HU210283B - Process for prepg. aminoacide deriv.s and pharmaceutical compn.s containing said compd.s - Google Patents

Process for prepg. aminoacide deriv.s and pharmaceutical compn.s containing said compd.s Download PDF

Info

Publication number
HU210283B
HU210283B HU9201514A HU9201514A HU210283B HU 210283 B HU210283 B HU 210283B HU 9201514 A HU9201514 A HU 9201514A HU 9201514 A HU9201514 A HU 9201514A HU 210283 B HU210283 B HU 210283B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
tert
group
compound
butyl
Prior art date
Application number
HU9201514A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61972A (en
HU9201514D0 (en
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Gareth John Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919110170A external-priority patent/GB9110170D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU9201514D0 publication Critical patent/HU9201514D0/hu
Publication of HUT61972A publication Critical patent/HUT61972A/hu
Publication of HU210283B publication Critical patent/HU210283B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cleaning Or Clearing Of The Surface Of Open Water (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány közelebbről az (I) általános képletű aminosav-származékok mely képletben
R1 jelentése alkoxi-karbonil-csoport vagy valamely (i) általános képletű csoport, ahol R8 jelentése aralkoxi-karbonil-csoport, halogénbenzoil-csoport vagy egyik szénatomján keresztül kapcsolódó kinolin-karbonil-csoport és R9 jelentése alkil-, aralkil-, ciano-alkil-, karbamoilalkil-, alkil-tio-alkil- vagy alkoxi-karbonil-alkilcsoport;
R2 jelentése aralkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R3ésR4 együtt oxocsoportot képeznek;
R5 jelentése alkoxi-karbonil- vagy alkil-karbamoilcsoport és
R6 és R7 együtt trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot képeznek;
mimellett a fenti meghatározásban szereplő alkil-, alkoxi- és alkiléncsoportok 1-7 szénatomot tartalmaznak és az „arilcsoport” kifejezésen helyettesítetlen fenil-, vagy naftilcsoport értendő; és az „aralkilcsoport” kifejezésen fenil-(l-7 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l—7 szénatomos alkil)-csoport értendő, és a bázikus (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előállítására vonatkozik.
A 346 847 európai közrebocsátási iratokban kémiailag rokonszerkezetű aminosav-származékokat és proteázgátló hatásukat írták le. Ezek a vegyületek a találmányunk szerinti új vegyületektől abban különböznek, hogy aliciklusos gyűrű helyett telített nitrogéntartalmú heterociklikus gyűrűt tartalmaznak.
A fenti komponensek és sóik újak és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Részletesebben, a vírus eredetű aszpartil-proteázokat gátolják és alkalmazhatók vírusfertőzések megelőzésére, illetve kezelésére, részletesebben HÍV és egyéb retroid vírusok okozta fertőzések esetében.
A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, továbbá ezek alkalmazása mint gyógyászatilag aktív anyagok, valamint eljárás a fenti vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E gyógyszerkészítmények betegségek megelőzésére és kezelésére, konkrétabban vírusos fertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
A jelen leírásban használt „alkilcsoport” kifejezés egyedül vagy kombinációban egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgymint metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, npentil-, n-hexil-csoport és hasonlók. Az „alkoxicsoport” kifejezés egyedül vagy kombinációban olyan alkilétereket jelent, ahol az alkilcsoport a fentiekben definiáltnak felel meg, így például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-csoport és hasonlók. Az „aralkilcsoport” kifejezés jelentése egy olyan, a fentiekben definiált alkilcsoport, melyben egy hidrogénatom arilcsoporttal van helyettesítve, mely arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport. Az „aralkil-oxi-karbonil” kifejezés jelentése egy aralkil-O-C(O)-képletű csoport, ahol az „aralkil” kifejezés a fentiek szerint definiált csoport. Az „alkanoil” kifejezés jelentése egy alkánkarbonsavból levezethető acilcsoport, mint például acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, 4-metil-valeril- vagy hasonló csoport. Az „aroil” kifejezés jelentése benzoil- vagy naftoilcsoport. Az „aralkanoil” kifejezés jelentése egy olyan acilcsoport, mely aril szubsztituált alkánkarbonsavból vezethető le, mint például fenil-acetil-, 3-fenil-propionil(hidrocinnamoil), 4-fenil-butiril-(2-naftil)-acetil-, hidrocinnamoil-csoport vagy hasonlók. A „halogén” kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent.
A gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók egy (I) általános képletű bázikus vegyület és egy szervetlen sav sói, mely szervetlen sav sósav, brómsav, kénsav, salétromsav, foszforsav stb., vagy egy (I) általános képletű bázikus vegyület és egy szerves sav sói, mely szerves sav az ecetsav, citromsav, maleinsav, fumársav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább három aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és így optikailag tiszta diasztereoizomerek, diasztereoizomerek keveréke, diasztereomer racemátok vagy diasztereoizomer racemátok keveréke formájában lehet jelen. A találmány mindezek előállítására vonatkozik.
HU 210 283 Β
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportja, ahol R8 jelentése aralkoxi-karbonil, halogénbenzoil- vagy kinolil-karbonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben R1 előnyös jelentése alkoxi-karbonil-, különösen terc-butoxi-karbonil-, vagy (i) képletű csoport, ahol R8 jelentése aralkoxi-karbonil-, különösen benzil-oxi-karbonil-, halogén-benzoil-, különösen 3,5-diklór-benzoil- vagy kinolil-karbonil-, különösen 2-kinolil-karbonil-csoport és R9 jelentése alkil-, különösen izopropil- vagy terc-butil-, aralkil-, különösen benzil-ciklo-alkil-, különösen ciano-metil-, karbamoíl-alkil-, különösen karbamoilmetil-, alkil-tio-alkil-, különösen metil-tio-metil- vagy alkoxi-karbonil-alkil-, különösen metoxi-karbonil-metil. R2 előnyös jelentése aralkil-, különösen benzil. R3 előnyös jelentése hidrogén és R4 előnyösen terc-butilkarbamoil. R6 és R7 együttesen előnyösen tetrametilén. A fentiekből következően a különösen előnyös (I) képletű vegyületek azok, ahol R1 jelentése terc-butoxi-karbonil- vagy olyan (i) képletű csoport, ahol R8 jelentése benzil-oxi-karbonil-, 3,5-diklór-benzoil- vagy 2-kinolil-karbonil- és R5 jelentése izopropil-, terc-butil-, benzil-, ciano-metil-, karbomoil-metil-, metil-tito-metilvagy metoxi-karbonil-metil-, R2 jelentése benzil-, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése metoxi-karbonil vagy terc-butil-karbamoil- és R6 és R7 együttes jelentése tetrametilén.
Egy különösen előnyös (I) általános képletű vegyület: 2(S)-[3-(S)-][N-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil [-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-terc-butil-1 (R)ciklohexánkarboxamid.
Továbbá különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek az alábbiak:
2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-3-ciano-L-alanil]-amino}-2-(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil1 (R)-ciano-hexánkarboxamid;
2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valil]-amino}2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid;
2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-fenil-alanil]amino}-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-l(R)ciklohexánkarboxamid;
2(S)-<3(S)-{ [N-(2-kinolil-karbonil)-L-valil]-amino}2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid;
2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-S-metil-L-ciszteinil]-amino}-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid;
2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valil]-amino}2-oxo-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid;
2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-O-metil-L-aszpartilj-amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid;
2(S)-<3(S)-{[N-(3,5-diklór-benzoil)-L-aszparaginil]amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R) ciklohexánkarboxamid;
2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-3-metil-L-valil]amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)ciano-hexánkarboxamid;
metil-{2(S)-[3(S)-(terc-butoxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-1 (R)-ciklohexánkarboxilát}.
Az (I) általános képletű vegyületek további képviselői az alábbiak:
2(S)-<3(S)- {[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginil]amino}-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-l(R)ciklohexánkarboxamid;
2(S)-<3(S)- {[N-(terc-butoxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid;
2(S)-[3(S)-(terc-butoxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-terc-butil- l(R)-ciklohexánkarboxamid és 2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginil]amino}-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-l(R)ciklohexánkarboxamid.
A jelen találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek és a bázikus sajátságú vegyületek gyógyászatilag alkalmas sav addfciós.sói előállítására az alábbiak szerint
a) R1 helyén alkoxi-karbonil-csoportot; R3 helyén hidrogénatomos és R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rla jelentése alkoxi-karbonil-csoport és R2, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott) savval kezelünk; vagy b) valamely (ΠΙ) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott) az R1 csoport bevitelére képes acilezőszerrel (ahol R* jelentése a fent megadott) reagáltatunk; vagy
c) R1 helyén valamely (i) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R9 jelentése a fent megadott) az R8 csoport bevitelére képes acilezőszerrel (ahol R8 jelentése a fent megadott) reagáltatunk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3 és R4 együtt oxocsoportot képeznek, a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk;
és kívánt esetben egy, az a)-d) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
A (II) képletű vegyületet az a) eljárás szerint egy savval reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyület keletkezik, ahol R* jelentése alkoxi-karbonil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport. Az alkalmazott sav típusa ebben az eljárásvariációban alapvetően a kiindulási (Π) általános képletű vegyületben jelenlevő Rla szubsztituens természetétől függ. Ha Rla jelentése alkoxi-karbonil, mint például terc-butoxi-karbonil, a reakciót előnyösen erős szerves sav alkalmazásával lehet kivitelezni, így szerves szulfonsavban konkrétan alkánszulfonsavban, mint például metánszulfonsav stb. vagy aromás szulfonsavban, mint például benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, mezitilszulfonsav stb. és a reakciókörülmények között inért szerves oldószer, például alkanol, úgymint metanol,
HU 210 283 Β etanol stb. jelenlétében. Halogénezett alkánkarbonsav, mint például trifluor-ecetsav is alkalmazható szerves szulfonsav helyett.
A b) eljárás szerint egy (III) általános képletű vegyület és egy acilezőszer reakcióját ismert módon, acilezőszerként a megfelelő savat vagy annak reaktív származékát alkalmazva valósíthatjuk meg. A megfelelő reaktív származék a savhalogenidek, mint például a savkloridok, továbbá sav anhidridek, vegyes anhidridek aktivált észterek stb. Amennyiben az acilezőszer olyan, mely az (i) általános képletű csoport bevitelét teszi lehetővé, a reakciót célszerű a sav alkalmazásával kondenzálószer jelentlétében, mint például diciklohexil-karbodiimid vagy benzotriazol-l-il-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát jelenlétében és bázis jelenlétében, mint például trimetil-amin, etildiizopropil-amin és hasonlók, kivitelezni. A reakció megfelelően 0 °C és szobahőmérséklet között, előnyösen szobahőmérsékleten valósítható meg. A c) eljárásnak megfelelően a (IV) általános képletű vegyület és egy acilezőszer reakcióját ismert módon, acilezőszerként a megfelelő savat vagy annak reakcióképes származékát alkalmazva valósíthatjuk meg. Az alkalmazható reakcióképes származék a sav halogenidje, mint például savklorid, a sav anhidridje, vegyes anhidrid, aktivált észterek stb. A reakció megfelelően 0 °C és szobahőmérséklet között, előnyösen szobahőmérékleten kivitelezhető. A d) eljárás szerinti oxidációs reakció a szekunder alkoholok ketonokká történő önmagában ismert oxidációs eljárásával valósítható meg. így például az oxidáció megvalósítható piridinium-klorid alkalmazásával dimetil-formamidban, piridinium-klorokromát alkalmazásával diklór-metánban, kén-trioxidpiridin komplex alkalmazásával dimetil-szulfoxidban, oxalil-klorid és trimetil-amin alkalmazásával ugyancsak dimetil-szulfoxidban, diciklohexil-karbodiimid és egy szerves sav, mint például diklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav alkalmazásával dimetil-szulfoxidban. A diasztereomer racemátokat vagy diasztereoizomereket kívánt esetben szokásos szeparációs eljárásokkal választhatjuk szét, így például oszlopkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfía vagy nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmazásával.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sókká történő átalakítását hagyományos módon, szervetlen savakkal, mint például hidrogén-halogenidekkel, így sósavval, brómsavval, továbbá kénsavval, salétromsavval, foszforsavval stb., valamint szerves savakkal, mint például ecetsavval, citromsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval stb. reagáltatva valósíthatjuk meg.
Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (Π) általános képletű vegyületek szintén újak. Ezen vegyületeket az 1. reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő, ahol Rla, R2, R6 és R7 jelentése a korábbiakban ismertetett.
A fent említett reakcióvázlat első lépése szerint egy (V) általános képletű vegyületet reagáltatva egy (VI általános képletű vegyülettel egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót az ismert Grignard reakcióval azonos körülmények között lehet megvalósítani; például a reakció körülményei között inért szerves oldószerben, mint éterben, például dietil-éterben, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A következő lépésként a (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk át reagáltatva azt 2,2-dimetoxi-propánnal egy erős szerves sav jelenlétében, előnyösen egy szerves szulfonsav, mint például p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reakciót szokásosan szobahőfok körüli hőmérsékleten lehet kivitelezni.
Ezt követően a (VIII) általános képletű vegyületet oxidálva (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az oxidációt előnyösen alkálifém-permanganát, így kálium-permanganát alkalmazásával szobahőmérséklet körüli hőfokon valósíthatjuk meg. Szokásosan a reakció kivitelezése egy olyan oldószerelegyben történik, mely vizet, egy alkánkarbonsavat, mint például jeges ecetsav, és egy olyan szerves oldószert tartalmaz, mely a fentiekkel nem elegyedik, így aromás szénhidrogén például benzol. A reakció során fázistranszfer katalizátort is alkalmazunk.
Végül a (IX) általános képletű vegyületet észterezéssel vagy amidálással (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az észterezés vagy amidálás ismert módon kivitelezhető a (IX) általános képletű vegyületet reagáltatva egy megfelelő alkanollal vagy aminnal.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek, melyeket a (Π) általános képletű vegyület előállításánál használunk, ismertek vagy analógjai az ismert vegyületeknek, melyeket az ismert vegyületekkel analóg módon lehet előállítani. Ezen felül az alábbiakban következő példák részletes információt tartalmaznak a (VI) általános képletű vegyület előállítására vonatkozóan.
A (VB), (Vili) és (IX) általános képletű vegyületek újak.
A b) eljárás kiindulóanyagát képező (III) általános képletű vegyületek újak. Ezek úgy állíthatók elő, hogy az alkoxi-karbonil-csoportot lehasítjuk az olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben R1 jelentése alkoxi-karbonil-csoport. A hasítás kivitelezése jól ismert módon történik. Például, ha R1 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, a hasítás megvalósítható erős szervetlen sav, mint például hidrogén-halogenid vagy erős szerves sav, mint például trifluor-ecetsav alkalmazásával 0 °C és szobahőfok közötti hőmérséklet-tartományban.
A (IV) általános képletű vegyületek, melyek a c) eljárás kiindulási anyagaként használandók, újak. Ezek előállíthatok oly módon, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületekből, melyekben R1 jelentése (i) általános képletű csoport - melyben R8 jelentése aralkoxikarbonil-csoport - az aralkoxi-karbonil-csoportot lehasítjuk. A hasítás ismert módon kivitelezhető. Például abban az esetben, ha R8 jelentése aralkoxi-karbonilcsoport, a hasítás hidrogén alkalmazásával nemesfém katalizátor, mint például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, a reakció körülményei között inért szerves oldószerben, így alkoholban - például etanol
HU 210 283 Β stb. - vagy alkánkarbonsav-észterben - például etilacetát - szokásos módon szobahőfok körüli hőmérsékleten valósítható meg a kérdéses hasítás.
Mint korábban említettük, az (I) általános képletű vegyületek és ezeknek, mint bázikus vegyületeknek a farmakológiailag hatásos sói inhibeálják a vírus eredetű aszpartil proteázokat és alkalmasak a vírus, közelebbről a HÍV és más retroid vírusok által okozott fertőzések megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerint előállított vegyületek in vitro HÍV proteáz inhibicióját az alábbi tesztekkel demonstráljuk:
A HTV proteázt E.coliban expresszáltuk és ammónium-szulfátos frakcionálással (0-30%) részlegesen tisztítottuk baktérium oldható extraktjaiból. A proteáz aktivitást védett heptapeptid, mint szukcinil-Val-SerGln-Asn-Phe-Pro-He izobutilamid, mint szubsztrát alkalmazásával vizsgáltuk. A szubsztrát hasítást mértük a keletkezett H-Pro-Ile izobutil-amid mérésével, mely mérést N-terminális prolin spektrofotometriás meghatározásával végeztük.
1,25 mM szubsztrátot 0,125 mg/ml Tween 20-as tartalmazó 125 mM citrát pufferben (pH = 5,5) oldottuk. 10 μΐ teszt vegyületeket különböző koncentrációban tartalmazó oldatot (metanolban vagy dimetil-szulfoxidban oldott és 0,1% Tween 20-at tartalmazó vízzel hígított) és 10 μΐ proteázt 80 μΐ fenti módon pufferolt szubsztráthoz adtuk. Az emésztést 37 °C-on, mindig azonos ideig végeztük és 1 ml színes reagens hozzáadásával fejeztük be. A színes reagens 30 μg/ml izatin és 1,5 mg/ml 2-(4-klór-benzoil)-benzoesav 10 tf% aceton tartalmú etanolos oldata. Az oldatot vízfürdőn melegítettük, majd a pigmentált kivált anyagot 1 ml 1 t% pirogallolt tartalmazó 33 tf% víz tartalmú acetonban újraoldattuk. Az oldat optikai denzitását 599 nm-en spektrofotométerrel mértük. A teszt komponens jelenlétében a H-Po-De izobutilamid képződését összehasonlítottuk a kontrolokkal és meghatároztuk az 50%os inhibitációnak megfelelő teszt komponens koncentrációját a különböző koncentrációjú teszt komponens esetében kapott értékekből grafikusan. Az (I) képletű vegyületek in vitro antivirális aktivitását az alábbi vizsgálatokkal demonstráljuk:
Ennél a vizsgálatnál C8166 sejtekben (humán CD4+ T limfoblastoid vonal) a HTLV-III (RF család) vizsgáltuk RPM1 1640 médiumot alkalmazva bikarbónát puffer, antibiotikum és 10% fötális bovin albumin tartalmú közegben. A sejtek szuszpenzióját beoltottuk tízszeres TCID50 vírussal és az adszorpcióra 37 °C-on 90 percig volt lehetőség. A sejteket a fenti médiummal háromszor mostuk. A tesztet 6 ml kultúrában végeztük, mely 1,5 μΐ médiumban 2x105 beoltott sejtet tartalmazott. A teszt vegyületeket oldhatóságuktól függően vagy vizes vagy dimetil-szulfoxidos közegben oldottuk, és 15 μΐ teszt vegyületet tartalmazó oldatot adagoltunk. A kultúrát 37 ’C-on 72 órát inkubáltuk 5% széndioxidot tartalmazó nedvesített levegőben. A kultúrát ezt követően centrifugáltuk és a felülúszóból egy aliquot mennyiséget Nonidet 40-nel oldottuk és egy antigén megkötési vizsgálatnak vetettük alá, mely során primer antiszérum, amely különösen reaktív vírus p24 antigénnel szemben és torma peroxidáz detektáló rendszer került alkalmazásra. A szín képződést spektrofotometriásán mértük és a teszt vegyület koncentrációjának függvényében ábrázoltuk. Meghatároztuk azt a koncentrációt, mely 50%-os védettséget eredményez (I50). Az (I) képletű vegyületet reprezentatív képviselőivel alkalmazva a fenti tesztet az alábbi táblázatban összefoglalt eredményhez jutottunk.
Táblázat
Vegyület HÍV proteáz inhibició I50 (nmol) HÍV-vei szembeni aktivitás I50 (nmol)
A 2 46
B 57 1000
C 1,4 4
D 1,3 NV
E 1,9 NV
F 2,0 NV
NV = Nem vizsgáltuk
A vegyület:
2(S )-<3 (S) - {[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginil]amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)ciklohexánkarboxamid;
B vegyület:
2(S)-<3(S)- {[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginil]amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)ciklohexánkarboxamid;
C vegyület:
2(S)-<3(S)- {[N-(kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]amino}-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-l(R)ciklohexánkarboxamid;
D vegyület:
2(S)-<3(S)- {[N-(benzil-oxi-karbonil)-S-metil-L-ciszteinil] -amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid;
E vegyület:
2(S)-<3(S)- {[N-(benzil-oxi-karbonil)-O-metil-L-aszpartil-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil>-N-terc-butil1 (R)-ciklohexánkarboxamid;
F vegyület:
2(S )-<3 (S)- {[N-(benzil-oxi-karbonil)-3-ciano-L-alanzil]-amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil1 (R)-ciklohexánkarboxamid.
Az (I) általános képletű vegyületek és a bázikus (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásos só gyógyszerként alkalmazhatók, például gyógyszerészeti készítmények formájában. A gyógyszerészeti készítmények beadhatók emésztőrendszeren keresztül. Például orálisan, tabletták, bevonattal ellátott tabletták, drazsék, kemény és lágy zselatinkapszulák, oldatok, emulziók és szuszpenziók stb. formájában, orron keresztül orr spray formájában, végbélen keresztül, kúp formájában, valamint parenterálisan, például intramusculárisan vagy intravénásán injekció formájában.
A fent említett vegyületek és sóik gyógyszerkészítmények előállítása során kötőanyagokkal együtt kerül5
HU 210 283 Β nek feldolgozásra, mely kötőanyagok szervesek, vagy szervetlenek, de minden esetben farmakológiailag ismertek. Ilyen kötőanyagok például laktóz, kukoricakeményítő vagy származékai, talkum, sztearinsav vagy származékai, mely hatóanyagok tabletták, bevonatos tabletták, drazsék valamint kemény zselatin kapszulák esetén alkalmazhatók. A lágy zselatinkapszulák esetében kötőanyagként többek között növényi olajok, gyanták, zsírok, részben szilárd vagy folyékony poliolok és hasonlók alkalmazhatók. Az aktív komponens természetétől függően nem kell kötőanyagot alkalmazni, azonban ez esetben is szükséges a lágy zselatin kapszula. Az oldatok és szirupok előállításakor víz, poliolok, szacharóz, invert cukor, glükóz és hasonlók alkalmazhatók kötőanyagként. Injekciók előállításakor kötőanyagként víz, alkoholok, poliolok, glicerin, növényi olajok és hasonlók alkalmazhatók. A kúpok esetében kötőanyagként természetes és keményített olajok, gyanták, zsírok, részben folyékony poliolok és hasonlók jöhetnek szóba. A gyógyszerkészítményeknek tartósítószerek, stabilizátorok, nedvesítőszerek, emulgeálószerek, édesítőszerek, színezékek, ízesítőszerek, az ozmotikus nyomás beállítására sók, pufferek, bevonóanyagok és antioxidánsok is lehetnek összetevőik.
Az (I) általános képletű vegyületet vagy a bázikus (I) általános képletű vegyület farmakológiailag hatásos sóját és terápiásán inért adalékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket előállítására vonatkozó eljárás szintén jelen találmány tárgyát képezi. Ez az eljárás abból áll, hogy az (I) képletű vegyületet vagy a fent említett sóit terápiásán inért kötőanyagokkal és kívánt esetben egy vagy több további terápiásán aktív anyaggal galenikus formába hozzuk. A fent említett (I) általános képletű vegyületek és ezek említett sói alkalmazhatók betegségek kezelésére vagy megelőzésére konkrétabban vírus eredetű, még részletesebben retrovirális fertőzések megelőzésére vagy kezelésére. Az alkalmazott dózis széles határok között változhat és természetesen az egyedi eseteknek megfelelően kell meghatározni. Általánosságban orális adagolás esetén a napi adag 3 mg és 3 g között lehet, előnyösen 10 mg és 1 g közötti. A napi dózist lehet egyszerre vagy osztottan beadni.
A jelen találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk:
1. példa
100 mg (0,20 mmol 2(S)-{[4(S)-benzil-3-(terc-butoxi-karbqnil)-2,2-dimetil-4(R)-oxazolidinil]-metil} N-terc-butil-l-(R)-ciklohexánkarboxamid és 3,3 mg (0,087 mmol) p-toluolszulfonsav 3 ml metanol oldatát szobahőfokon tartottuk 40 órán keresztül. Az oldószert lehajtottuk és a maradékot 10 ml diklór-metán és 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát között megosztottuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium szulfáton szárítottuk, bepároltuk. így 90 mg mézgát kaptunk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk 33% etilacetát tartalmú hexán eluálószert alkalmazva. A kapott 45 mg termék 2(S)-[3(S)-(tercbutoxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercbutil-l(R)-ciklohexánkarboxamid; MS m/e 447 [M+H]+.
A kiindulási anyagként használt 2(S)-{ [4(S)-benzil3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oxazolidinil]metil} -N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid előállítása az alábbiak szerint történt:
(i) 4,375 g (31 mmol) transz-4-ciklohexénl(R),2(R)-dimetanol és 4,66 g (31 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-klorid 16 ml dimetil-formamidos oldatát nitrogén atmoszféra alatt kevertük és 0 °C-ra hűtöttük. 5,30 g imidazolt adtunk hozzá és egy éjszakán át szobahőfokon tartva kevertük. 200 ml vizet adtunk ezután hozzá és az elegyet 3x100 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktokat 100 ml vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. 6,50 g olajat kaptunk. Ezt szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk 10% etil-acetát tartalmú hexán eluálószerrel és így 2,80 g transz-1(R),2(R)bisz{ [(terc-butil-dimetil)~szilil-oxi]-metil }-4-ciklohexént kaptunk színtelen olaj formájában. Az elúciót tovább folytatva 2,576 g transz-6(R)-{ [(terc-butil)-(dimetil)-szilil-oxi]-metil} -3-ciklohexén-1 (R)-metanolt kaptunk színtelen olaj formájában; MS m/e 257 [M+H]+.
(ii) 2,57 g (10 mmol) (i) pont szerinti eljárás második termékét tartalmazó 50 ml etanolos oldatot 130 mg 10% palládium tartalmú aktív szén katalizátoron, szobahőfokon atmoszferikus nyomáson 1 órán át hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk és a szűrletet bepárolva 2,30 g transz-2(R)-{ [(terc-butil)-(dimetil)-szilil-oxi]-metil}-l-(R)-cikIohexánmetanolt kaptunk, mint színtelen olaj; MS m/e 259 [M+H]+.
(iii) 1,17 g (9,2 mmol) oxalil-klorid 23 ml diklórmetános oldatát nitrogén atmoszféra alatt kevertük, majd -78 °C-ra hűtöttük. 1,3 ml (1,43 g, 18 mmol) vízmentes dimetil-szulfoxid 5 ml diklór-metános oldatát adtuk hozzá 6 perc alatt. Az elegyet további 2 percig kevertük, majd hozzáadtunk 2,30 g (8,9 mmol) (ii) eljárás szerinti terméket tartalmazó 10 ml diklórmetánt 9 perc alatt. Az elegyet -70 ’C-on 20 percig kevertük, majd 5,5 ml (3,99 g, 39 mmol) trietil-amint adtunk hozzá 6 perc alatt. Az elegyet hagytuk szobahőfokra felmelegedni, majd 40 ml vizet adtunk hozzá. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist 2x50 ml diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk, bepároltuk és így 2,45 g színtelen olajat kaptunk. Ezt szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk 2,5% etilacetát tartalmú hexán eluálószert alkalmazva. 1,53 g transz-2(R){[(terc-butil)-(dimetil)-szilil-oxi]-metil} -1 (R)-ciklohexánkarboxaldehidet kaptunk színtelen mézga formájában, MS m/e 257 [M+Hf.
(iv) 3,46 ml (8,6 mmol) n-butil-lítium 2,5 M-os hexános oldatát 5 perc alatt adagoltuk keverés közben 3,08 g (8,6 mmol) metil-trifenil-foszfonium-bromid 23 ml dietil-éteres szuszpenziójához. Az elegyet 85 percig szobahőfokon kevertük és ezután hozzáadtuk 5 perc alatt 1,53 g (6,0 mmol) (iii) szerinti eljárással kapott termék 10 ml dietil-éteres oldatát. Az elegyet 140 percig szobahőfokon kevertük, 20 ml vizet adtunk hozzá, majd a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist 2x20 ml dietil-éterrel extraháltuk és az egyesített szer6
HU 210 283 Β vés fázisokat 20 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, aminek eredményeként 1,85 g olajat kaptunk. Ezt szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk 1% etil-acetát tartalmú hexán eluálószert alkalmazva. így kaptunk 0,870 g transz- l(R)-{ [(terc-butil)-(dimetil)-szilil-oxi]-metil}2(S)-vinil-ciklohexánt színtelen olajként; MS m/e 239 [M+CH3]+.
(v) 870 mg (3,4 mmol) (iv)' szerinti terméket 6 ml 1M tetrabutil-ammónium-fluorid tartalmú tetrahidrofúrán oldatban oldottunk és 3,5 órát szobahőfokon tartottuk. Ezt követően az oldószert lehajtottuk és a maradékot 30 ml vízzel felvettük, majd 3x20 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, bepároltuk. így 910 mg színtelen olajat kaptunk. Ezt szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk 20% etilacetát tartalmú hexán eluálószerrel. Termékként 435 mg transz-2(S)-vinill(R)-cildohexánmetanolt kaptunk színtelen olajként; MS m/e 141 [M+H]+.
(vi) 435 mg (3,1 mmol) (v) szerinti terméket 10 ml piridinben oldottunk és nitrogén atmoszféra alatt kevertük, jégfürdővel hűtöttük, 265 μΐ (391 mg, 3,4 mmol) metánszulfonil-kloridot adtunk hozzá, a jégfürdőt eltávolítottuk és szobahőfokon 4 órán át kevertük. Az oldószert lehajtottuk és a maradékot 30 ml 2 M-os sósav és 30 ml dietil-éter között megosztottuk. A vizes oldatot 2x30 ml dietil-éterrel extraháltuk és az egyesített extraktokat 30 ml 2M-os sósavval, majd 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium szulfáton szárítottuk és bepároltuk, így 615 mg l(R)-{[(metánszulfonil-oxi)-metil]-2(S)-vinil-ciklohexánt kaptunk színtelen olaj formájában; MS m/e 219 [M+H]+.
(vii) 1,55 g (7,1 mmol) (vi) szerinti termék és 935 mg (10,7 mmol) lítium-bromid keverékét nitrogén atmoszféra alatt 20 ml dimetil-formamidban 60 °C-on 50 órán át kevertük. A keveréket ezután 250 ml vízben öntöttük és 3x100 ml dietil-éterrel extraháltuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, így 1,321 g transz-l(R)-bróm-metil-2(S)-vinil-ciklohexánt kaptunk színtelen olaj formájában; MS m/e 123 [M-Br]+.
(viii) 172 mg (7,1 mmol) magnézium-foszgén és kristályos jód keverékét 2 ml tetrahidrofuránban nitrogén atmoszféra alatt összekevertük és 1,113 g (5,5 mmol) (vii) pont szerinti terméket adtunk hozzá 3 perc alatt. Az elegyet összekevertük és 1 órán át refluxáltuk, majd lehűtöttük szobahőfokra. Ezt követően 683 mg (2,74 mmol) terc-butil-(L-a-formil-fenetil)karbamát 5 ml tetrahidrofurátos oldatát adtuk az elegyhez 10 perc alatt, majd szobahőfokon további 2,5 órán át kevertük. 30 ml 10%-os ammónium-klorid oldatot adtunk hozzá és az elegy pH-ját 2M-os sósavval 2-re állítottuk, majd 3x25 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktokat 25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd 25 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szántottuk, bepároltuk és így 1,19 g olajat kaptunk. Ezt szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk 20% etil-acetát tartalmú hexán eluálószerrel. így 630 mg terméket kaptunk, mely l(S)-[3(S)-(terc-butóxi-formamido)-2(S)-hidroxi-4-fenil-butil]-2(S)-vinil-cíklohexán és l(S)-[3(S)-(terc-butoxi-formamido)-2(S)-hidroxi-4-fenil-butil]-2(S)-vinilciklohexán keveréke, fehér kristályos anyag; MS m/e 374 [M+H]+. A diasztereoizomer keveréket tisztítás nélkül használtuk a következő lépésben.
(ix) 630 mg (1,7 mmol) (viii) pont szerinti termék 20 ml dimetil-formamidos oldatát 0 °C-ra hűtöttük keverés közben. 4,48 g (12 mmol) piridinium-dikromátot adtunk hozzá és 10 percig 0 °C-on kevertük. A hűtőfürdőt ezután eltávolítottuk és az elegyet 6 órán át szobahőfokon kevertük, majd 170 ml vízhez öntöttük. A kapott elegyet 3x80 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd az egyesített extraktokat 100 ml vízzel mostuk és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítottuk, bepároltuk. így 640 mg l(S)-[3(S)-(terc-butoxi-formamido)-2-oxo-4fenil-butil]-2(S)-vinil-ciklohexánt kaptunk, mint állás közben kristályosodó színtelen olaj. Ezen terméket további tisztítás nélkül használtuk a következő lépésben.
(x) 640 mg (1,7 mmol) (ix) lépés szerinti terméket 35 ml etanolban oldottuk 0 °C-on keverés közben 368 mg (9,7 mmol) nátrium-bór-hidridet adtunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 2,5 órán át kevertük, majd az oldószert lehajtottuk. A maradékot 100 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztottuk a fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal majd 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bepárolva 595 mg fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt szilikagél oszlopon kromatografáltuk 20% etil-acetát tartalmú hexán eluálószerrel és így 85 mg l(S)-[3-(S)-(terc-butoxi-formamido)-2(S)-hidroxi-4-fenil-butil]-2(S)-vinilciklohexánt kaptunk fehér gyanta formájában; MS m/e 374 [M+H]+. A további elúció során 263 mg l(S)-[3(S)-terc-butoxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]2(S)-vinil-ciklohexánt kaptunk fehér szilárd formában; MS m/e 374 [M+H]+.
(xi) 370 mg (0,99 mmol) (x) szerinti második terméket és 225 mg (1,2 mmol) p-toluolszulfonsavat (monohidrát) 7 ml 2,2-dimetoxi-propánban oldottuk és szobahőfokon tartottuk egy éjszakán át. Az oldatot 45 ml dietil-éterrel hígítottuk és 2x40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk és bepároltuk. így 530 mg sárga olajat kaptunk, amit 5% etil-acetát tartalmú hexáneluálószer alkalmazásával szilikagél oszlopon kromatografáltuk. A kapott világos sárga olaj 1(S)-{[4(S)benzil-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oxazolidinil]-metil}-2(S)-vinil-ciklohexán; MS m/e 414 [M+H]+.
(xii) 670 mg (4,2 mmol) kálium-permanganát 7 ml vizes oldatához 230 mg (0,56 mmol) (xi) pont szerinti terméket, 123 mg Aliquat 336-ot és 0,65 ml jégecetet tartalmazó 8 ml benzolt adtunk. Ezt az elegyet egy éjszakán át szobahőfokon intenzíven kevertük, majd 428 mg nátrium-metabiszulfítot adtunk hozzá, az elegyet 10 percig kevertük majd szűrtük. A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist 2x10 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktokat 2x10 ml vízzel mostuk,
HU 210 283 Β vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk és bepároltuk. így 340 mg olajat kaptunk, amit szilikagéloszlopon 5% metanol tartalmú diklórmetán eluálószerrel kromatografáltuk és így 210 mg 2(S)-{ [4(S)-benzil-3(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oxazolidinil]metil}-l(R)-ciklohexánkarbonsavat kaptunk színtelen mézga formájában, amit további tisztítás nélkül alkalmaztunk a következő lépésben.
(xiii) 210 mg (0,49 mmol) (xii) szerinti terméket, 67 mg (0,49 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol hidrátot, 101 mg (0,49 mmol) diciklohexil-karbodiimidet és 52 μΐ (0,49 mmol, 36 mg) tere. butilamint 2 ml dimetilformamidban nitrogén alatt szobahőfokon 20 órán át összekevertünk. A keveréket szűrtük és a szilárd részt 2 ml etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szűrleteket bepároltuk és a maradékot 10 ml etil-acetát és 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztottuk. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist 2x10 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktokat 10 ml telített konyhasó oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk, bepároltuk és így 280 mg szilárd terméket kaptunk. Ezt 2x1 ml dietiléterrel extraháltuk. Az éteres oldatot bepároltuk és az így kapott 260 mg nyers terméket szilikagél oszlopon 22% etil-acetát tartalmú hexán eluálószer alkalmazásával krotamatografáltuk. A kapott 109 mg fehér szilárd anyag 2(S)-{ [4(S)-benzil-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2dimetil-5(R)-oxazolidinil]-metil} -N-terc-butil-(R)-ciklohexánkarboxamid; MS m/e 487 [+H]+.
2. példa mg (0,1 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid és 44 mg (0,1 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparagin-pentafluorfenil-észter keverékét 1 ml dioxánban oldottuk és nitrogén atmoszférában szobahőfokon 16 órán át kevertük. Az oldószert lehajtottuk és a maradékot 10 ml etil-acetátban felvettük és az oldatot 2x3 ml 2M-os sósavval, majd 3 ml 2M-os nátrium-hidroxiddal végül 3 ml telített konyhasó oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk, bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon 6% metanol tartalmú diklórmetán eluálószerrel kromatografáltuk és így 34 mg szilárd fehér anyagot kaptunk. Ezt diklór-metán/hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk és így 14 mg 2(S)-<(S)- {[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginil]amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)ciklohexánkarboxamidot kaptunk szilárd fehér anyag formájában; op. 195-199 °C; MS m/e 595 [M+H]+.
A 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Nterc-butil-l(R)-ciklohexánkarboxamidot, melyet kiindulási anyagként használtunk, az alábbi módon állítottuk elő:
mg (0,1 mmol) 2(S)-[3(S)-(terc-butoxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-terc-butil]-N-tercbutil-l(R)-ciklohexánkarboxamidot [előállítását az 1. példa (i) pontjában ismertettük] 2 ml etil-acetátban oldottunk és az oldatot 0 °C-ra hűtöttük le. 0,2 ml sósavval telített etil-acetátot adtunk hozzá és az oldatot szobahőfokon egy éjszakán át állni hagytuk. További
1,0 ml sósav tartalmú etil-acetátot adtunk hozzá és az oldatot szobahőfokon további négy órán át kevertük, majd szárazra pároltuk. A maradékot 10 ml diklór-metánban újra oldottuk, az oldatot 2 ml telített nátriumhidrogén-karbonáttal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítottuk és bepárolva 36 mg 2(S)-[3(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-terc-butil-1 (R)ciklohexán-karboxamidot kaptunk színtelen mézga formájában; MS m/e 346 [M]+: ezen anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel.
3. példa mg (0,15 mmol) 2(R)-[[4(S)-benzil-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oxazolidinil]-metil} N-terc-butil-l(R)-ciklohexánkarboxamidot az 1. példában leírtakkal analóg módon reagáltattunk p-toluolszulfonsavval metanolban, és így 20 mg 2(R)-[3(S)(terc-butoxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk;
MS m/e 465 [M+Na]+, 447 [M+H]+.
A kiindulási anyagként használt 2(R)-[[4(S)-benzil-3-terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oxazolidi nil]-metil }-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot az alábbiak szerint állítottuk elő:
(i) 18,40 g (0,10 mól) cisz-4(R)-(acetoxi-metil)5(R)-(hidroxi-metil)-ciklohexén és 16,50 g (0,11 mól) terc-butil-dimetil-szilil-klorid 45 ml dimetil-formamidos oldatát keverés közben 0 °C-ra hűtöttük. 17,00 g (0,25 mól) imidazolt adtunk hozzá, hagytuk szobahőfokra felmelegedni, majd további 160 percig kevertük. Az elegyet 400 ml vízre öntöttük és 2x100 ml dietiléterrel extraháltuk. Az egyesített extraktokat 200 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bepárolva 29,69 g szalmasárga folyadékot kaptunk. A nyers terméket szilikagéloszlopon 10% etilacetát tartalmú hexán eluálószerrel kromatografáltuk és így 20,85 g cisz-4(R)-(acetoxi-metil)-5(S)-{[(tercbutil)-(dimetil)-szilil-oxi]-metil} -3-ciklohexént nyertünk színtelen olaj formájában; MS m/e 299 [M+H]+.
(ii) 32,5 ml 2M-os nátrium-hidroxid oldatot adtunk 26,94 g (0,90 mól) (i) pont szerinti termék 90 ml etanolból és 90 ml tetrahidrofuránból álló oldószerkeverékes oldatához. Az elegyet szobahőfokon 80 percig kevertük és az illékony oldószert bepárlással eltávolítottuk. A maradékot 520 ml vízzel hígítottuk és 3x150 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktokat 35 ml vízzel, majd 100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és bepárolva 22,77 g cisz-6(S)-{ [(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]-metil} -3-ciklohexén-l(R)-metanolt nyertünk színtelen folyadék formájában; MS m/e 257 [M+H]+.
(iii) Az 1. példa (ii) pontjában ismertettekkel analóg módon 22,77 g (0,089 mól) (ii) pont szerinti terméket hidrogénezve 19,85 g cisz-2(S)-{[(terc-butil)dimetil-szilil-oxi]-metil} -1 (R)-ciklohexánmetanolt kaptunk színtelen folyadék formájában; MS m/e 259 [M+H]+.
(iv) Az 1. példa (iii) pontjában leírtakkal analóg módon végzett 23,15 g (0,090 mól) (iii) pont szerint kapott termék Swern oxidációjával 22,79 g cisz-2(S)8
HU 210 283 Β {[(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi]-metil} -1 (R)-ciklohexánkarboxaldehidet kaptunk színtelen olaj formájában; MS m/e 257 [M+H]+.
(v) Az 1. példa (iv) pontjában leírtakkal analóg módon 17,70 g (0,079 mól) (iv) pont szerinti termékből metil-trifenil-foszfónium-bromiddal és n-butil-lítiummal reagáltatva 14,51 g cisz-l(S)-{[(terc-butil)-dimetil-szililoxi ]-me til} -2-(S)-vinil-ciklohexánt kaptunk színtelen olajként; MS m/e 255 [M+H]+.
(vi) Az 1. példa (v) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltattunk 12,47 g (0,059 mól) (v) szerinti terméket tetrabutil-ammónium-fluoriddal és így 6,617 g cisz-2(S)-vinil-l(S)-ciklohexánmetanolt kaptunk színtelen olaj formájában; MS m/e 141 [M+H]+.
(vii) 6,56 g (47 mmol) (vi) pont szerinti termék 30 ml toluolos oldatát adagoltuk 4 perces periódus alatt keverés közben 22,56 g (53 mmol) dibróm-trifenilfoszforán 120 ml toluolos szuszpenziójához. Az elegyet szobahőfokon nitrogén atmoszféra alatt 20 órán át kevertük, szűrtük és a szilárd anyagot 200 ml hexánnal mostuk. Az egyesített szűrleteket 2x200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd bepárolva 7,898 g cisz-l(S)-bróm-metil-2(S)-vinilciklohexánt kaptunk színtelen folyadék formájában; MS m/e 205,203 [M+H]+.
(viii) Az 1. példa (viii) pontjában leírtakkal analóg módon, 7,766 g (38 mmol) (vii) pont szerinti termék magnéziummal történő kezelését követő terc-butil-(La-formil-fenetil)-karbamáttal történő reagáltatás eredményeként 3,196 g l(R)-[3(S)-(terc-butoxi-formamid)2(S)-hidroxi-4-fenil-butil]-2(S)-vinil-ciklohexánt kaptunk, mely 10% (R)-alkoholt tartalmaz; MS m/e 374 [M+H]+.
(ix) Az 1. példa (ix) pontjában leírtakkal analóg módon végezve piridinium dikromát alkalmazásával 2,81 g (7,5 mmol) (viii) pont szerinti termék oxidációját 1,61 g l(R)-[3-(S)-(terc-butoxi-formamid)-2-oxo-4fenil-butil]-2(S)-vinil-ciklohexánt kaptunk színtelen olaj formájában, mely állás közben kristályosodott; MS m/e 372 [M+H]+.
(x) Az 1. példa (x) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltattunk 1,44 g (ix) pont szerinti terméket nátrium-bróm-hidriddel és így 1,20 g l(R)-[3(S)-(tercbutoxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-2(S)-vinil-ciklohexánt kaptunk állás közben kristályosodó színtelen mézga formájában; MS m/e 373 [M]+.
(xi) Az 1. példa (xi) pontjával analóg módon reagáltatva 1,20 g (3,20 mmol (x) pont szerinti terméket 2,2-dimetoxi-propánnal 1,25 g l(R)-{[4(S)-benzil-3(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-5-(R)-oxazolidinil]metil}-2(S)-vinil-ciklohexánt kaptunk halvány sárga mézga formájában; MS m/e 414 [M+H]+.
(xii) Az 1. példa (xii) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatva 850 mg (2,06 mmol) (xi) pont szerinti terméket kálium-permanganáttal 185 mg 2(R){[4(S)-benzil-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-5 (R)-oxazolidinil]-metil}-l(R)-ciklohexánkarbonsavat kaptunk színtelen mézga formájában; MS m/e 432 [M+H]+.
(xiii) Az 1. példa (xiii) pontjában leírtakkal analóg módon reagáltatva 165 mg (0,38 mmol) (xii) pont szerinti terméket terc-butil-aminnal 85 mg 2(R)-{ [4(S)-benzil3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oxazolidinil]metil }-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk szilárd fehér anyagként; MS m/e 487 [M+H]+.
4. példa
A 2. példában leírtakkal analóg módon 2(R)-[(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-terc-butil-1 (R)ciklohexánkarboxamidból és N-(benzil-oxi-karbonil)L-aszparagin-pentafluor-fenil-észterből 2 (R)-<3-(S){[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginil]-amino} 2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk 166,5—168 °C olvadáspontú szilárd fehér anyagként; MS me 617 [M+Na]+ és 595 [M+H]+.
A kiindulási anyagként alkalmazott 2(R)-[3-(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-terc-butil-1 (R)ciklohexánkarboxamidot a 2. példa (ii) pontjában leírtakkal analóg módon 2(R)-[3(S)-terc-butoxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil] -N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidból kaptuk [ez utóbbit a 3. példa (i) pontjában leírtak szerint állítottuk elő] és további tisztítás nélkül használtuk fel.
5. példa mg (0,13 mmol) 2(S)-<3(S)-{[L-aszparaginil]amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)ciklohexánkarboxamid és 35 mg (0,13 mmol) kinaldinsav N-hidroxi-szukcinimid-észter keverékét 2 ml tetrahidrofuránban oldottuk és nitrogén atmoszféra alatt szobahőfokon 18 órán át kevertük. Az oldószert lehajtottuk és a maradékot 10 ml etil-acetát és 10 ml 10%os nátrium-karbonát oldat közöttük megosztottuk. A szerves fázist 10 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon 7% metanol tartalmú diklórmetán eluálószerrel kromatografáltuk és így 80 mg 2(S)-<2(S)- {[-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk fehér szilárd anyagként; MS m/e 616 [M+H]+.
A kiindulási 2(S)-<3(S)-{[L-aszparaginil]-amino}2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohe xánkarboxamidot az alábbiak szerint állítottuk elő:
mg (0,13 mmol) 2(S)-<3(S)-[[N-(benzil-oxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino} -2(R)-hidroxi-4-feni l-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot [melyet a 2. példa (i) pontja szerint állítottunk elő] 10 ml etanolban oldottuk és 10 mg 10% palládium tartalmú aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk 4 órán keresztül. A katalizátort kiszűrtük és a szűrletet bepároltuk. A maradékot toluolban szuszpendáltuk és a szuszpenziót bepároltuk. Ezt az utóbbi lépést még egyszer megismételve 65 mg 2(S)-<3(S){[L-aszparaginil]-amino}-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk színtelen hab formájában, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
HU 210 283 Β
6. példa mg (0,26 mmol) 1 (S)-<3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot 4 ml diklór-metánban oldottunk és ezt 65 mg (0,26 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-3-ciano-L-alanin és 35 mg (0,23 mmol) hidroxi-benztriazol-hidrát, valamint 54 mg (0,26 mmol) diciklohexil-karbodiimid 2 ml dimetil-formamidos oldatához adtuk. A keveréket nitrogén atmoszféra alatt szobahőfokon 18 órán keresztül kevertük, majd szűrtük. A szűrletet bepároltuk és a maradékot 25 ml etil-acetát és 10 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldat között megosztottuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítottuk és bepároltuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon 3% metanol tartalmú diklór-metán eluálószer alkalmazásával kromatografáltuk és a kapott terméket további tisztítás céljából 1 ml diklór-metán és 10 ml hexán oldószer keverékből kristályosítottuk. Az így kapott 68 mg fehér szilárd termék 2(S)-<3(S)-{ [N-(benzil-oxi-karbonil)-3-ciano-L-alanil]-amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid; MS m+e 577 [M+H]+.
7. példa
A 6. példa által ismertetettekkel analóg módon 73 mg (0,29 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valint 100 mg (0,29 mmol) 2(S)-[2(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-terc-butil-1 -(R)-ciklohexánkarboxamiddal összekapcsolva 80 mg 2(S)-<3-(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)L-valil]-amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butill(R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk fehér szilárd anyag formájában; MS m/e 580 [M+H]+.
8. példa
A 6. példában leírtakkal analóg módon 78 mg (0,26 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-L-fenil-alanint 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamiddal összekapcsolva 72 mg 2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxikarbonil)-L-fenil-alanil]-amino} -2(R)-hidroxi-4-fenilbutil>-N-terc-butil- l(R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk szilárd fehér anyag formájában; MS m/e 628 [M+H]+.
9. példa
Az 5. példában leírtakkal analóg módon 95 mg (0,16 mmol) 2(S)-<3-(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)L-valil} -amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-tercbutil-l(R)-ciklohexánkarboxamidot 10% palládium tartalmú aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk és a kapott terméket kinaldin-sav-N-hidroxiszukcinimid-észterrel reagáltatva 50 mg 2(S)-<3(S){[N-(2-kinolil-karbonil)-L-valil]-amino}-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk fehér szilárd anyagként; MS m/e 601 [M+H]+.
10. példa
A 6. példában leírtakkal analóg módon N-(benziloxi-karbonil)-S-metil-L-ciszteint 90 mg (0,26 mmol)
2(S)-[3-(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercbutil-l(R)-ciklohexánkarboxamiddal kapcsolva 30 mg 2(S)-<3(S)- {[N-benzil-oxi-karbonil)-S-metil-L-ciszteinil]-amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc:-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk szilárd fehér anyag formájában; olvadáspont 143-144 °C; MS m/e 598 [M+H]+.
11. példa
220 mg (0,59 mmol) piridinium-dikromátot adtunk 48 mg (0,08 mmol) 2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valil]-amino}-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>/N-tercbutil-l(R)-ciklohexánkarboxamid 1 ml dimetil-formamidos oldatához, majd a keveréket szobahőfokon 18 órán át kevertük. 10 ml vizet adtunk hozzá és az elegyet 2x10 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktokat 2x10 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktokat 2x10 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A nyers terméket szilikagéloszlopon 4% metanol tartalmú diklór-metán eluálószerrel kromatografáltuk és így 31 mg 2(S)-<3(S)-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-valil]amino}-2-oxo-4-fenil-butil>-N-terc-butil-l(R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk 186-188 °C olvadáspontú fehér anyag formájában; MS m/e 578 [M+H]+.
12. példa
A 6. példában leírtakkal analóg módon 72 mg (0,26 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-L-aszparaginsavβ-metilésztert 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-terc-butil-l(R)-ciklohexánkarboxamiddal kapcsolva 90 mg 2(S)-<3(S)-{[Nbenzil-oxi-karbonil)-O-metil-L-aszpartil]-amino}-2(R)hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk színtelen mézga formájában; MS m/e 610 [M+H]+.
13. példa mg (0,13 mmol) 2(S)-<3(S)-{[L-aszparaginil]amino} -2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)ciklohexánkarboxamid, 25 mg (0,13 mmol) 3,5-diklórbenzoesav, 18 ml (0,13 mmol) hidroxi-benzotriazolhidrát és 27 mg (0,13 mmol) diciklohexil-karbodiimid keverékének 2 ml dimetil-formamidos oldatát nitrogén atmoszféra alatt szobahőfokon 10 órán át kevertük. Ezután a keveréket szűrtük és a kapott szilárd anyagot diklór-metánnal mostuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot bepároltuk szárazra és a kapott maradékot 50 ml etil-acetát és 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztottuk. Az elválasztott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon 5% metanol tartalmú diklór-metán eluálószer alkalmazásával kromatografáltuk. A terméket 2 ml diklór-metán és 10 ml N-hexán oldószerelegyből kristályosítással tovább tisztítottuk. így 37 mg 2(S)-<3(S){[N-3,5-diklór-benzoil)-L-aszparaginil]-amino}-2(R)hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk 220-226 °C olvadáspontú fehér anyag formájában.
HU
14. példa
A 6. példával analóg módon 68 mg (0,26 mmol)
N-(benzoil-oxi-karbonil)-3-metil-L-valint 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamiddal kapcsolva 40 mg 2(S)-<3(S)-{[N-benzil-oxi-karbonil)4-metil-L-valil]-amino}-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>N-terc-butil-1 -(R)-ciklohexánkarboxamidot kaptunk °C-on olvadó (bomlik) fehér anyag formájában; MS m/e 594 [M+H]+.
15. példa
100 mg (0,23 mmol) 2(S)-{[4(S)-benzil-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oxazolidinil]-metil}-l(R)ciklohexán-karbonsav (az 1. példában leírt módon állítható elő) 2 ml dietil-éteres oldatát 5 ml 0,3M-os diazometán dietil-éteres oldatához adtuk. A keveréket egy éjszakán át szobahőfokon hagytuk állni, majd bepároltuk. A maradékot 3 ml metanolban oldottuk és 4 mg toluol-4-szulfonsavat adtunk hozzá. A keveréket szobahőfokon egy éjszakán átállni hagytuk és ezután szárazra pároltuk. A maradékot 10 ml diklór-metán és 3 ml telített vizes nátrium-hidrogért-karbonát oldat között megosztottuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk majd bepárolva 90 mg mézgát kaptunk. A nyers terméket szilikagél oszlopon hexán/etilacetát (2:1, v/v) oldószereleggyel kromatografáltuk és így metil-{2(S)-[3(S)-(terc-butoxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-1 (R)-ciklohexánkarboxilátot} kaptunk 127-128 °C-os olvadáspontú fehér anyag formájában; MS m/e 406 [M+H]+.
Az alábbi példa az (I) általános képletű bázikus vegyület savaddíciós sóját vagy az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó tipikus gyógyszerkészítmény előállítását mutatja be.
Λ. példa
Az aktív anyag vizes oldatát steril körülmények között szűrjük és melegítés közben steril zselatin oldattal keverjük, amely tartósítószerként fenolt tartalmaz, oly módon, hogy a kapott oldat 1 ml-e 3 mg aktív anyagot, 150 mg zselatint, 4,7 mg fenolt és az 1 ml-hez szükséges desztillált vizet tartalmazza. A keveréket aszeptikus körülmények között 1 ml térfogatú ampullákba töltjük.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű aminosav-származékok (mely képletben
    R1 jelentése alkoxi-karbonil-csoport vagy valamely (i) általános képletű csoport, ahol R8 jelentése aralkoxi-karbonil-csoport, halogénbenzoil-csoport vagy egyik szénatomján keresztül kapcsolódó kinolin-karbonil-csoport és R9 jelentése alkil-, aralkil-, ciano-alkil-, karbamoilalkil-, alkil-tio-alkil- vagy alkoxi-karbonil-alkilcsoport;
    283 B
    R2 jelentése aralkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidroxilcsoport; vagy R3 és R4 együtt oxocsoportot képeznek;
    R5 jelentése alkoxi-karbonil- vagy alkil-karbamoilcsoport és
    R6 és R7 együtt trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot képeznek;
    mimellett a fenti meghatározásban szereplő alkil-, alkoxi- és alkiléncsoportok 1-7 szénatomot tartalmaznak és az „arilcsoport” kifejezésen helyettesítetlen fenil-, vagy naftilcsoport értendő; és az „aralkilcsoport” kifejezésen fenil-(l—7 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l—7 szénatomos alkil)-csoport értendő) és a bázikus (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) R1 helyén alkoxi-karbonil-csoportot; R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (melyképletben Rla jelentése alkoxi-karbonil-csoport és R2, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott) savval kezelünk; vagy
    b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott) az R1 csoport bevitelére képes acilezőszerrel (ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott) reagáltatunk; vagy
    c) R1 helyén valamely (i) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R9 jelentése a fent megadott) az R8 csoport bevitelére képes acilezőszerrel (ahol R8 jelentése a tárgyi körben megadott) reagáltatunk; vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3 és R4 együtt oxocsoportot képeznek, a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk; és kívánt esetben egy, az a)—d) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1992. 02. 13.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R8 jelentése aralkoxi-karbonil- vagy kinolil-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1991. 05. 10.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport vagy (i) általános képletű csoport, melyben R8 jelentése benzil-oxi-karbonil-, 3,5-diklór-benzoil- vagy 2-kinolil-karbonil-csoport és R9 jelentése izopropil-, terc-butil-, benzil-, ciaηο-metil-, karbamoil-metil-, metil-tio-metil- vagy metoxi-karbonil-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1992.02. 13.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,
    HU 210 283 Β ahol R2 jelentése benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1992. 02.13.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1992.02.13.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 jelentése metoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1992. 02. 13.)
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 jelentése terc-butil-karbamoil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1992.02. 13.)
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R6 és R7 együttesen tetrametiléncsoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1992. 02. 13.)
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport vagy egy (i) általános képletű csoport, ahol R8 jelentése benziloxi-karbonil-, 3,5-diklór-benzoil- vagy 2-kinolilkarbonil-csoport és R9 jelentése izopropil-, terc-butil-, benzil-, ciano-metil-, karbamoil-metil-, metil-tio-metilvagy metoxi-karbonil-metil-csoport, továbbá R2 jelentése benzilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése metoxi-karbonilvagy terc-butil-karbamoil-csoport és R6 és R7 együttesen tetra-metiléncsoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1992. 02. 13.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2(S)-<3(S)-{[N(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino}-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil>-N-terc-butil-1 (R)-ciklohexánkarboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1992. 02. 13.)
  11. 11. Eljárás vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű aminosav-származékot vagy egy (I) általános képletű bázikus vegyület farmakológiailag hatásos savaddíciós sóját galenikus készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1992.02.13.)
HU9201514A 1991-05-10 1992-05-06 Process for prepg. aminoacide deriv.s and pharmaceutical compn.s containing said compd.s HU210283B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919110170A GB9110170D0 (en) 1991-05-10 1991-05-10 Amino acid derivatives
GB929203014A GB9203014D0 (en) 1991-05-10 1992-02-13 Amino acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201514D0 HU9201514D0 (en) 1992-07-28
HUT61972A HUT61972A (en) 1993-03-29
HU210283B true HU210283B (en) 1995-03-28

Family

ID=26298885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201514A HU210283B (en) 1991-05-10 1992-05-06 Process for prepg. aminoacide deriv.s and pharmaceutical compn.s containing said compd.s

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5430041A (hu)
EP (1) EP0512343B1 (hu)
JP (1) JPH06102639B2 (hu)
AT (1) ATE125792T1 (hu)
AU (1) AU660308B2 (hu)
CA (1) CA2067690C (hu)
CZ (1) CZ281839B6 (hu)
DE (1) DE69203780T2 (hu)
DK (1) DK0512343T3 (hu)
DZ (1) DZ1578A1 (hu)
ES (1) ES2075976T3 (hu)
FI (2) FI110938B (hu)
GR (1) GR3017902T3 (hu)
HR (1) HRP931025B1 (hu)
HU (1) HU210283B (hu)
IE (1) IE69169B1 (hu)
IL (3) IL112900A (hu)
IS (1) IS1747B (hu)
MX (1) MX9202146A (hu)
MY (1) MY108770A (hu)
NO (1) NO300496B1 (hu)
NZ (1) NZ242593A (hu)
RO (1) RO109540B1 (hu)
SK (1) SK281183B6 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
CA2130754C (en) * 1992-03-11 2005-02-08 Damian W. Grobelny Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
ATE253050T1 (de) 1992-03-11 2003-11-15 Narhex Ltd Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
GB0123467D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Hoffmann La Roche Carbocyclic HIV Protease inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE447633B (sv) * 1978-09-19 1986-12-01 Albany Int Corp Forfarande for separering och modul for genomforande av forfarandet
JPS63166826A (ja) * 1986-12-27 1988-07-11 Shin Etsu Chem Co Ltd 抗ヒトレトロウイルス剤
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
CA2012901A1 (en) * 1989-04-05 1990-10-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP0512343B1 (en) 1995-08-02
HUT61972A (en) 1993-03-29
DK0512343T3 (da) 1995-10-16
IL101770A (en) 1996-06-18
RO109540B1 (ro) 1995-03-30
MX9202146A (es) 1992-11-01
EP0512343A3 (en) 1993-03-24
CS138492A3 (en) 1992-11-18
NO300496B1 (no) 1997-06-09
JPH06102639B2 (ja) 1994-12-14
CA2067690A1 (en) 1992-11-11
DE69203780D1 (de) 1995-09-07
AU660308B2 (en) 1995-06-22
IL112900A (en) 1997-06-10
IS1747B (is) 2000-07-11
FI922094A0 (fi) 1992-05-08
SK281183B6 (sk) 2001-01-18
JPH05155834A (ja) 1993-06-22
EP0512343A2 (en) 1992-11-11
DE69203780T2 (de) 1995-12-07
ES2075976T3 (es) 1995-10-16
GR3017902T3 (en) 1996-01-31
FI990399A (fi) 1999-02-24
US5583248A (en) 1996-12-10
IS3858A (is) 1992-11-11
NZ242593A (en) 1994-06-27
HU9201514D0 (en) 1992-07-28
IL112900A0 (en) 1995-06-29
ATE125792T1 (de) 1995-08-15
HRP931025B1 (en) 2000-06-30
FI922094A (fi) 1992-11-11
IE921490A1 (en) 1992-11-18
AU1600792A (en) 1992-11-12
MY108770A (en) 1996-11-30
HRP931025A2 (en) 1996-06-30
US5430041A (en) 1995-07-04
CZ281839B6 (cs) 1997-02-12
NO921828D0 (no) 1992-05-08
FI110938B (fi) 2003-04-30
IE69169B1 (en) 1996-08-07
IL101770A0 (en) 1992-12-30
DZ1578A1 (fr) 2002-02-17
NO921828L (no) 1992-11-11
FI990399A0 (fi) 1999-02-24
CA2067690C (en) 2005-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5157041A (en) Amino acid derivatives
JP3273840B2 (ja) ベンゾ縮合ラクタム類
HU207298B (en) Process for producing perhydro-izoquinolin-amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH02279661A (ja) アミノ酸誘導体
NZ211718A (en) Perhydrothiazepine derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions
HU210283B (en) Process for prepg. aminoacide deriv.s and pharmaceutical compn.s containing said compd.s
US5206343A (en) Oligopetides with cyclic proline-analogous amino acids
FI75152C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya -aroyl(propionyl)-l-proliner, deras estrar och katjoniska salter, vilka aer anvaendbara saosom hypotoniska aemnen som daeggdjur.
EP0828851B1 (fr) Inhibiteurs de tripeptidylpeptidases
JPH02290836A (ja) アミノ酸誘導体
US4435329A (en) Substituted N-(ω-aroylpropionyl) derivatives of α-amino acids and esters thereof
RU2109731C1 (ru) Производные аминокислоты и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются основными, способы получения производных аминокислоты и фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью
SI9200269A (sl) Derivati amino kislin

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee