−３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−５
（Ｒ）−オキサゾリジニル］メチル］−１（Ｒ）−シク
ロヘキサンカルボン酸（実施例１に記述したようにして
得られる）から成る溶液を加えた。この混合物を室温に
一晩放置した後、蒸発させた。この残渣を３ｍＬのメタ
ノールに溶解した後、４ｍｇのトルエン−４−スルホン
酸を加えた。この混合物を室温で一晩放置した後、蒸発
乾固した。この残渣を、１０ｍＬのジクロロメタンと３
ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し
た。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸
発させて、９０ｍｇのゴム状物が得られた。この粗生成
物を、溶離用としてヘキサン／酢酸エチル（２：１、ｖ
／ｖ）を用い、シリカゲルのカラムを用いたクロマトグ
ラフィーにかけることで、融点が１２７〜１２８℃の白
色固体として２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシホ
ルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルが
得られた。ＭＳ ｍ／ｅ ４０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０３】下記の実施例は、活性材料として、式Ｉを
有する化合物か、或は式Ｉを有する塩基性化合物の薬学
的許容酸付加塩、を含有している典型的薬学調剤を説明
するものである。
有する化合物か、或は式Ｉを有する塩基性化合物の薬学
的許容酸付加塩、を含有している典型的薬学調剤を説明
するものである。
【０１０４】実施例Ａ この活性材料の水溶液を無菌濾過した後、得られる１ｍ
Ｌの溶液が、３ｍｇの活性材料、１５０ｍｇのゼラチ
ン、４．７ｍｇのフェノールを含有しており、そして１
ｍＬに対するその残りが蒸留水であるような量を用い
て、防腐剤としてフェノールを含有している無菌ゼラチ
ン溶液と上記溶液とを温めながら混合した。この混合物
を、無菌条件下で、容積が１ｍＬの薬びんの中に詰め
た。
Ｌの溶液が、３ｍｇの活性材料、１５０ｍｇのゼラチ
ン、４．７ｍｇのフェノールを含有しており、そして１
ｍＬに対するその残りが蒸留水であるような量を用い
て、防腐剤としてフェノールを含有している無菌ゼラチ
ン溶液と上記溶液とを温めながら混合した。この混合物
を、無菌条件下で、容積が１ｍＬの薬びんの中に詰め
た。
【０１０５】本発明の好ましい実施態様は下記のとおり
である。
である。
【０１０６】１．一般式
【０１０７】
【化１２】
【０１０８】［式中、Ｒ1は、アルコキシカルボニル、
アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アラルカノイ
ル、ヘテロシクリルカルボニルを表すか、或は式
アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アラルカノイ
ル、ヘテロシクリルカルボニルを表すか、或は式
【０１０９】
【化１３】
【０１１０】を有する基を表し、Ｒ2は、アルキル、シ
クロアルキルアルキルまたはアラルキルを表し、Ｒ
3は、水素を表し、そしてＲ4は、ヒドロキシを表すか、
或はＲ3およびＲ4は一緒にオキソを表し、Ｒ5は、アル
コキシカルボニルまたはアルキルカルバモイルを表し、
Ｒ6およびＲ7は、一緒に、アルキルで任意に置換されて
いてもよいか或はテトラメチレンに隣接する炭素原子上
が置換されていてもよいトリメチレンもしくはテトラメ
チレンを表し、Ｒ8は、アルコキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、アロイル、アラルカ
ノイルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、そして
Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アラルキル、シアノアルキル、カルバモイルア
ルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキルま
たはアルコキシカルボニルアルキルを表す］を有する化
合物、並びに塩基性である式Ｉを有する化合物の薬学的
許容酸付加塩。
クロアルキルアルキルまたはアラルキルを表し、Ｒ
3は、水素を表し、そしてＲ4は、ヒドロキシを表すか、
或はＲ3およびＲ4は一緒にオキソを表し、Ｒ5は、アル
コキシカルボニルまたはアルキルカルバモイルを表し、
Ｒ6およびＲ7は、一緒に、アルキルで任意に置換されて
いてもよいか或はテトラメチレンに隣接する炭素原子上
が置換されていてもよいトリメチレンもしくはテトラメ
チレンを表し、Ｒ8は、アルコキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、アロイル、アラルカ
ノイルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、そして
Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アラルキル、シアノアルキル、カルバモイルア
ルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキルま
たはアルコキシカルボニルアルキルを表す］を有する化
合物、並びに塩基性である式Ｉを有する化合物の薬学的
許容酸付加塩。
【０１１１】２．Ｒ8がアルコキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、アラルカノイルまた
はヘテロシクリルカルボニルを表す（１）記載の化合
物。 ３．Ｒ1がアルコキシカルボニルを表すか、或は式
（ｉ）［式中、Ｒ8は、アルコキシカルボニル、アロイ
ルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、そしてＲ9
は、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、カルバモ
イルアルキル、アルキルチオアルキルまたはアルコキシ
カルボニルアルキルを表す］を有する基を表す１または
２記載の化合物。
コキシカルボニル、アルカノイル、アラルカノイルまた
はヘテロシクリルカルボニルを表す（１）記載の化合
物。 ３．Ｒ1がアルコキシカルボニルを表すか、或は式
（ｉ）［式中、Ｒ8は、アルコキシカルボニル、アロイ
ルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、そしてＲ9
は、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、カルバモ
イルアルキル、アルキルチオアルキルまたはアルコキシ
カルボニルアルキルを表す］を有する基を表す１または
２記載の化合物。
【０１１２】４．Ｒ1がｔ−ブトキシカルボニルを表す
か、或は式（ｉ）［式中、Ｒ8は、ベンジルオキシカル
ボニル、３，５−ジクロロベンゾイルまたは２−キノリ
ルカルボニルを表し、そしてＲ9は、イソプロピル、ｔ
−ブチル、ベンジル、シアノメチル、カルバモイルメチ
ル、メチルチオメチルまたはメトキシカルボニルメチル
を表す］を有する基を表す３．記載の化合物。
か、或は式（ｉ）［式中、Ｒ8は、ベンジルオキシカル
ボニル、３，５−ジクロロベンゾイルまたは２−キノリ
ルカルボニルを表し、そしてＲ9は、イソプロピル、ｔ
−ブチル、ベンジル、シアノメチル、カルバモイルメチ
ル、メチルチオメチルまたはメトキシカルボニルメチル
を表す］を有する基を表す３．記載の化合物。
【０１１３】５．Ｒ2がアラルキルを表す１〜４いずれ
か１項記載の化合物。
か１項記載の化合物。
【０１１４】６．Ｒ2がベンジルを表す５記載の化合
物。
物。
【０１１５】７．Ｒ3が水素を表しそしてＲ4がヒドロキ
シを表す１〜６いずれか１項記載の化合物。
シを表す１〜６いずれか１項記載の化合物。
【０１１６】８．Ｒ5がメトキシカルボニルを表す１〜
７いずれか１項記載の化合物。
７いずれか１項記載の化合物。
【０１１７】９．Ｒ5がｔ−ブチルカルバモイルを表す
（１）〜（７）いずれか１項記載の化合物。
（１）〜（７）いずれか１項記載の化合物。
【０１１８】１０．Ｒ6およびＲ7が一緒に未置換のテト
ラメチレンを表す１〜９いずれか１項記載の化合物。
ラメチレンを表す１〜９いずれか１項記載の化合物。
【０１１９】１１．Ｒ1がｔ−ブトキシカルボニルを表
すか、或は式（ｉ）［式中、Ｒ8は、ベンジルオキシカ
ルボニル、３，５−ジクロロベンゾイルまたは２−キノ
リルカルボニルを表し、そしてＲ9は、イソプロピル、
ｔ−ブチル、ベンジル、シアノメチル、カルバモイルメ
チル、メチルチオメチルまたはメトキシカルボニルメチ
ルを表す］を有する基を表し、Ｒ2がベンジルを表し、
Ｒ3が水素を表し、そしてＲ4がヒドロキシを表し、Ｒ5
がメトキシカルボニルまたはｔ−ブチルカルバモイルを
表し、そしてＲ6およびＲ7が一緒に未置換のテトラメチ
レンを表す１〜１０いずれか１項記載の化合物。
すか、或は式（ｉ）［式中、Ｒ8は、ベンジルオキシカ
ルボニル、３，５−ジクロロベンゾイルまたは２−キノ
リルカルボニルを表し、そしてＲ9は、イソプロピル、
ｔ−ブチル、ベンジル、シアノメチル、カルバモイルメ
チル、メチルチオメチルまたはメトキシカルボニルメチ
ルを表す］を有する基を表し、Ｒ2がベンジルを表し、
Ｒ3が水素を表し、そしてＲ4がヒドロキシを表し、Ｒ5
がメトキシカルボニルまたはｔ−ブチルカルバモイルを
表し、そしてＲ6およびＲ7が一緒に未置換のテトラメチ
レンを表す１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【０１２０】１２．２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］−
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド。
（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］−
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド。
【０１２１】１３．２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ−アラ
ニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
−カルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ］
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミ
ド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミド、
２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボ
ニル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−
シクロヘキサン−カルボキサミド、２（Ｓ）−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−
メチル−Ｌ−システイニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミド、２（Ｓ）−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−バリル］アミノ］−２−オクソ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アスパルチ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−
カルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（３，５−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−
カルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、および２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブ
トキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸
メチル、から選択される１記載の化合物。
（ベンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ−アラ
ニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
−カルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ］
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミ
ド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミド、
２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボ
ニル）−Ｌ−バリル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−
シクロヘキサン−カルボキサミド、２（Ｓ）−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−
メチル−Ｌ−システイニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１
（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキサミド、２（Ｓ）−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−バリル］アミノ］−２−オクソ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アスパルチ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−
カルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（３，５−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−
カルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、および２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブ
トキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−１（Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸
メチル、から選択される１記載の化合物。
【０１２２】１４．２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシ
ホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミド、２（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキ
シホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ンカルボキサミド、および２（Ｒ）−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ン−カルボキサミド、から選択される２記載の化合物。
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カ
ルボキサミド、２（Ｓ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキシ
ホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン
カルボキサミド、２（Ｒ）−［３（Ｓ）−（ｔ−ブトキ
シホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ンカルボキサミド、および２（Ｒ）−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサ
ン−カルボキサミド、から選択される２記載の化合物。
【０１２３】１５．一般式
【０１２４】
【化１４】
【０１２５】
【化１５】
【０１２６】
【化１６】
【０１２７】
【化１７】
【０１２８】
【化１８】
【０１２９】および
【０１３０】
【化１９】
【０１３１】［式中、Ｒ1aは、アルコキシカルボニルま
たはアリールオキシカルボニルを表し、そしてＲ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、記載１で与えた
意味を有する］の化合物。
たはアリールオキシカルボニルを表し、そしてＲ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、記載１で与えた
意味を有する］の化合物。
【０１３２】１６．治療学的活性物質として使用するた
めの１〜１４いずれか１項記載のアミノ酸誘導体。
めの１〜１４いずれか１項記載のアミノ酸誘導体。
【０１３３】１７．ウイルス感染の予防および治療で使
用するための１〜１４いずれか１項記載のアミノ酸誘導
体。
用するための１〜１４いずれか１項記載のアミノ酸誘導
体。
【０１３４】１８．ａ）Ｒ1がアルコキシカルボニルま
たはアラルコキシカルボニルを表し、Ｒ3が水素を表
し、そしてＲ4がヒドロキシを表す式Ｉの化合物を製造
する目的で、一般式
たはアラルコキシカルボニルを表し、Ｒ3が水素を表
し、そしてＲ4がヒドロキシを表す式Ｉの化合物を製造
する目的で、一般式
【０１３５】
【化２０】
【０１３６】［式中、Ｒ1aは、アルコキシカルボニルま
たはアラルコキシカルボニルを表し、そしてＲ2、Ｒ5、
Ｒ6およびＲ7は、前記１で与えた意味を有する］の化合
物を酸で処理するか、或は ｂ）一般式
たはアラルコキシカルボニルを表し、そしてＲ2、Ｒ5、
Ｒ6およびＲ7は、前記１で与えた意味を有する］の化合
物を酸で処理するか、或は ｂ）一般式
【０１３７】
【化２１】
【０１３８】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6および
Ｒ7は、前記１で与えた意味を有する］の化合物と、前
記１で定義した基Ｒ1を導入するアシル化剤と、を反応
させるか、或は ｃ）Ｒ1が式（ｉ）の基を表す式Ｉの化合物を製造する
目的で、一般式
Ｒ7は、前記１で与えた意味を有する］の化合物と、前
記１で定義した基Ｒ1を導入するアシル化剤と、を反応
させるか、或は ｃ）Ｒ1が式（ｉ）の基を表す式Ｉの化合物を製造する
目的で、一般式
【０１３９】
【化２２】
【０１４０】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ9は、前記１で与えた意味を有する］の化合物
と、前記１で定義した基Ｒ8を導入するアシル化剤と、
を反応させるか、或は ｄ）Ｒ3およびＲ4が一緒にオクソを表す式Ｉの化合物を
製造する目的で、Ｒ3が水素を表しそしてＲ4がヒドロキ
シを表す式Ｉの化合物を酸化し、そして／または ｅ）望まれるならば、ジアステレオ異性体ラセミ化合物
の混合物を、ジアステレオ異性体ラセミ化合物または任
意の純粋ジアステレオ異性体に分離し、そして／または ｆ）望まれるならば、ジアステレオ異性体の混合物を、
任意の純粋ジアステレオ異性体に分離し、そして／また
は ｇ）望まれるならば、得られる式Ｉの塩基性化合物を、
薬学的許容酸付加塩に変換する、ことから成る、１〜１
４いずれか１項記載アミノ酸誘導体の製造方法。
よびＲ9は、前記１で与えた意味を有する］の化合物
と、前記１で定義した基Ｒ8を導入するアシル化剤と、
を反応させるか、或は ｄ）Ｒ3およびＲ4が一緒にオクソを表す式Ｉの化合物を
製造する目的で、Ｒ3が水素を表しそしてＲ4がヒドロキ
シを表す式Ｉの化合物を酸化し、そして／または ｅ）望まれるならば、ジアステレオ異性体ラセミ化合物
の混合物を、ジアステレオ異性体ラセミ化合物または任
意の純粋ジアステレオ異性体に分離し、そして／または ｆ）望まれるならば、ジアステレオ異性体の混合物を、
任意の純粋ジアステレオ異性体に分離し、そして／また
は ｇ）望まれるならば、得られる式Ｉの塩基性化合物を、
薬学的許容酸付加塩に変換する、ことから成る、１〜１
４いずれか１項記載アミノ酸誘導体の製造方法。
【０１４１】１９．１〜１４いずれか１項記載アミノ酸
誘導体と治療学的不活性賦形剤とを含む薬剤。
誘導体と治療学的不活性賦形剤とを含む薬剤。
【０１４２】２０．１〜１４いずれか１項記載アミノ酸
誘導体と治療学的不活性賦形剤とを含む、ウイルス感染
を予防および治療するための薬剤。
誘導体と治療学的不活性賦形剤とを含む、ウイルス感染
を予防および治療するための薬剤。
【０１４３】２１．病気の予防または制御における１〜
１４いずれか１項記載アミノ酸誘導体の使用。
１４いずれか１項記載アミノ酸誘導体の使用。
【０１４４】２２．ウイルス感染の予防または治療にお
ける１〜１４いずれか１項記載アミノ酸誘導体の使用。
ける１〜１４いずれか１項記載アミノ酸誘導体の使用。
【０１４５】２３．ウイルス感染を予防または治療する
ための薬剤製造のための、１〜１４いずれか１項記載ア
ミノ酸誘導体の使用。
ための薬剤製造のための、１〜１４いずれか１項記載ア
ミノ酸誘導体の使用。
【０１４６】２４．１８で請求した方法に従うか或はそ
れの明白な化学的同等方法によって製造された、一般式
れの明白な化学的同等方法によって製造された、一般式
【０１４７】
【化２３】
【０１４８】［式中、Ｒ1は、アルコキシカルボニル、
アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アラルカノイ
ル、ヘテロシクリルカルボニルを表すか、或は式
アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アラルカノイ
ル、ヘテロシクリルカルボニルを表すか、或は式
【０１４９】
【化２４】
【０１５０】を有する基を表し、Ｒ2は、アルキル、シ
クロアルキルアルキルまたはアラルキルを表し、Ｒ
3は、水素を表し、そしてＲ4は、ヒドロキシを表すか、
或はＲ3およびＲ4は一緒にオキソを表し、Ｒ5は、アル
コキシカルボニルまたはアルキルカルバモイルを表し、
Ｒ6およびＲ7は、一緒に、アルキルで任意に置換されて
いてもよいか或はテトラメチレンに隣接する炭素原子上
が置換されていてもよいトリメチレンもしくはテトラメ
チレンを表し、Ｒ8は、アルコキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、アロイル、アラルカ
ノイルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、そして
Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アラルキル、シアノアルキル、カルバモイルア
ルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキルま
たはアルコキシカルボニルアルキルを表す］を有する化
合物、並びに塩基性である式Ｉを有する化合物の薬学的
許容酸付加塩。
クロアルキルアルキルまたはアラルキルを表し、Ｒ
3は、水素を表し、そしてＲ4は、ヒドロキシを表すか、
或はＲ3およびＲ4は一緒にオキソを表し、Ｒ5は、アル
コキシカルボニルまたはアルキルカルバモイルを表し、
Ｒ6およびＲ7は、一緒に、アルキルで任意に置換されて
いてもよいか或はテトラメチレンに隣接する炭素原子上
が置換されていてもよいトリメチレンもしくはテトラメ
チレンを表し、Ｒ8は、アルコキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、アロイル、アラルカ
ノイルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、そして
Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アラルキル、シアノアルキル、カルバモイルア
ルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキルま
たはアルコキシカルボニルアルキルを表す］を有する化
合物、並びに塩基性である式Ｉを有する化合物の薬学的
許容酸付加塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/08 7106−4Ｈ 255/19 9357−4Ｈ 255/21 9357−4Ｈ 321/20 7419−4Ｈ 323/25 7419−4Ｈ 323/26 7419−4Ｈ
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ル、アルカノイル、アラルカノイル、ヘテロシクリルカ
ルボニルを表すか、或は式 【化２】 を有する基を表し、 Ｒ2は、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラ
ルキルを表し、 Ｒ3は、水素を表し、そしてＲ4は、ヒドロキシを表す
か、或はＲ3およびＲ4は一緒にオキソを表し、 Ｒ5は、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルバモ
イルを表し、 Ｒ6およびＲ7は、一緒に、アルキルで任意に置換されて
いてもよいか或はテトラメチレンに隣接する炭素原子上
が置換されていてもよいトリメチレンもしくはテトラメ
チレンを表し、 Ｒ8は、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイルまたはヘ
テロシクリルカルボニルを表し、そしてＲ9は、アルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラル
キル、シアノアルキル、カルバモイルアルキル、アルキ
ルチオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルコキシ
カルボニルアルキルを表す］を有する化合物、並びに塩
基性である式Ｉを有する化合物の薬学的許容酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1がｔ−ブトキシカルボニルを表す
か、或は式（ｉ）［式中、Ｒ8は、ベンジルオキシカル
ボニル、３，５−ジクロロベンゾイルまたは２−キノリ
ルカルボニルを表し、そしてＲ9は、イソプロピル、ｔ
−ブチル、ベンジル、シアノメチル、カルバモイルメチ
ル、メチルチオメチルまたはメトキシカルボニルメチル
を表す］を有する基を表し、Ｒ2がベンジルを表し、Ｒ3
が水素を表し、そしてＲ4がヒドロキシを表し、Ｒ5がメ
トキシカルボニルまたはｔ−ブチルカルバモイルを表
し、そしてＲ6およびＲ7が一緒に未置換のテトラメチレ
ンを表す請求項１項記載の化合物。 - 【請求項３】 ２（Ｓ）−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−
キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］−アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−１（Ｒ）−シクロヘキサン−カルボキ
サミドである請求項１項記載の化合物。 - 【請求項４】 ａ）Ｒ1がアルコキシカルボニルまたは
アラルコキシカルボニルを表し、Ｒ3が水素を表し、そ
してＲ4がヒドロキシを表す式Ｉの化合物を製造する目
的で、一般式 【化３】 ［式中、 Ｒ1aは、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカル
ボニルを表し、そしてＲ2、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求
項１で与えた意味を有する］の化合物を酸で処理する
か、或は ｂ）一般式 【化４】 ［式中、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１で与え
た意味を有する］の化合物と、請求項１で定義した基Ｒ
1を導入するアシル化剤と、を反応させるか、或は ｃ）Ｒ1が式（ｉ）の基を表す式Ｉの化合物を製造する
目的で、一般式 【化５】 ［式中、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、請求項１
で与えた意味を有する］の化合物と、請求項１で定義し
た基Ｒ8を導入するアシル化剤と、を反応させるか、或
は ｄ）Ｒ3およびＲ4が一緒にオクソを表す式Ｉの化合物を
製造する目的で、Ｒ3が水素を表しそしてＲ4がヒドロキ
シを表す式Ｉの化合物を酸化し、そして／または ｅ）望まれるならば、ジアステレオ異性体ラセミ化合物
の混合物を、ジアステレオ異性体ラセミ化合物または任
意の純粋ジアステレオ異性体に分離し、そして／または ｆ）望まれるならば、ジアステレオ異性体の混合物を、
任意の純粋ジアステレオ異性体に分離し、そして／また
は ｇ）望まれるならば、得られる式Ｉの塩基性化合物を、
薬学的許容酸付加塩に変換する、ことから成る、請求項
１〜３いずれか１項記載アミノ酸誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１〜３いずれか１項記載アミノ酸
誘導体と治療学的不活性賦形剤とを含む、ウイルス感染
を予防および治療するための薬剤。
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