CZ281839B6 - Derivát aminokyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát aminokyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ281839B6
CZ281839B6 CS921384A CS138492A CZ281839B6 CZ 281839 B6 CZ281839 B6 CZ 281839B6 CS 921384 A CS921384 A CS 921384A CS 138492 A CS138492 A CS 138492A CZ 281839 B6 CZ281839 B6 CZ 281839B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tert
group
formula
hydroxy
butyl
Prior art date
Application number
CS921384A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Gareth John Thomas
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919110170A external-priority patent/GB9110170D0/en
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CS138492A3 publication Critical patent/CS138492A3/cs
Publication of CZ281839B6 publication Critical patent/CZ281839B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Cleaning Or Clearing Of The Surface Of Open Water (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Derivát aminokyseliny obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n.alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkanoyl, aralkanoyl, heterocyklylkarbonyl nebo skupinu obecného vzorce /i/, R.sup.2 .n.alkyl, cykloalkyl nebo aralkyl, R.sup.3 .n.vodík, R.sup.4 .n.hydroxy nebo R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.dohromady oxo, R.sup.5 .n.alkoxykarbonyl nebo alkylkarbamoyl, R.sup.6 .n.a R.sup.7 .n.dohromady trimethylen nebo tetramethylen popřípadě substituovaný alkylem, nebo na přilehlých uhlících tetramethylenem, R.sup.8 .n.alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkanoyl, aroyl, aralkanoyl nebo heterocyklylkarbonyl a R.sup.9 .n.alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, kyanalkyl, karbamoylalkyl, alkylthioalkyl, alkoxyalkyl nebo alkoxykarbonylalkyl, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, inhibují aspartylproteasy virového původu a jsou vhodnými účinnými látkami pro profylaxi a ošetřování virových onemocnění.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu aminokyseliny, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a je vhodný pro potírání virových infekcí.
Dosavadní stav techniky
Pro potírání infekcí jsou již známy četné účinné látky a farmaceutické prostředky, které je obsahují. Ze zveřejněné evropské přihlášky vynálezu číslo 386611 jsou známy deriváty aminokyselin, vhodné pro ošetřování virových infekcí, zvláště infekcí, způsobených HIV a jinými retroidními viry. Tyto sloučeniny mají ve skeletu pět atomů uhlíku, nikoliv však stejné substituenty, jako deriváty aminokyselin podle vynálezu. Ze zveřejněné evropské přihlášky vynálezu číslo 346847 jsou známy sloučeniny pro potírání proteáz virálního původu, použitelné jako účinné látky při profylaxi nebo ošetřováni virálních infekcí. Tyto sloučeniny mají však jiný skelet, než sloučeniny podle vynálezu.
Pro rozšířenost virových infekcí, pro možné vedlejší působení známých prostředků i pro odolnost organismů proti známým účinným látkám se stále věnuje velká pozornost výzkumu a vývoji nových účinných látek. Vynález je výsledkem takového výzkumu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát aminokyseliny obecného vzorce I
R1HN
(I), kde znamená
R1 skupinu alkoxykarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou, alkanoylovou, arylalkanoylovou, heterocyklylkarbonylovou, nebo skupinu obecného vzorce (i)
O
R2 skupinu alkylovou, cykloalkylalkylovou nebo arylalkylovou,
R3 atom vodíku a
-1CZ 281839 B6
R4 hydroxyskupinu nebo
R3a R4 spolu dohromady oxoskupinu, κ
R skupinu alkoxykarbonylovou nebo alkylkarbamoylovou,
R6a R7 dohromady skupinu trimethylenovou nebo tetramethylenovou, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, nebo na přilehlých atomech uhlíku skupinou tetramethylenovou,
R8 skupinu alkoxykarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou, alkanoylovou, arylkarbonylovou, arylalkanoylovou nebo heterocyklylkarbonylovou a
R9 skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylalkylovou, kyanalkylovou, karbamoylalkylovou, alkylthioalkylovou, alkoxyalkylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou, přičemž výraz aryl znamená vždy fenylovou nebo naftylovou skupinu, mající popřípadě alespoň jeden substituent ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu a výraz heterocyklylkarbonyl znamená vždy skupinu obecného vzorce -CO-Het, kde znamená Het nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocykl, obsahující alespoň jeden heteroatom ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, mající popřípadě alespoň na jednom atomu uhlíku substituent ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a oxoskupinu, a/nebo popřípadě na sekundárním atomu dusíku substituent ze souboru, zahrnujícího skupinu alkylovou, arylalkoxykarbonylovou, alkanoylovou, fenylovou a fenylalkylovou, nebo popřípadě na terciárním atomu dusíku oxidoskupinu, vázanou prostřednictvím atomu uhlíku, přičemž každá alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylový podíl nebo alkoxypodíl mají vždy 1 až 8 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina nebo podíl 3 až 8 atomů uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou v případě, kdy je derivát aminokyseliny sám o sobě zásadou.
Shora uvedené deriváty a soli jsou nové a mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvláště inhibují aspartylproteázy virálniho původu a může se jich proto používat pro profylaxi a pro ošetřování virálních infekcí, zvláště infekcí, působených HIV virem a jinými retroidními viry.
Podstatou vynálezu jsou tedy shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I a jejich shora uvedené soli jako takové a jejich použití jakožto terapeuticky účinných látek, způsoby jejich přípravy a meziprodukty pro jejich přípravu. Podstatou vynálezu jsou rovněž terapeutické prostředky, které obsahují jakožto účinnou látku derivát aminokyseliny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a které jsou vhodné pro prevenci a pro léčení nemoci, zvláště pro profylaxi a ošetřováni virových onemocnění a
-2CZ 281839 B6 pro profylaxi a léčení onemocnění, způsobovaných virovými infekcemi .
Používaným výrazem alkyl jako takový nebo jako podíl jiné skupiny se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, n-pentylová, n-hexylová. Výrazem alkoxy jako takový nebo jako součást jiné skupiny se zde vždy míní alkyletherová skupina, kde výraz alkyl má shora uvedený význam; příkladně se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina. Výrazem cykloalkyl jako takový nebo jakou součást jiné skupiny se zde vždy míní cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, s výhodou se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová. Výrazem aralkyl se míní shora definovaná alkylová skupina, ve které je jeden atom vodíku nahrazen arylovou skupinou, například skupina fenylová, naftylová, které mají popřípadě jeden nebo několik substituentů ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a podobné skupiny. Jakožto příklady aralkylových skupin se uvádějí skupina benzylová, 4-chlorbenzylová, 4-methoxybenzylová, 2-fenylethylová, 2-naftylethylová. Výrazem aralkyloxykarbonyl se zde vždy míní skupina vzorce
-0-C/0/-, ve které má výraz aralkyl shora uvedený význam. Výrazem alkanoyl se zde vždy míní acylová skupina, odvozená od alkankarboxylové kyseliny, příkladně se uvádějí skupina acetylová, propionylová, butyrylová, valerylová, 4-methylvalerylová a podobné skupiny. Výrazem aroyl se zde vždy míní skupina benzoylová nebo naftoylová, které mohou mít popřípadě jeden nebo několik substituentů ze souboru, zahrnujícího příkladně skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu; příkladně se jako takové skupiny uvádějí skupina benzoylová, p-chlorbenzoylová, 3,5-dichlorbenzoylová, 1-naftoylová. Výrazem aralkanoyl se zde vždy míní acylová skupina, odvozená od arylem substituované alkankarboxylové kyseliny, jako je příkladné skupina fenylacetylová, 3-fenylpropionylová /hydrocinnamoylová/, 4-fenylbutyrylová, /2-/naftyl/acetylová, 4-chlor-, 4-amino- nebo 4-methoxyhydro cinnamoylová skupina. Výrazem heterocyklylkarbonyl se zde vždy míní skupina obecného vzorce -CO-Het, kde znamená Het nasycenou, částečné nenasycenou nebo aromatickou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik heteroatomů ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, které jsou popřípadě substituovány na jednom nebo na několika atomech uhlíku, atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, oxoskupinou a podobnými skupinami a/nebo na sekundárním atomu dusíku /to je na skupině -NH-/ alkylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, alkanoylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, nebo na terciárním atomu dusíku /to je na =N-/ oxidoskupinou, a která je vázána
-3CZ 281839 B6 prostřednictvím atomu uhlíku. Jakožto příklady takových heterocyklických skupin symbolu Het se uvádějí skupina pyrrolidinylová, piperidinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, furylová, thienylová, triazolylová, oxazolylová, thiazolylová, indolylová, chinolylová, isochinolylová, tetrahydrochinolylová, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová, chinoxalinylová-0-karbolinylová skupina. Výrazem halogen se zde vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se vytvářejí mezi zásaditými sloučeninami obecného vzorce I a anorganickými kyselinami, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková a bromovodíková kyselina, dále kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny, nebo organickými kyselinami, jako jsou kyselina . octová, citrónová, maleinová, fumarová, vinná, methansulfonová, p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň tři asymetrické atomy uhlíku a mohou být proto ve formě opticky čistých diastereomerú, směsí diastereomerů, diastereomerních racemátů, nebo směsí diastereomerních racemátů. Vynález se týká všech těchto forem.
Zvlášt výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R8 skupinu alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, alkanoylovou, aralkanoylovou nebo heterocyklylkarbonylovou.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená s výhodou R1 skupinu alkoxykarbonylovou, zvláště terc.-butoxykarbonylovou, nebo skupinu obecného vzorce /i/, kde znamená R8 skupinu aralkoxykarbonylovou, zvláště skupinu benzyloxykarbonylovou, aroylovou, zvláště 3,5-dichlorbenzoylovou nebo heterocyklylkarbonylovou, zvláště 2-chinolylkarbonylovou skupinu, a R9 znamená skupinu alkylovou, zvláště isopropylovou nebo terč.-butylaralkylovou skupinu, zvláště skupinu benzylovou, kyanoalkylovou, zvlášt kyanmethylovou, karbamoylalkylovou, zvláště karbamoylmethylovou, alkylthioalkylovou, zvláště methylthiomethylovou, nebo alkoxykarbonylalkylovou, zvláště methoxykarbonylmethylovou skupinu. Symbol R2 s výhodou znamená skupinu aralkylovou, zvláště benzylovou skupinu. S výhodou znamená symbol R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu. Jestliže symbol R5 znamená skupinu alkoxykarbonylovou, jde s výhodou o skupinu methoxykarbonylovou, a jestliže R5 znamená alkylkarbamoylovou skupinu, jde s výhodou o skupinu terc.-butylkarbamoylovou. Symboly R6 a R7 znamenají dohromady s výhodou nesubstituovanou tetramethylenovou skupinu.
Ze shora uvedeného je zřejmé, že obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 terc.-butoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce /i/, kde znamená R8 benzyloxykarbonylovou skupinu, 3,5-dichlorbenzoylovou skupinu nebo 2-chinolylkarbonylovou skupinu, a R9 znamená skupinu isopropylovou, terc.-butylovou, benzylovou, kyanomethylovou, karba
-4CZ 281839 B6 moylmethylovou, methylthiomethylovou nebo methoxykarbonylmethylovou, R2 skupinu benzylovou, R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu, R5 skupinu methoxykarbonylovou nebo terč.-butylkarbamoylovou skupinu a R6 a R7 dohromady nesubstituovanou tetramethylenovou skupinu.
Obzvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je:
2(S)-[3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid.
Dalšími obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxykarbonyl)-3-kyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-kyanohexankarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N—(benzyloxykarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-fenylalanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N—(2-chinolylkarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid, (S) — [3(S)-[[N—(benzyloxykarbonyl)-L-valyl]amino]-2-oxo-4-fenylbutyl ]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-O-methyl-L-aspartyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-dichlorobenzoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan -karboxamid,
2(S)-[3(S)—[[N—(benzyloxykarbonyl)-3-methyl-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid a methyl 2(S)-[3(S)-(terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl ]-1(R)-cyklohexan karboxylát.
Jakožto příklady dalších zajímavých sloučenin obecného vzorce I se uváděj í:
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid,
2(S)-£ 3(S) — (terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid,
-5CZ 281839 B6
2(R)-[3(S)-(terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l(R)-cyklohexan karboxamid a
2(R)-[3(S)-[[N—(benzyloxykarbony1)-L-asparaginyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pro jejich zásaditý charakter, při kterém se a/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou, R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu, nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamená Rla skupinu alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarboo cr zf *7 nylovou a R , R, R° a R mají shora uvedený význam, s kyselinou, nebo b/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III
R2
HaN‘ ><> /R7 (III)
R5^ XR6
kde R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam,
s acylačním činidlem pro zavedení skupiny symbolu R1 shora definované , nebo c/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R1 skupinu obecného vzorce /i/, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV),
-6CZ 281839 B6 kde R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R9 mají shora uvedený význam, s acylačním činidlem k zavedení skupiny symbolu R8 shora definované , nebo d/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R3 a R4 spolu dohromady oxoskupinu, se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu a/nebo e/ se popřípadě děli směs stereomerní racemáty nebo diastereoisomerních racemátů na diana opticky čisté diastereoisomery a/nebo f/ se popřípadě dělí směs diastereoisomerů na opticky čisté diastereoisomery a/nebo g/ se popřípadě zásaditá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Zpracování sloučeniny obecného vzorce II kyselinou při způsobu podle odstavce a/ vede ke sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou, R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu. Používaný typ kyseliny závisí v tomto případě v podstatě na povaze substituentu Rla výchozí sloučeniny obecného vzorce II. Jestliže Rla znamená alkoxykarbonylovou skupinu, například terč.-butoxykarbonylovou skupinu, provádí se reakce s výhodou za použití silné kyseliny organické, zvláště organické sulfonové kyseliny, jako je kyselina alkansulfonová, například methansulfonová, nebo aromatické sulfonové kyseliny, jako je například kyselina benzensulfonová, p-toluensulfonová, mesitylensulfonová, a v přítomnosti organického rozpouštědla, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například alkanol, jako methanol a ethanol. Místo organické sulfonové kyseliny se však také může použít halogenované alkankarboxylové kyseliny, jako je například kyselina trifluoroctová. Jestliže znamená Rla skupinu aralkoxykarbonylovou, například benzyloxykarbonylovou, provádí se zpracování s výhodou za použití roztoku hydrogenhalogenidu, například chlorovodíku v alkanolu, například v methanolu, a v přítomnosti organického rozpouštědla, které je inertní za reakčních podmínek, například v přítomnosti halogenovaného alifatického uhlovodíku, jako je například dichlormethan.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III s acylačním činidlem podle provedení b/ způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem za použití acylačního činidla, kterým je odpovídající kyselina nebo její reaktivní derivát. Jakožto vhodné deriváty kyseliny se uvádějí halogenidy kyseliny, například chloridy kyseliny, anhydridy kyseliny, směsné anhydridy, aktivované estery a podobné sloučeniny. Jestliže je acylačním činidlem látka, kterou se zavádí skupina obecného vzorce /i/, provádí se reakce účelně v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol-l-yloxy-tris/dimethyl
-7CZ 281839 B6 amino/fosfoniumhexafluorfosfát, a v přítomnosti zásady, jako je například triethylamin, ethyldiisopropylamin a jako jsou podobné zásady. Reakce se vhodně provádí při teplotě přibližně 0 až přibližně teplotě místnosti, s výhodou při teplotě místnosti.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV s acylačním prostředkem podle provedení c/ způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem za použití jakožto acylačního činidla odpovídající kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu. Jakožto takové vhodné reaktivní deriváty se uvádějí halogenidy kyselin, například chloridy kyselin, anhydridy kyselin, směsné anhydridy, aktivované estery a podobné sloučeniny. Reakce se vhodně provádí za teploty přibližně 0 C až přibližně teplota místnosti, s výhodou při teplotě místnosti.
Oxidace podle provedeni d/ způsobu podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem oxidace sekundárních alkoholů a ketonů. Tak se například oxidace může provádět za použití pyridiniumdichromátu v dimethylformamidu, pyridiniumchlorchromátu v dichlormethanu, komplexu oxid sírový-pyridin v dimethylsulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu v dimethylsulfoxidu, dicyklohexylkarbodiíminu a organické kyseliny, jako kyseliny dichloroctové nebo trifluoroctové v dimethylsulfoxidu.
Případné rozděleni podle provedení c/ a g/ způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem, například sloupcovou chromatografií, chromatografií v tenké vrstvě, vysokotlakou chromatografií a podobnými způsoby.
Konverze zásadité sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou podle provedení g/ způsobu podle vynálezu se provádí zpracováním o sobě známým způsobem anorganickou kyselinou, například kyselinou halogenovodíkovou, jako chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou, nebo organickou kyselinou, například kyselinou octovou, citrónovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, methansulf onovou a p-toluensulfonovou.
Sloučeniny obecného vzorce II, kterých se používá jakožto výchozích látek pro provedeni způsobu podle vynálezu, odstavec a/, jsou nové a vynález se jich rovněž týká. Mohou se připravovat podle následujícího reakčního schéma, kde Rla, R2, R6 a R7 mají shora uvedený význam.
Podle tohoto reakčního schématu se v prvním stupni sloučenina obecného vzorce V nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII. Reakce se provádí za běžných podmínek pro Grignardovu reakci: například v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například ether, jako diethylether, a za teploty přibližně 0 až přibližně 40 °C, s výhodou za teploty místnosti.
V následujícím stupni se sloučenina obecného vzorce VII převádí na sloučeninu obecného vzorce VIII reakcí s 2,2-dimethoxypropanem v přítomnosti silné organické kyseliny, s výhodou organické sulfonové kyseliny, jako je například p-toluensulfonová kyselina. Reakce se vhodně provádí při teplotě místnosti.
-8CZ 281839 B6
Reakční schéma
R2
R1’HN
R7
R6 (VII)
(VIII)
R2
R7
R6 (IX) (II)
-9CZ 281839 B6
Následně se sloučenina obecného vzorce VIII oxiduje na sloučeninu obecného vzorce IX. Oxidace se s výhodou provádí za použití manganistanu alkalického kovu, například manganistanu draselného, přibližně při teplotě místnosti. Obvykle se reakce provádí v rozpouštědlovém systému, obsahujícím směs vody, kyseliny alkankarboxylové, jako ledové octové kyseliny, a inertního organického rozpouštědla, které s ním není mísitelné, jako je například aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen, a v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze.
Konečně se sloučenina obecného vzorce IX převádí na sloučeninu obecného vzorce II esterifikací nebo amidací. Esterifikace nebo amidace se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se vhodným alkanolem nebo aminem o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce V a VI, kterých se používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, jsou o sobě známými sloučeninami nebo jsou analogy známých sloučenin, které se mohou připravovat podobně jako známé sloučeniny; podrobné informace o přípravě určitých sloučenin obecného vzorce VI jsou v následujících příkladech praktického provedení. Sloučeniny obecného vzorce VII, VIII a IX jsou však nové a vynález se jich také týká.
Sloučeniny obecného vzorce III, kterých se používá jakožto výchozích látek při provedení podle odstavce b/ způsobu podle vynálezu, jsou nové a vynález se jich rovněž týká. Mohou se připravovat odštěpením alkoxykarbonylové skupiny nebo aralkoxykarbonylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená R1 alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinu. Takové odštěpení se může provádět o sobě známými způsoby. Například v případě, kdy R1 znamená skupinu alkoxykarbonylovou, může se odštěpení provádět za použití silné anorganické kyseliny, jako je halogenovodíková kyselina, nebo za použití silné organické kyseliny, jako je například trifluoroctové kyselina, vhodné při teplotě přibližně 0 až přibližné při teplotě místnosti a v případě, kdy R1 znamená aralkoxykarbonylovou skupinu, se odštěpeni může provádět za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako například palladia na uhlí, v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, jako je například alkanol, jako ethanol, nebo alkanester karboxylové kyseliny, jako ethylacetát, a zpravidla při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kterých se používá jakožto výchozích látek při provedení podle odstavce c/ způsobu podle vynálezu, jsou nové a vynález se jich také týká. Mohou se připravovat odštěpením skupiny alkoxykarbonylové nebo aralkoxykarbonylové ze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu obecného vzorce /i/ a R8 znamená alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinu. Toto odštěpení se může provádět o sobě známými způsoby. Například v případě, kdy R8 znamená skupinu alkoxykarbonylovou, se odštěpení může provádět za použití silné anorganické kyseliny, jako je kyselina halogenovodíková, nebo silné organické kyseliny, jako je například kyselina trifluoroctová, vhodně při teplotě přibližně 0 °C až přibližně teplotě
-10CZ 281839 B6 místnosti, a jestliže R8 znamená aralkoxykarbonylovou skupinu, může se odštěpení provádět za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je například palladium na uhlí, v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například alkanol, jako ethanol, nebo ester alkankarboxylové kyseliny, jako ethylacetát, vhodně přibližně při teplotě místnosti.
Jak je shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I bázické a spolu se svými farmaceuticky vhodnými adičními solemi inhibují aspartylproteázy virového původu a jsou užitečné pro ošetřování a profylaxi virových infekcí, zvláště infekcí, způsobených HIV a jinými retroviry.
In vitro inhibují HIV proteázu sloučeniny podle vynálezu, jak dokládá následující test:
HIV proteáza se vylučuje E.coli a částečně se zbavuje rozpustných extraktů bakteria frakcionací síranem amonným /0 až 30 %/. Aktivita proteázy se posuzuje za použití chráněného heptapeptid sukcinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile isobutylamidu, jakožto substrátu. Kvantifikuje se štěpení substrátu měřením produkce H-Pro-Ile isobutylamidu spektrofotometrickým zjištěním N-terminálního prolinu.
Rozpustí se 1,25 mM substrátu ve 125 mM citrátového pufru /hodnota pH 5,5/, obsahujícího 0,125 mg/ml Tweenu 20. Do 80 μΐ uvedeného pufrovaného substrátu se přidá 10 μΐ roztoku různých koncentrací zkoušené sloučeniny /rozpuštěné v methanolu nebo v dimethylsulfoxidu a zředěné vodou, obsahující 0,1 % Tweenu 20/ a 10 μΐ proteázy. Digesce se provádí při teplotě 37 ’C po pevný časový úsek a stanoví se přidáním 1 ml barevného činidla [30 μg/ml isatinu a 1,5 mg/ml 2-/4-chlorbenzoyl/benzoové kyseliny v 10% acetonu v ethanolu /objemově/]. Roztok se zahřívá na vodní lázni a pak se pigmentovaný zbytek rozpustí znova v 1 ml 1 % pyrogallolu ve 33 % vody v acetonu /hmotnost/objem/objem/. Měří se optická hustota roztoku spektrofotometríčky při 599 nm. Vytváření H-Pro-Ile isobutylamidu v přítomnosti zkoušené sloučeniny se porovnává s kontrolou a zjištuje se koncentrace zkoušené sloučeniny, která vykazuje 50% inhibici /Ι^θ/ pomocí grafu, vyneseného za použití různých koncentrací zkoušené sloučeniny.
Antivirální účinnost in vitro sloučenin obecného vzorce I se může stanovit dále popsanou zkouškou:
Při této zkoušce se používá HTLV-III /kmen RF/, kultivovaného v C8166 buňkách /humánní CD4+ T lymfoblastoid/ za použití prostředí RPM1 1640 s hydrogenuhličitanovým pufrem, antibiotika a 10% zárodečného hovězího séra. Suspenze buněk se infikuje desetinásobkem TCID^q viru a adsorpce se nechá probíhat po 90 minut při teplotě 37 ’C. Buňky se médiem třikrát promyji. Zkouška se provádí v 6 ml tkáňové kultuře ve zkumavce, obsahující 2 χ 105 infikovaných buněk v 1,5 ml prostředí. Zkoušené sloučeniny se rozpustí buď ve vodném prostředí, nebo v dimethylsulfoxidu, podle své rozpustnosti a přidá se 15 μΐ roztoku zkoušené sloučeniny. Kultury se inkubují při teplotě 37 ’C po dobu 72 hodin ve vlhkém
-11CZ 281839 B6 prostředí, které obsahuje 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu. Kultury se pak odstředí a alikvot supernatantu se solubilizuje s Nonidetem P40 a podrobuje se antigenové zkoušce za použití primárního antiséra se zvláštní reaktivitou proti virovému p24 antigenů a křenovému peroxidázovému detekčnímu systému. Generace barvy se měří spektrofotometricky a vynese se sloučeniny. Koncentrace, vytvářející /I50/. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I:
proti koncentraci zkoušené 50% ochranu, se stanovuje
Tabulka
Sloučenina HIV proteáza inhibice I50 (nmol) Aktivita proti HIV I50 (nmol)
A 2 46
B 57 1000
C 1,4 4
D 1,3 NT
E 1,9 NT
F 2,0 NT
NT = nestanoveno
Sloučenina A = 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]aminó]-2(R)-hydroxy-4-fenylbuty1]-N-terc.butyl-1(R)cyklohexan karboxamid,
Sloučenina B = 2(R)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R) cyklohexan karboxamid,
Sloučenina C = 2(S)-[3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)cyklohexan karboxamid,
Sloučenina D = 2(S)-[3(S)-[[N-Benzyloxykarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)cyklohexan karboxamid,
Sloučenina E = 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxykarbonyl)-0-methyl-L-asparty1]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R) cyklohexan karboxamid,
Sloučenina F = 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxykarbonyl)-3-kyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)kyanohexan karboxamid.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, které jsou zásadité, se mohou používat jakožto léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou podávat
-12CZ 281839 B6 enterálně, například orálně, ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí a podobných prostředků, nasálně například ve formě nasálních střiků, rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například intramuskulárně nebo intravenózně, například ve formě vstřikovatelných roztoků.
Pro výrobu farmaceutických prostředků se shora uvedené sloučeniny a soli mohou zpracovávat s terapeuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty. Například se může použit laktózy, kukuřičného škrobu nebo derivátů kukuřičného škrobu, mastku, kyseliny stearové nebo jejích solí jakožto takových excipientů pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle. Jakožto vhodné excipienty pro měkké želatinové kapsle se příkladně uvádějí rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly a podobné přísady. V závislosti na povaze účinné látky se nemusí použít žádných excipientů, zpravidla jsou však pro měkké želatinové kapsle žádoucí. Jakožto vhodné excipienty pro výrobu roztoků a sirupů se uvádějí například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobné látky. Vhodnými excipienty pro vstřikovatelné roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje. Přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné polyoly a podobné látky jsou vhodnými excipienty pro výrobu čípků.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat také konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovací přísady, soli k nastavení osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky a antioxidanty. Mohou obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Podstatou vynálezu jsou také tyto farmaceutické prostředky, obsahující jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, farmaceuticky vhodnou adiční sůl zásadité sloučeniny obecného vzorce I a terapeuticky vhodný inertní excipient, a způsob jejich výroby. Tento způsob výroby je založen na tom, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její shora zmíněná sůl uvádí na galenicky podávatelnou formu spolu s terapeuticky inertním excipientem a popřípadě s jednou nebo s několika jinými terapeuticky účinnými látkami.
Jak shora uvedeno, může se sloučenin obecného vzorce I nebo jejich terapeuticky vhodných solí používat pro prevenci nebo ošetřování nemoci, zvlášté pro profylaxi nebo ošetřování virových infekcí, zvláště retrovirových infekcí. Dávkování je možné v širokých mezích a je dáno individuálními požadavky každého případu. Obecně je při orálním podávání denní dávka přibližně 3 mg až přibližně 3 g, s výhodou přibližné 10 mg až přibližné 1 g, jakkoliv horní uvedená dávka může být překročena, pokud se to jeví jako účelné. Denní dávka se může podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
-13CZ 281839 B6
Příklad 1
Roztok 100 mg /0,20 mmol/ 2/S/-[[4/S/-benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/- 2 ,2-dimethyl-5/R/-oxazolidiny1]methyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu a 3,3 mg /0,017 mmol/ kyseliny p-toluensulfonové ve 3 ml methanolu se udržuje na teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi 10 ml dichlormethanu a 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 90 mg gumovité látky. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 33 % ethylacetátu v hexanu k eluování, čímž se získá 45 mg 2/S/-[3/S/-[terč.butoxyformamido]-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-l/R/cyklohexankarboxamidu; MS m/e 447 [M+H]+.
Jakožto výchozí látka používaný 2/S/-[[4/S/benzyl-3-[terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinyl]methyl]-N.terč.butyl-l/R/cyklohexankarboxamid se připravuje tímto způsobem:
/i/ Roztok 4,375 g /31 mmol/ trans-4-cyklohexan-l/R/,2/R/dimethanolu a 4,66 g /31 mmol/ terč.butyldimethylsilylchloridu v 16 ml dimethylformamídu se míchá v prostředí dusíku a za udržováni teploty 0 °C. Přidá se 5,30 g imidazolu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Přidá se 200 ml vody a směs se extrahuje třemi 100 ml podíly diethyletheru. Spojené extrakty se promyjí 100 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 6,50 g oleje. Tento olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 10 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 2,80 g trans-l/R/,2/R/-bis-[[/terč.butyl/dimethy1/silyloxy]methyl]-4-cyklohexanu ve formě bezbarvého oleje. Dalším eluováním sloupce se získá 2,576 g trans-6/R/[[/terč.butyl/dimethy1/silyloxy]methyl]-3-cyklohexan-l/R/methanolu jakožto bezbarvého oleje; MS m/e 257 [M+H]+ /ií/ Roztok 2,57 g /10 mmol/ druhého produktu podle odstavce /i/ v 50 ml ethanolu se hydrogenuje na 130 mg 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru při teplotě místnosti a za tlaku okolí po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá 2,30 g trans-2/R/-[[/terč.butyl/dimethy1/silyloxy]methyl]-l/R/-cyklohexanmethanolu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e 259 [M+H]+ /iii/ Roztok 1,17 g /9,2 mmol/ oxalylchloridu ve 23 ml dichlormethanu se míchá v prostředí dusíku a za udržování chlazením na teplotě -78 ’C. V průběhu šesti minut se přidá roztok 1,3 ml /1,43 g, 18 mmol/ bezvodého dimethylsulfoxidu v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá po dobu dalších dvou minut a pak se v průběhu 9 minut přidá roztok 2,30 g /8,9 mmol/ produktu podle odstavce /ií/ v 10 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 20 minut a pak se v průběhu 6 minut přidá 5,5 ml /3,99 g, 39 mmol/ triethylaminu. Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se 40 ml vody. Fáze se oddělí a vodný roztok se extrahuje dvěma 50 ml podíly dichlormethanu. Spojené organické roztoky se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 2,45 g bezbarvého oleje. Tento olej se čisti chromato
-14CZ 281839 B6 grafií na sloupci silikagelu za použití 2,5 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 1,53 g trans-2/R/-[[/terč.butyl//dimethyl/silyloxy]methyl]-l/R/-cyklohexankarboxaldehydu jakožto bezbarvé gumovité látky; MS m/e 257 [M+H]+ /iv/ Přidává se 3,46 ml /8,6 mmol/ 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu v průběhu 5 minut do míchané suspenze 3,08 g /8,6 mmol/ methyltrifenylfosfoniumbromidu ve 23 ml diethyletheru. Smés se míchá při teplotě místnosti po dobu 85 minut a pak se přidá roztok 1,53 g /6,0 mmol/ produktu podle odstavce /iii/ v 10 ml diethyletheru v průběhu 5 minut. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 140 minut, přidá se 20 ml vody a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvěma 20 ml podíly diethyletheru a spojené organické extrakty se promyjí 20 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1,85 g oleje. Tento olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,870 g trans-l/R/-[[/terc.-butyl//dimethyl/silyloxy]methyl]-2/S/vinylcyklohexanu jakožto bezbarvého oleje; MS m/e 239 [M-CH3]+ /v/ Roztok 870 mg /3,4 mmol/ produktu podle odstavce /iv/ v 6 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se udržuje na teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se vyjme do 30 ml vody a extrahuje se třemi 20 ml podíly diethyletheru. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 910 mg bezbarvého oleje. Olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 435 mg trans-2/S/-vinyl-l/R/-cyklohexanmethanolu jakožto bezbarvého oleje; MS m/e 141 [M+H]+ /ví/ Roztok 435 mg /3,1 mmol/ produktu podle odstavce /v/ v 10 ml pyridinu se míchá v prostředí dusíku za chlazení v ledové lázni. Přidá se 265 μΐ /391 mg, 3,4 mmol/ methansulfonylchloridu, ledová lázeň se odstraní a smés se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 30 ml diethyletheru. Vodný roztok se extrahuje dvěma 30 ml podíly diethyletheru a spojené extrakty se promyjí 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 1 vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 615 mg l/R/[/methansulfonyloxy/methyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e [M+H]+ /vii/ Smés 1,55 g /7,1 mmol/ produktu podle odstavce /ví/ a 935 mg /10,7 mmol/ bromidu lithného ve 20 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 60 ’C v prostředí dusíku po dobu 50 hodin. Směs se pak vlije do 250 ml vody a extrahuje se třemi 100 ml podíly diethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí 200 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1,312 g trans-l/R/-brommethyl-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvé kapaliny; MS m/e [M-Br]+ /viii/ Smés 172 mg /7,1 mmol/ hořčíkových hoblin a krystalů jodu ve 2 ml tetrahydrofuranu se míchá v prostředí argonu a v průběhu tří minut se přidá 1,113 g /5,5 mmol/ produktu podle odstavce
-15CZ 281839 B6 /vii/. Směs se míchá a vaří se pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a pak se ochladí na teplotu místnosti. V průběhu 10 minut se přidá roztok 683 mg /2,74 mmol/ terc.-butyl/L-a-formylfenethyl/karbamátu v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu dalších 2,5 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 30 ml 10% roztoku chloridu amonného, hodnota pH směsi se upraví na 2 2M kyselinou chlorovodíkovou a roztok se extrahuje třemi 25 ml podíly ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž se získá po promytí 25 ml vody a po vysušeni bezvodým síranem hořečnatým a odpaření 1,19 g oleje. Tento olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla; získá se 630 mg směsi l/S/-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2/S/-hydroxy-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu a l/S/-[3/S-/terc.butoxyformamido/-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě krystalické pevné látky; MS m/e 374 [M+H]+. Diastereomerní směsi se používá v dalším stupni bez dalšího čištění.
/ix/ Roztok 630 mg /1,7 mmol/ produktu podle odstavce /viii/ ve 20 ml dimethylformamidu se míchá a chlazením udržuje na teplotě 0 C. Přidá se 4,48 g /12 mmol/ pyridiniumdvojchromanu a směs se míchá při teplotě 0 C po dobu 10 minut. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a pak se vlije do 170 ml vody; získaná směs se extrahuje třemi 80 ml podíly ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí 100 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 640 mg l/S/-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2-oxo-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvého oleje, který stáním vykrystaluje. Tohoto produktu se používá v dalším stupni bez čištění.
/x/ Roztok 640 mg /1,7 mmol/ produktu podle odstavce /ix/ ve 35 ml ethanolu se míchá při teplotě 0 °C a pak se přidá 368 mg /9,7 mmol/ borhydridu sodného. Směs se míchá při teplotě 0 ’C po dobu 2,5 hodin a rozpouštědlo se pak odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 100 ml a pak 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 595 mg bílé olejovité pevné látky. Tato pevná látka se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 85 mg l/S/-(3/S/-/terc.butoxyformamido/-2/S/hydroxy-4fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu jakožto bílá voskovitá pevná látka; MS m/e 374 [M+H]+. Dalším eluováním sloupce se získá 263 mg 1/S/-[3/S//terc.butoxyformamido/-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 374 [M+H]+.
/xi/ Roztok 370 mg /0,99 mmol/ druhého produktu podle odstavce /x/ a 225 mg /1,2 mmol/ monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 7 ml 2,2-dimethoxypropanu se udržuje přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zředí 45 ml diethyletheru a promyje se dvěma 40 ml podíly hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 530 mg žlutého oleje. Tento olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá
-16CZ 281839 B6
230 mg l/S/-[[4/S/-benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/oxazolidinyl]methyl]-2/S/vinylcyklohexanu ve formě bledě žlutého oleje; MS m/e 414 [M+H]+ /xii/ Roztok 670 mg /4,2 mmol/ manganistanu draselného v 7 ml vody se vnese do směsi 230 mg /0,56 mmol/ produktu podle odstavce /xi/, 123 mg Aliquatu 336 a 0,65 ml ledové kyseliny octové v 8 ml benzenu. Směs se intenzivně míchá při teploté místnosti přes noc a pak se přidá 428 mg hydrogensiřičitanu sodného. Přidá se 24 ml diethyletheru a 2,5 ml 2M kyseliny citrónové a směs se míchá po dobu 10 minut a pak se zfiltruje. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvěma 10 ml podíly diethyletheru. Spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 10 ml vody a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se za získání 340 mg oleje. Olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 210 mg 2/S/-[[4/S/-benzyl-3/terc.butyoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinyl]methyl]-l/R/-cyklohexankarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé gumovité pevné látky, které se v dalším stupni používá bez čištění.
/xiii/ Směs 210 mg /0,49 mmol/ produktu podle odstavce /xii/, 67,0 mg /0,49 mmol/ 1-hydroxybenzotriazolhydrátu, 101 mg /0,49 mmol/ dicyklohexylkarbodiimidu a 52 μΐ /36 mg, 0,49 mmol/ terč, butylaminu ve 2 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 20 hodin. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje 2 ml ethylacetátu. Spojené organické filtráty se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 10 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 10 ml podíly ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 280 mg pevné olejovíté látky. Tato pevná látka se extrahuje dvěma 1 ml podíly diethyletheru a vyhodí se. Etherové roztoky se odpaří, čímž se získá 260 mg surového produktu. Tento surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 22 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 109 mg 2/S/-[[4/S/-benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinylmethyl-]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 487 [M+H]+.
Příklad 2
Smés 35 mg /0,1 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl] -N-terc. butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu a 44 mg /0,1 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginpentafluorfenylesteru v 1 ml dioxanu se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do 10 ml ethylacetátu a roztok se promyje dvěma 3 ml podíly 2M chlorovodíkové kyseliny, 3 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a 3 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 6 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 34 mg bílé pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje ze systému dichlormethan/hexan, čímž se získá 14 mg
-17CZ 281839 B6
2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-asparaginyl]aminoJ-2/R/-hydroxy-4-venylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 195 až 199 ’C; MS m/e 595 [M+H]+.
Jakožto výchozí látka používaný 2/S/-[3/S/-amino-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamid se připravuje následujícím způsobem:
Rozpustí se 45 mg /0,1 mmol/ 2/S/-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu /získaného způsobem podle příkladu 1, první odstavec/ v 2 ml ethylacetátu a roztok se ochladí na teplotu 0 ’C. Přidá se 0,2 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Pak se přidá dalších 1,0 ml chlorovodíku v ethylacetátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 4 hodin, načež se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a roztok se promyje 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 36 mg 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bezbarvé gumovité látky; MS m/e 346 [M]+, kterého se v dalším stupni používá bez čištění.
Příklad 3
Zpracovává se 75 mg /0,15 mmol/ 2/R/-[[4/S/-benzyl-3-terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinylJmethylJ-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu s kyselinou p-toluensulfonovou v méthanolu, obdobně jako je popsáno v odstavci prvním příkladu 1, čímž se získá 20 mg 2/R/-[/S/-/terc.butoxyformamido/-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu; MS m/e 469 [M+Na]+, 447 [M+H]+.
Jakožto výchozí látka používaný 2/R/-[[4/S/-benzyl-3-terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinylJmethyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamid se připravuje následujícím způsobem:
/i/ Roztok 18,40 g /0,10 mol/ cis-4/R/acetoxymethyl-5/S/-hydroxymethyl/cyklohexanu a 16,50 g /0,11 mol/terc.butyldimethylsilylchloridu ve 45 ml dimethylformamidu se míchá za chlazení k udržení teploty 0 C. Přidá se 17,00 g /0,25 mol/ imidazolu a směs se míchá při teplotě 0 C po dobu jedné hodiny, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 160 minut. Směs se pak vlije do 400 ml vody a extrahuje se dvěma 100 ml podíly diethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí 200 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 29,69 g slámově zabarvené kapaliny. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 10 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 20,85 g cis-4/R/-/acetoxymethyl/-5/S/-[[/terč.butyl//dimethyl/silyloxyJmethyl]-3-cyklohexanu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e 299 [M+HJ+.
-18CZ 281839 B6 /ii/ 32,5 ml 2M roztoku hydroxidu sodného se přidá do roztoku 26,94 g /0,090 mol/ produktu podle odstavce /i/ ve směsi 90 ml ethanolu a 90 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 80 minut a těkavé rozpouštědlo se pak odstraní odpařením. Zbytek se zředí 520 ml vody a extrahuje se třemi 150 ml podíly diethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí 350 ml a 100 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 22,77 g cis-6/S/-[[/terč.butyl//dimethyl/silyloxy]methyl]-3-cyklohexen-l/R/-methanolu ve formě bezbarvé kapaliny; MS m/e 257 [M+H]+.
/iii/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /ii/, se hydrogenuje 22,77 g /0,089 mol/ produktu podle odstavce /ii/, čímž se získá 19,85 g cis-2/S/-[[/terc.butyl//dimethyl/silyloxy]methyl]-l/R/-cyklohexanmethanolu ve formě bezbarvé kapaliny; MS m/e 259 [M+H]+.
/iv/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /iii/, poskytuje Swernova oxidace 23,15 g /0,090 mol/ produktu, získaného podle odstavce /iii/, 22,78 g cis-2/S/-[[/terc.butyl//dimethyl/silyloxy]methyl]-l/R/-cyklohexankarboxaldehydu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e 257 [M+H]+.
/v/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /iv/, se zpracováním 17,70 g /0,069 mol/ produktu podle odstavce /iv/ trifenylfosfoniumbromidem a n-butyllithiem získá 14,51 g cis-l/S/-[[/terč.butyl/dimethyl/silyloxy]methyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e 255 [M+H]+.
/vi/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /v/, se zpracovává 12,47 g /0,049 mol/ produktu podle odstavce /v/ tetrabutylamoniumfluoridem, čímž se získá 6,617 g cis-2/S/vinyl-l/S/-cyklohexanmethanolu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e 141 [M+H]+.
/vii/ Roztok 6,56 g /47 mmol/ produktu podle odstavce /ví/ v 30 ml toluenu se přidává v průběhu 4 minut do míchané suspenze 22,56 g /53 mmol/ dibromtrifenylfosforánu ve 120 ml toluenu. Směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, pak se zfiltruje a pevná látka se promyje 200 ml hexanu. Spojené filtráty se promyjí dvěma 200 ml podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml vody vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 7,898 g cis-l/S/-brommethyl-2/S/vinylcyklohexanu ve formě bezbarvé kapaliny; MS m/e 205, 203 [M+H]+.
/viii/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /viii/, zpracováním 7,766 g /38 mmol/ produktu podle odstavce /vii/ hořčíkem a pak reakcí s terc.butyl-/L-a-formylfenethyl/karbamátem se získá 3,196 g l/R/-[3/S//terc.butoxyformamido/-2/S/-hydroxy-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu, který obsahuje 10 % /R/alkoholu; MS m/e 374 [M+H]+.
-19CZ 281839 B6 /ix/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /ix/, se oxidací 2,81 g /7,5 mmol/ produktu podle odstavce /viii/ pyridiniumdvojchromanem získá 1,61 g l/R-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2-oxo-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvého oleje, který vykrystaluje stáním; MS m/e 372 [M+H]+.
/x/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, odstavec /x/, se redukcí 1,44 g produktu podle odstavce /ix/ borhydridem sodným získá 1,20 g l/R/-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvé pevné gumovité látky, která vykrystaluje stáním; MS m/e 373 [M]+.
/xi/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /xi/, se zpracováním 1,20 g /3,2 mmol/ produktu podle odstavce /x/ 2,2-dimethoxypropanem získá 1,25 g l/R/-[[4/S/benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinyl]methyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bledě žluté gumovité látky; MS m/e 414 [M+H]+.
/xii/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /xii/, se zpracováním 850 mg /2,06 mmol/ produktu podle odstavce /xi/ manganistenem draselným získá 185 mg 2/R/-[[4/S/benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinylJmethyl]-1/R/cyklohexankarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé gumovité látky; MS m/e 432 [M+H]+.
/xiii/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /xiii/, 165 mg /0,38 mmol/ produktu podle odstavcce /xii/ se kopuluje s terc.butylaminem, čímž se získá 85 mg 2/R-[[4/S/-benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/oxazolidinyl]methyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamid ve formě bílé pevné látky; MS m/e 487 [M+H]+.
Příklad 4
Obdobným způsobem, jako je popsáno v prvním odstavci příkladu 2, se z 2/R/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terč.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu a N-benzyloxykarbonyl-Lasparaginpentafluorfenylesteru získá 2/R/-[3/S/-/C[N-/benzyloxykarbonyl/-L-asparaginyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-l/R/cyklohexankarboxamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 166,5 až 168 °C, MS m/e 617 [M+Na]+ a 595 [M+H]+.
2/R/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1/R/cyklohexankarboxamid, používaný jakožto výchozí látka, se připravuje obdobným způsobem, jako je popsáno ve druhém odstavci příkladu 2 z 2/R/-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu /připraveného způsobem, popsaným v prvním odstavci příkladu 3/, a používá se ho bez dalšího čištění.
-20CZ 281839 B6
Příklad 5
Směs 65 mg /0,13 mmol/ 2/S/-[3/S/-[[L-asparaginyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu a 35 mg /0,13 mmol/ N-hydroxysukcinimidesteru kyseliny chinaldové ve 2 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi 10 ml ethylacetátu a 10 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje 10 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 7 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 80 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/2-chinolylkarbonyl/-L-asparaginyl]amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 616 [M+H]+.
Jakožto výchozí látka používaný 2/S/-[3/S/-[[L-asparaginyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/cyklohexankarboxamid se připraví následujícím způsobem:
Roztok 80 mg /0,13 mmol/ 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-aspariginyl]amino]2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu /připraveného způsobem podle prvního odstavce příkladu 2/ v 10 ml ethanolu, se hydrogenuje na 10 mg 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se suspenduje v toluenu a směs se odpaří. Tento krok se opakuje ještě jednou, čímž se získá 65 mg 2/S/-[3/S/-[[L-asparaginyl]amino]-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bezbarvé pěny, které se dále používá bez čištění.
Příklad 6
Roztok 90 mg /0,26 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl-]-N-terč.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve 4 ml dichlormethanu se přidá do směsi 65 mg /0,26 mmol/ N-benzyloxykarbonylkyano-L-alaninu, 35 mg /0,23 mmol/ hydroxybenzotriazolhydrátu a 54 mg /0,26 mmol/ dicyklohexylkarbodiimidu ve 2 ml dimethylformamidu. Směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 25 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 3 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla a produkt se čisti další krystalizaci ze směsi 1 ml dichlormethanu a 10 ml hexanu. Tak se získá 68 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-3-kyano-L-alanyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 577 [M+H]+.
Příklad 7
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 6, se kopuluje 73 mg /0,29 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-L-valinu se 100 mg /0,29 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-21CZ 281839 B6
-l/R/-cyklohexankarboxamidu, čímž se získá 80 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-valyl]amino]-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 580 [M+H]+.
Příklad 8
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 6, se kopuluje 78 mg /0,26 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-L-fenylalaninu s 90 mg /0,26 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu, čímž se získá 72 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-fenylalanyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 628 [M+H]+.
Příklad 9
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 5, se hydrogenuje 95 mg /0,16 mmol/ 2/S/-[3//S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-valyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu na 10% palladiu na uhlí jakožto katalyzátoru a produkt se nechává reagovat s N-hydroxysukcinimidesterem kyseliny chinaldové, čímž se získá 50 mg 2/S/-[3/S/-[N-/2-chinolylkarbonyl/-L-valyl/amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 601 [M+H]+.
Příklad 10
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 6, se kopuluje 70 mg /0,26 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-S-methyl-L-cysteinu s 90 mg /0,26 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino—2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu, čímž se získá 30 mg 2/S/-[3/S/-[[N-benzyloxykarbonyl/-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 143 až 144 ’C; MS m/e 598 [M+H]+.
Příklad 11
Přidá se 220 mg /0,59 mmol/ pyridiniumumdvojchromanu do roztoku 48 mg /0,08 mmol/ 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-valyl]amino-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl]-l/R/-cyklohexankarboxamidu v 1 ml dimethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se 10 ml vody a směs se extrahuje dvěma 10 ml podíly ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí dvěma 10 ml podíly vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití 4 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 31 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-valyl]amino]-2-oxo-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky o tep
-22CZ 281839 B6 lotě tání 186 až 188 ’C; MS m/e 578 [M+H]+.
Příklad 12
Způsobem podobným, jako je popsáno v příkladu 6, se kopuluje 72 mg /0,26 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-L-asparagové kyseliny ve formě β-methylesteru s 90 mg /0,26 mmol/ 2/S/[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu, čímž se získá 90 mg 2/S/-[3/S/-[N-/benzyloxykarbonyl/-0-methyl-L-asparagyl]amino]-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-1/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bezbarvé gumovité látky; MS m/e 610 [M+H]+.
Příklad 13
Směs 60 mg /0,13 mmol/ 2/S/-[3/S/-[[L-asparaginyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu, 25 mg /0,13 mmol/ 3,5-dichlorbenzoové kyseliny, 18 mg /0,13 mmol/ hydroxybenzotriazolhydrátu a 27 mg /0,13 mmol/ dicyklohexylkarbodiimidu ve 2 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 20 hodin. Směs se pak zfiltruje a pevná látka se promyje dichlormethanem. Spojené filtráty a promývací vody se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 5 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla. Produkt se dále čistí překrystalováním ze směsi 2 ml dichlormethanu a 10 ml n-hexanu, čímž se získá 37 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/3,5-dichlorbenzoyl/-L-asparaginyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 226 ’C.
Přiklad 14
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 6, se kopuluje 68 mg /0,26 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-3-methyl-L-valinu s 90 mg /0,26 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]—N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu, čímž se získá 40 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-3-methyl-L-valyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terč.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formé bílé pevné látky o teplotě tání 90 ’C /za rozkladu/; MS m/e 594 [M+H]+.
Příklad 15
Roztok 100 mg /0,23 mmol/ 2/S/-[[4/S/-benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinyl]methyl]-l/R/-cyklohexankarboxylové kyseliny /připravené způsobem podle příkladu 1/ ve 2 ml diethyletheru se přidá do 5 ml 0,3M roztoku diazomethanu v diethyletheru. Směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 3 ml methanolu a přidá se 4 mg kyseliny toluen-4-sulfonové; směs se nechá stát přes noc
-23CZ 281839 B6 při teplotě místnosti a pak se odpaří k suchu. Zbytek se rozdělí mezi 10 ml dichlormethanu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 90 mg gumovité látky. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát /objemově 2 : 1/ jakožto elučniho činidla, čímž se získá methyl-2/S/-[3/S/-/terc.butyoxyformamido/-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-l/R/-cyklohexankarboxylát ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 127 až 128 °C; MS m/e 406 [M+H]+.
Následující příklad objasňuje typický farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou zásadité sloučeniny obecného vzorce I, jakožto účinnou látku.
Příklad A
Vodný roztok účinné látky se zfiltruje sterilně a smísí se za zahřívání se sterilním roztokem želatiny, který obsahuje fenol jakožto konzervační přísadu, za použití takového množství, aby 1 ml hotového roztoku obsahoval 3 mg účinné látky, 150 mg želatiny, 4,7 mg fenolu a destilovanou vodu do 1 ml. Směs se plní do fiol o kapacitě 1 ml za aseptických podmínek.
Průmyslová využitelnost
Aminokyselinový derivát a farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou zásaditého aminokyselinového derivátu jsou vhodné k inhibici aspartylproteás virového původu a může se jich proto používat pro profylaxi a ošetřování virových infekcí.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát aminokyseliny obecného vzorce I
    FťHN (I), kde znamená
    R1 skupinu alkoxykarbonylovou, noylovou, arylalkanoylovou, skupinu obecného vzorce (i) arylalkoxykarbonylovou, alkaheterocyklylkarbonylovou nebo
    -24CZ 281839 B6 (i),
    R skupinu alkylovou, cykloalkylalkylovou nebo arylalkylovou, O
    R atom vodíku a
    R4 hydroxyskupinu nebo
    R2 3a R4 spolu dohromady oxoskupinu, c
    R skupinu alkoxykarbonylovou nebo alkylkarbamoylovou, g 7
    R a R dohromady skupinu trimethylenovou nebo tetramethylenovou, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, nebo na přilehlých atomech uhlíku skupinou tetramethylenovou,
    Q
    R skupinu alkoxykarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou, alkanoylovou, arylkarbonylovou, arylalkanoylovou nebo heterocyklylkarbonylovou a
    Q
    R skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylalkylovou, kyanalkylovou, karbamoylalkylovou, alkylthioalkylovou, alkoxyalkylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou, přičemž výraz aryl znamená vždy fenylovou nebo naftylovou skupinu, mající popřípadě alespoň jeden substituent ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu a výraz heterocyklylkarbonyl znamená vždy skupinu obecného vzorce -CO-Het, kde znamená Het nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocykl, obsahující alespoň jeden heteroatom ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, mající popřípadě na alespoň jednom atomu uhlíku substituent ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a oxoskupinu, a/nebo popřípadě na sekundárním atomu dusíku substituent ze souboru, zahrnujícího skupinu alkylovou, arylalkoxykarbonylovou, alkanoylovou, fenylovou a fenylalkylovou, nebo popřípadě na terciárním atomu dusíku oxidoskupinu, vázanou prostřednictvím atomu uhlíku, přičemž každá alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylový podíl nebo alkoxypodíl mají vždy 1 až 8 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina nebo podíl 3 až 8 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
  2. 2. Derivát aminokyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Q znamená R° skupinu alkoxykarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou,
    25CZ 281839 B6 alkanoylovou, arylalkanoylovou nebo heterocyklylkarbonylovou, přičemž alkylový, arylový a heterocyklylkarbonylový podíl a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
  3. 3. Derivát aminokyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkoxykarbonylovou nebo skupinu obecného vzorce (i), R8 skupinu arylalkoxykarbonylovou, arylkarbony-
    Q lovou nebo heterocyklylkarbonylovou a R skupinu alkylovou, arylaikylovou, kyanalkylovou, karbamoylalkylovou, alkylthioalkylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou, přičemž alkylový, arylový a heterocykly^.arbonylový podíl a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
  4. 4. Derivát aminokyseliny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu terč.-butoxykarbonylovou nebo skupinu obecného vzorce (i),R8 skupinu benzyloxykarbonylovou, 3,5-dichlorbenzoylovou nebo 2-chinolylkarbonylovou a R9 10 skupinu isopropylovou, terč.-butylovou, benzylovou, kyanomethylovou, karbamoylmethylovou, methylthiomethylovou nebo methoxykarbonylovou, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
  5. 5. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu aralkylovou, přičemž alkylový a arylový podíl a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 4, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
  6. 6. Derivát aminokyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R2 benzylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  7. 7. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 6 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  8. 8. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená R5 methoxykarbonylovou skupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 7 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  9. 9. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená R5 terč.butylkarbamoylovou skupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 7 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  10. 10. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 9 obecného vzorce I, kde znamená R6 a R7 spolu dohromady nesubstituovanou skupinu tetramethylenovou a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 9
    -26CZ 281839 B6 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  11. 11.Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R1 terc.butoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce /i/, R8 benzyloxykarbonylovou skupinu, 3,5-dichlorbenzoylovou skupinu nebo 2-chinolylkarbonylovou skupinu, Λ
    R isopropylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu nebo methoxykarbonylmethylovou skupinu, R2 benzylovou skupinu, R3 atom vodíku, R4 hydroxyskupinu, R5 methoxykarbonylovou skupinu nebo terc.butylkarbamoylovou skupinu a R6 a R7 spolu dohromady nesubstituovanou tetramethylenovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  12. 12.2(S)-[3(S)-([N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyllamino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid.
  13. 13.Derivát aminokyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru
    2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxykarbony1)-3-kyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-kyanohexankarboxamid,
    2 (S)- [ 3(S)-[[N-(benzyloxykarbony1)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
    2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbony1)-L-fenylalanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
    2(S)-[3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
    2(S)-[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc·butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid ,
    2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-valyl]amino]-2-oxo-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
    2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-O-methyl-L-aspartyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid ,
    2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-dichlorobenzoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
    2(S)—[3(S)—[[N—(benzyloxykarbonyl)-3-methyl-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid a methyl 2(S)-[3(S)-(terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-1(R)-cyklohexankarboxylát.
    -27CZ 281839 B6
  14. 14.Derivát aminokykyseliny podle nároku 2 obecného vzorce 1 ze souboru, zahrnujícího
    2(S)-[3(S)-[[N-(Benzy1oxykarbony1)-L-asparag iny1]amino] - 2 (R) -hydroxy-4-fenylbuty1]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
    2(S)-[3(S)-(terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbuty1]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
    2(R)-[3(S)-(terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbuty1]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid a
    2(R)-[3(S)—[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbuty1]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid.
  15. 15.Sloučenina obecného vzorce II, III a IV
    R2 R r (II) h3c— ( ----0 R5^ :h3
    (III),
    R7
    R6 (IV), kde znamená Rla skupinu alkoxykarbonylovou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxypodilu nebo aryloxykarbonylovou skupinu, přičemž aryl a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, jakožto meziprodukty pro přípravu derivátu aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I.
    -28CZ 281839 B6
  16. 16. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 14, použitelný jakožto terapeuticky účinná látka.
  17. 17. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 14, použitelný pro profylaxi a ošetřování virových infekcí.
  18. 18. Způsob přípravy derivátu aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 14, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že a/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 alkoxykarbonylovou nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu, R3 atom vodíku a R4 hydroxylovou skupinu, se zpracovává sloučenina obecného vzorce II kde znamená Rla skupinu alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, kyselinou, nebo b/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III (III), kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, s acylačním činidlem k zavedení skupiny symbolu R1, který má význam, uvedený v nároku 1, nebo c/ pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu obecného vzorce /i/, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV),
    -29CZ 281839 B6 kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, s acylačním činidlem k zavedení skupiny symbolu R8, který má význam, uvedený v nároku 1, nebo
    O d/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená RJ a R4 dohromady oxoskupinu, se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu a/nebo e/ se popřípadě dělí směs diastereomerních racemátů na diastereomerní racemáty nebo na opticky čisté diastereomery a/nebo f/ popřípadě se dělí směs diastereomerů na opticky čisté stereoisomery a/nebo g/ popřípadě se převádí zásaditá sloučenina na farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou, a alkylový a arylový podíl mají v nároku 1 uvedený význam.
  19. 19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nárocích 1 až 14 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný inertní excipient.
  20. 20. Farmaceutický prostředek pro profylaxi a léčení virových infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nárocích 1 až 14 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný excipient.
  21. 21. Použití derivátu aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nárocích 1 až 14 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a léčení virových infekcí.
CS921384A 1991-05-10 1992-05-07 Derivát aminokyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ281839B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919110170A GB9110170D0 (en) 1991-05-10 1991-05-10 Amino acid derivatives
GB929203014A GB9203014D0 (en) 1991-05-10 1992-02-13 Amino acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS138492A3 CS138492A3 (en) 1992-11-18
CZ281839B6 true CZ281839B6 (cs) 1997-02-12

Family

ID=26298885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921384A CZ281839B6 (cs) 1991-05-10 1992-05-07 Derivát aminokyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5430041A (cs)
EP (1) EP0512343B1 (cs)
JP (1) JPH06102639B2 (cs)
AT (1) ATE125792T1 (cs)
AU (1) AU660308B2 (cs)
CA (1) CA2067690C (cs)
CZ (1) CZ281839B6 (cs)
DE (1) DE69203780T2 (cs)
DK (1) DK0512343T3 (cs)
DZ (1) DZ1578A1 (cs)
ES (1) ES2075976T3 (cs)
FI (2) FI110938B (cs)
GR (1) GR3017902T3 (cs)
HR (1) HRP931025B1 (cs)
HU (1) HU210283B (cs)
IE (1) IE69169B1 (cs)
IL (3) IL101770A (cs)
IS (1) IS1747B (cs)
MX (1) MX9202146A (cs)
MY (1) MY108770A (cs)
NO (1) NO300496B1 (cs)
NZ (1) NZ242593A (cs)
RO (1) RO109540B1 (cs)
SK (1) SK281183B6 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
WO1993018006A1 (en) * 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
GB0123467D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Hoffmann La Roche Carbocyclic HIV Protease inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE447633B (sv) * 1978-09-19 1986-12-01 Albany Int Corp Forfarande for separering och modul for genomforande av forfarandet
JPS63166826A (ja) * 1986-12-27 1988-07-11 Shin Etsu Chem Co Ltd 抗ヒトレトロウイルス剤
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
CA2012901A1 (en) * 1989-04-05 1990-10-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
GR3017902T3 (en) 1996-01-31
JPH06102639B2 (ja) 1994-12-14
CS138492A3 (en) 1992-11-18
MY108770A (en) 1996-11-30
HRP931025A2 (en) 1996-06-30
IE921490A1 (en) 1992-11-18
HUT61972A (en) 1993-03-29
HU9201514D0 (en) 1992-07-28
MX9202146A (es) 1992-11-01
RO109540B1 (ro) 1995-03-30
CA2067690C (en) 2005-09-06
ATE125792T1 (de) 1995-08-15
DE69203780T2 (de) 1995-12-07
FI990399A (fi) 1999-02-24
US5583248A (en) 1996-12-10
US5430041A (en) 1995-07-04
DK0512343T3 (da) 1995-10-16
NO300496B1 (no) 1997-06-09
AU1600792A (en) 1992-11-12
FI922094A (fi) 1992-11-11
FI990399A0 (fi) 1999-02-24
ES2075976T3 (es) 1995-10-16
NO921828D0 (no) 1992-05-08
IL112900A0 (en) 1995-06-29
HU210283B (en) 1995-03-28
IL101770A0 (en) 1992-12-30
AU660308B2 (en) 1995-06-22
DZ1578A1 (fr) 2002-02-17
HRP931025B1 (en) 2000-06-30
IL112900A (en) 1997-06-10
IS3858A (is) 1992-11-11
CA2067690A1 (en) 1992-11-11
JPH05155834A (ja) 1993-06-22
IL101770A (en) 1996-06-18
IS1747B (is) 2000-07-11
NO921828L (no) 1992-11-11
DE69203780D1 (de) 1995-09-07
NZ242593A (en) 1994-06-27
EP0512343A3 (en) 1993-03-24
EP0512343B1 (en) 1995-08-02
FI110938B (fi) 2003-04-30
EP0512343A2 (en) 1992-11-11
IE69169B1 (en) 1996-08-07
FI922094A0 (fi) 1992-05-08
SK281183B6 (sk) 2001-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
US6194451B1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
AU639212B2 (en) Non-peptide renin inhibitors
CZ576590A3 (en) Derivatives of amino acids, process of their preparation, their use and medicaments based thereon
BG64902B1 (bg) IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ
EP0386611A2 (en) Amino acid derivatives
US5210266A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
CZ281839B6 (cs) Derivát aminokyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US5179125A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
CA2092414A1 (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
CA2329660A1 (en) Inhibitors of neuraminidases
CZ298048B6 (cs) Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové
RU2109731C1 (ru) Производные аминокислоты и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются основными, способы получения производных аминокислоты и фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью
JP2000178270A (ja) 新規な１，２―ジチオレン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する医薬組成物
SI9200269A (sl) Derivati amino kislin
EP0741696A1 (en) Malarial aspartic protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020507