CZ281839B6 - Derivát aminokyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát aminokyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281839B6 CZ281839B6 CS921384A CS138492A CZ281839B6 CZ 281839 B6 CZ281839 B6 CZ 281839B6 CS 921384 A CS921384 A CS 921384A CS 138492 A CS138492 A CS 138492A CZ 281839 B6 CZ281839 B6 CZ 281839B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tert
- group
- formula
- butyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- -1 aralkoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 47
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 36
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GNOGPUDBOKPTHR-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-cyanoheptanamide Chemical compound CCCCC[C@H](C#N)C(N)=O GNOGPUDBOKPTHR-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- OJSGUMGXVKPJFU-ZGXWSNOMSA-N methyl (1R,2S)-2-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 OJSGUMGXVKPJFU-ZGXWSNOMSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 abstract description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- LDLDYFCCDKENPD-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclohexane Chemical compound C=CC1CCCCC1 LDLDYFCCDKENPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Chemical class 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- OCYROESYHWUPBP-CIUDSAMLSA-N Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 OCYROESYHWUPBP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001492409 Retro-transcribing viruses Species 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- AUWKNTYNSVLOLN-BDAKNGLRSA-N (1r,2s)-1-(bromomethyl)-2-ethenylcyclohexane Chemical compound BrC[C@@H]1CCCC[C@H]1C=C AUWKNTYNSVLOLN-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- AUWKNTYNSVLOLN-RKDXNWHRSA-N (1s,2s)-1-(bromomethyl)-2-ethenylcyclohexane Chemical compound BrC[C@H]1CCCC[C@H]1C=C AUWKNTYNSVLOLN-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NSVNKQLSGGKNKB-LLVKDONJSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSVNKQLSGGKNKB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGATRJGRQOENL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 MDGATRJGRQOENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical compound OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CXKCZFDUOYMOOP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CXKCZFDUOYMOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NMFQPVHUBKUXJZ-YHMJZVADSA-N CS(OCC(CCCC1)[C@@H]1C=C)(=O)=O Chemical compound CS(OCC(CCCC1)[C@@H]1C=C)(=O)=O NMFQPVHUBKUXJZ-YHMJZVADSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VTWHBJZMLHQCOS-BXXSPATCSA-N tert-butyl (4S,5R)-4-benzyl-5-[[(1R,2S)-2-ethenylcyclohexyl]methyl]-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1N(C(O[C@@H]1C[C@@H]1[C@@H](CCCC1)C=C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VTWHBJZMLHQCOS-BXXSPATCSA-N 0.000 description 1
- VTWHBJZMLHQCOS-WZYRSQIMSA-N tert-butyl (4S,5R)-4-benzyl-5-[[(1S,2S)-2-ethenylcyclohexyl]methyl]-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1N(C(O[C@@H]1C[C@H]1[C@@H](CCCC1)C=C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VTWHBJZMLHQCOS-WZYRSQIMSA-N 0.000 description 1
- VZRUUJDUUMTMRU-ANULTFPQSA-N tert-butyl N-[(2S,3S)-4-[(1S,2S)-2-ethenylcyclohexyl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CCCC1)C=C)C1=CC=CC=C1 VZRUUJDUUMTMRU-ANULTFPQSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Cleaning Or Clearing Of The Surface Of Open Water (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
Abstract
Derivát aminokyseliny obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n.alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkanoyl, aralkanoyl, heterocyklylkarbonyl nebo skupinu obecného vzorce /i/, R.sup.2 .n.alkyl, cykloalkyl nebo aralkyl, R.sup.3 .n.vodík, R.sup.4 .n.hydroxy nebo R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.dohromady oxo, R.sup.5 .n.alkoxykarbonyl nebo alkylkarbamoyl, R.sup.6 .n.a R.sup.7 .n.dohromady trimethylen nebo tetramethylen popřípadě substituovaný alkylem, nebo na přilehlých uhlících tetramethylenem, R.sup.8 .n.alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkanoyl, aroyl, aralkanoyl nebo heterocyklylkarbonyl a R.sup.9 .n.alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, kyanalkyl, karbamoylalkyl, alkylthioalkyl, alkoxyalkyl nebo alkoxykarbonylalkyl, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, inhibují aspartylproteasy virového původu a jsou vhodnými účinnými látkami pro profylaxi a ošetřování virových onemocnění.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu aminokyseliny, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a je vhodný pro potírání virových infekcí.
Dosavadní stav techniky
Pro potírání infekcí jsou již známy četné účinné látky a farmaceutické prostředky, které je obsahují. Ze zveřejněné evropské přihlášky vynálezu číslo 386611 jsou známy deriváty aminokyselin, vhodné pro ošetřování virových infekcí, zvláště infekcí, způsobených HIV a jinými retroidními viry. Tyto sloučeniny mají ve skeletu pět atomů uhlíku, nikoliv však stejné substituenty, jako deriváty aminokyselin podle vynálezu. Ze zveřejněné evropské přihlášky vynálezu číslo 346847 jsou známy sloučeniny pro potírání proteáz virálního původu, použitelné jako účinné látky při profylaxi nebo ošetřováni virálních infekcí. Tyto sloučeniny mají však jiný skelet, než sloučeniny podle vynálezu.
Pro rozšířenost virových infekcí, pro možné vedlejší působení známých prostředků i pro odolnost organismů proti známým účinným látkám se stále věnuje velká pozornost výzkumu a vývoji nových účinných látek. Vynález je výsledkem takového výzkumu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát aminokyseliny obecného vzorce I
R1HN
(I), kde znamená
R1 skupinu alkoxykarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou, alkanoylovou, arylalkanoylovou, heterocyklylkarbonylovou, nebo skupinu obecného vzorce (i)
O
R2 skupinu alkylovou, cykloalkylalkylovou nebo arylalkylovou,
R3 atom vodíku a
-1CZ 281839 B6
R4 hydroxyskupinu nebo
R3a R4 spolu dohromady oxoskupinu, κ
R skupinu alkoxykarbonylovou nebo alkylkarbamoylovou,
R6a R7 dohromady skupinu trimethylenovou nebo tetramethylenovou, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, nebo na přilehlých atomech uhlíku skupinou tetramethylenovou,
R8 skupinu alkoxykarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou, alkanoylovou, arylkarbonylovou, arylalkanoylovou nebo heterocyklylkarbonylovou a
R9 skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylalkylovou, kyanalkylovou, karbamoylalkylovou, alkylthioalkylovou, alkoxyalkylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou, přičemž výraz aryl znamená vždy fenylovou nebo naftylovou skupinu, mající popřípadě alespoň jeden substituent ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu a výraz heterocyklylkarbonyl znamená vždy skupinu obecného vzorce -CO-Het, kde znamená Het nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocykl, obsahující alespoň jeden heteroatom ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, mající popřípadě alespoň na jednom atomu uhlíku substituent ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a oxoskupinu, a/nebo popřípadě na sekundárním atomu dusíku substituent ze souboru, zahrnujícího skupinu alkylovou, arylalkoxykarbonylovou, alkanoylovou, fenylovou a fenylalkylovou, nebo popřípadě na terciárním atomu dusíku oxidoskupinu, vázanou prostřednictvím atomu uhlíku, přičemž každá alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylový podíl nebo alkoxypodíl mají vždy 1 až 8 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina nebo podíl 3 až 8 atomů uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou v případě, kdy je derivát aminokyseliny sám o sobě zásadou.
Shora uvedené deriváty a soli jsou nové a mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvláště inhibují aspartylproteázy virálniho původu a může se jich proto používat pro profylaxi a pro ošetřování virálních infekcí, zvláště infekcí, působených HIV virem a jinými retroidními viry.
Podstatou vynálezu jsou tedy shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I a jejich shora uvedené soli jako takové a jejich použití jakožto terapeuticky účinných látek, způsoby jejich přípravy a meziprodukty pro jejich přípravu. Podstatou vynálezu jsou rovněž terapeutické prostředky, které obsahují jakožto účinnou látku derivát aminokyseliny obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a které jsou vhodné pro prevenci a pro léčení nemoci, zvláště pro profylaxi a ošetřováni virových onemocnění a
-2CZ 281839 B6 pro profylaxi a léčení onemocnění, způsobovaných virovými infekcemi .
Používaným výrazem alkyl jako takový nebo jako podíl jiné skupiny se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, n-pentylová, n-hexylová. Výrazem alkoxy jako takový nebo jako součást jiné skupiny se zde vždy míní alkyletherová skupina, kde výraz alkyl má shora uvedený význam; příkladně se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina. Výrazem cykloalkyl jako takový nebo jakou součást jiné skupiny se zde vždy míní cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, s výhodou se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová. Výrazem aralkyl se míní shora definovaná alkylová skupina, ve které je jeden atom vodíku nahrazen arylovou skupinou, například skupina fenylová, naftylová, které mají popřípadě jeden nebo několik substituentů ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a podobné skupiny. Jakožto příklady aralkylových skupin se uvádějí skupina benzylová, 4-chlorbenzylová, 4-methoxybenzylová, 2-fenylethylová, 2-naftylethylová. Výrazem aralkyloxykarbonyl se zde vždy míní skupina vzorce
-0-C/0/-, ve které má výraz aralkyl shora uvedený význam. Výrazem alkanoyl se zde vždy míní acylová skupina, odvozená od alkankarboxylové kyseliny, příkladně se uvádějí skupina acetylová, propionylová, butyrylová, valerylová, 4-methylvalerylová a podobné skupiny. Výrazem aroyl se zde vždy míní skupina benzoylová nebo naftoylová, které mohou mít popřípadě jeden nebo několik substituentů ze souboru, zahrnujícího příkladně skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu; příkladně se jako takové skupiny uvádějí skupina benzoylová, p-chlorbenzoylová, 3,5-dichlorbenzoylová, 1-naftoylová. Výrazem aralkanoyl se zde vždy míní acylová skupina, odvozená od arylem substituované alkankarboxylové kyseliny, jako je příkladné skupina fenylacetylová, 3-fenylpropionylová /hydrocinnamoylová/, 4-fenylbutyrylová, /2-/naftyl/acetylová, 4-chlor-, 4-amino- nebo 4-methoxyhydro cinnamoylová skupina. Výrazem heterocyklylkarbonyl se zde vždy míní skupina obecného vzorce -CO-Het, kde znamená Het nasycenou, částečné nenasycenou nebo aromatickou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo několik heteroatomů ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, které jsou popřípadě substituovány na jednom nebo na několika atomech uhlíku, atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, oxoskupinou a podobnými skupinami a/nebo na sekundárním atomu dusíku /to je na skupině -NH-/ alkylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, alkanoylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, nebo na terciárním atomu dusíku /to je na =N-/ oxidoskupinou, a která je vázána
-3CZ 281839 B6 prostřednictvím atomu uhlíku. Jakožto příklady takových heterocyklických skupin symbolu Het se uvádějí skupina pyrrolidinylová, piperidinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, furylová, thienylová, triazolylová, oxazolylová, thiazolylová, indolylová, chinolylová, isochinolylová, tetrahydrochinolylová, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová, chinoxalinylová-0-karbolinylová skupina. Výrazem halogen se zde vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se vytvářejí mezi zásaditými sloučeninami obecného vzorce I a anorganickými kyselinami, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková a bromovodíková kyselina, dále kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny, nebo organickými kyselinami, jako jsou kyselina . octová, citrónová, maleinová, fumarová, vinná, methansulfonová, p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň tři asymetrické atomy uhlíku a mohou být proto ve formě opticky čistých diastereomerú, směsí diastereomerů, diastereomerních racemátů, nebo směsí diastereomerních racemátů. Vynález se týká všech těchto forem.
Zvlášt výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R8 skupinu alkoxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou, alkanoylovou, aralkanoylovou nebo heterocyklylkarbonylovou.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená s výhodou R1 skupinu alkoxykarbonylovou, zvláště terc.-butoxykarbonylovou, nebo skupinu obecného vzorce /i/, kde znamená R8 skupinu aralkoxykarbonylovou, zvláště skupinu benzyloxykarbonylovou, aroylovou, zvláště 3,5-dichlorbenzoylovou nebo heterocyklylkarbonylovou, zvláště 2-chinolylkarbonylovou skupinu, a R9 znamená skupinu alkylovou, zvláště isopropylovou nebo terč.-butylaralkylovou skupinu, zvláště skupinu benzylovou, kyanoalkylovou, zvlášt kyanmethylovou, karbamoylalkylovou, zvláště karbamoylmethylovou, alkylthioalkylovou, zvláště methylthiomethylovou, nebo alkoxykarbonylalkylovou, zvláště methoxykarbonylmethylovou skupinu. Symbol R2 s výhodou znamená skupinu aralkylovou, zvláště benzylovou skupinu. S výhodou znamená symbol R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu. Jestliže symbol R5 znamená skupinu alkoxykarbonylovou, jde s výhodou o skupinu methoxykarbonylovou, a jestliže R5 znamená alkylkarbamoylovou skupinu, jde s výhodou o skupinu terc.-butylkarbamoylovou. Symboly R6 a R7 znamenají dohromady s výhodou nesubstituovanou tetramethylenovou skupinu.
Ze shora uvedeného je zřejmé, že obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 terc.-butoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce /i/, kde znamená R8 benzyloxykarbonylovou skupinu, 3,5-dichlorbenzoylovou skupinu nebo 2-chinolylkarbonylovou skupinu, a R9 znamená skupinu isopropylovou, terc.-butylovou, benzylovou, kyanomethylovou, karba
-4CZ 281839 B6 moylmethylovou, methylthiomethylovou nebo methoxykarbonylmethylovou, R2 skupinu benzylovou, R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu, R5 skupinu methoxykarbonylovou nebo terč.-butylkarbamoylovou skupinu a R6 a R7 dohromady nesubstituovanou tetramethylenovou skupinu.
Obzvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je:
2(S)-[3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid.
Dalšími obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxykarbonyl)-3-kyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-kyanohexankarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N—(benzyloxykarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-fenylalanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N—(2-chinolylkarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid, (S) — [3(S)-[[N—(benzyloxykarbonyl)-L-valyl]amino]-2-oxo-4-fenylbutyl ]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-O-methyl-L-aspartyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid,
2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-dichlorobenzoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan -karboxamid,
2(S)-[3(S)—[[N—(benzyloxykarbonyl)-3-methyl-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid a methyl 2(S)-[3(S)-(terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl ]-1(R)-cyklohexan karboxylát.
Jakožto příklady dalších zajímavých sloučenin obecného vzorce I se uváděj í:
2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid,
2(S)-£ 3(S) — (terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid,
-5CZ 281839 B6
2(R)-[3(S)-(terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l(R)-cyklohexan karboxamid a
2(R)-[3(S)-[[N—(benzyloxykarbony1)-L-asparaginyl]amino]-2(R)hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexan karboxamid.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pro jejich zásaditý charakter, při kterém se a/ pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou, R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu, nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamená Rla skupinu alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarboo cr zf *7 nylovou a R , R, R° a R mají shora uvedený význam, s kyselinou, nebo b/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III
| R2 | |||
| HaN‘ | ><> | /R7 | (III) |
| R5^ | XR6 | ||
| kde R2, R3, R4, R5, R6 | a R7 mají | shora uvedený význam, |
s acylačním činidlem pro zavedení skupiny symbolu R1 shora definované , nebo c/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R1 skupinu obecného vzorce /i/, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV),
-6CZ 281839 B6 kde R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R9 mají shora uvedený význam, s acylačním činidlem k zavedení skupiny symbolu R8 shora definované , nebo d/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R3 a R4 spolu dohromady oxoskupinu, se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu a/nebo e/ se popřípadě děli směs stereomerní racemáty nebo diastereoisomerních racemátů na diana opticky čisté diastereoisomery a/nebo f/ se popřípadě dělí směs diastereoisomerů na opticky čisté diastereoisomery a/nebo g/ se popřípadě zásaditá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Zpracování sloučeniny obecného vzorce II kyselinou při způsobu podle odstavce a/ vede ke sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou, R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu. Používaný typ kyseliny závisí v tomto případě v podstatě na povaze substituentu Rla výchozí sloučeniny obecného vzorce II. Jestliže Rla znamená alkoxykarbonylovou skupinu, například terč.-butoxykarbonylovou skupinu, provádí se reakce s výhodou za použití silné kyseliny organické, zvláště organické sulfonové kyseliny, jako je kyselina alkansulfonová, například methansulfonová, nebo aromatické sulfonové kyseliny, jako je například kyselina benzensulfonová, p-toluensulfonová, mesitylensulfonová, a v přítomnosti organického rozpouštědla, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například alkanol, jako methanol a ethanol. Místo organické sulfonové kyseliny se však také může použít halogenované alkankarboxylové kyseliny, jako je například kyselina trifluoroctová. Jestliže znamená Rla skupinu aralkoxykarbonylovou, například benzyloxykarbonylovou, provádí se zpracování s výhodou za použití roztoku hydrogenhalogenidu, například chlorovodíku v alkanolu, například v methanolu, a v přítomnosti organického rozpouštědla, které je inertní za reakčních podmínek, například v přítomnosti halogenovaného alifatického uhlovodíku, jako je například dichlormethan.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III s acylačním činidlem podle provedení b/ způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem za použití acylačního činidla, kterým je odpovídající kyselina nebo její reaktivní derivát. Jakožto vhodné deriváty kyseliny se uvádějí halogenidy kyseliny, například chloridy kyseliny, anhydridy kyseliny, směsné anhydridy, aktivované estery a podobné sloučeniny. Jestliže je acylačním činidlem látka, kterou se zavádí skupina obecného vzorce /i/, provádí se reakce účelně v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol-l-yloxy-tris/dimethyl
-7CZ 281839 B6 amino/fosfoniumhexafluorfosfát, a v přítomnosti zásady, jako je například triethylamin, ethyldiisopropylamin a jako jsou podobné zásady. Reakce se vhodně provádí při teplotě přibližně 0 až přibližně teplotě místnosti, s výhodou při teplotě místnosti.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV s acylačním prostředkem podle provedení c/ způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem za použití jakožto acylačního činidla odpovídající kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu. Jakožto takové vhodné reaktivní deriváty se uvádějí halogenidy kyselin, například chloridy kyselin, anhydridy kyselin, směsné anhydridy, aktivované estery a podobné sloučeniny. Reakce se vhodně provádí za teploty přibližně 0 C až přibližně teplota místnosti, s výhodou při teplotě místnosti.
Oxidace podle provedeni d/ způsobu podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem oxidace sekundárních alkoholů a ketonů. Tak se například oxidace může provádět za použití pyridiniumdichromátu v dimethylformamidu, pyridiniumchlorchromátu v dichlormethanu, komplexu oxid sírový-pyridin v dimethylsulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu v dimethylsulfoxidu, dicyklohexylkarbodiíminu a organické kyseliny, jako kyseliny dichloroctové nebo trifluoroctové v dimethylsulfoxidu.
Případné rozděleni podle provedení c/ a g/ způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem, například sloupcovou chromatografií, chromatografií v tenké vrstvě, vysokotlakou chromatografií a podobnými způsoby.
Konverze zásadité sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou podle provedení g/ způsobu podle vynálezu se provádí zpracováním o sobě známým způsobem anorganickou kyselinou, například kyselinou halogenovodíkovou, jako chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou, nebo organickou kyselinou, například kyselinou octovou, citrónovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, methansulf onovou a p-toluensulfonovou.
Sloučeniny obecného vzorce II, kterých se používá jakožto výchozích látek pro provedeni způsobu podle vynálezu, odstavec a/, jsou nové a vynález se jich rovněž týká. Mohou se připravovat podle následujícího reakčního schéma, kde Rla, R2, R6 a R7 mají shora uvedený význam.
Podle tohoto reakčního schématu se v prvním stupni sloučenina obecného vzorce V nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII. Reakce se provádí za běžných podmínek pro Grignardovu reakci: například v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například ether, jako diethylether, a za teploty přibližně 0 až přibližně 40 °C, s výhodou za teploty místnosti.
V následujícím stupni se sloučenina obecného vzorce VII převádí na sloučeninu obecného vzorce VIII reakcí s 2,2-dimethoxypropanem v přítomnosti silné organické kyseliny, s výhodou organické sulfonové kyseliny, jako je například p-toluensulfonová kyselina. Reakce se vhodně provádí při teplotě místnosti.
-8CZ 281839 B6
Reakční schéma
R2
R1’HN
R7
R6 (VII)
(VIII)
R2
R7
R6 (IX) (II)
-9CZ 281839 B6
Následně se sloučenina obecného vzorce VIII oxiduje na sloučeninu obecného vzorce IX. Oxidace se s výhodou provádí za použití manganistanu alkalického kovu, například manganistanu draselného, přibližně při teplotě místnosti. Obvykle se reakce provádí v rozpouštědlovém systému, obsahujícím směs vody, kyseliny alkankarboxylové, jako ledové octové kyseliny, a inertního organického rozpouštědla, které s ním není mísitelné, jako je například aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen, a v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze.
Konečně se sloučenina obecného vzorce IX převádí na sloučeninu obecného vzorce II esterifikací nebo amidací. Esterifikace nebo amidace se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se vhodným alkanolem nebo aminem o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce V a VI, kterých se používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, jsou o sobě známými sloučeninami nebo jsou analogy známých sloučenin, které se mohou připravovat podobně jako známé sloučeniny; podrobné informace o přípravě určitých sloučenin obecného vzorce VI jsou v následujících příkladech praktického provedení. Sloučeniny obecného vzorce VII, VIII a IX jsou však nové a vynález se jich také týká.
Sloučeniny obecného vzorce III, kterých se používá jakožto výchozích látek při provedení podle odstavce b/ způsobu podle vynálezu, jsou nové a vynález se jich rovněž týká. Mohou se připravovat odštěpením alkoxykarbonylové skupiny nebo aralkoxykarbonylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená R1 alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinu. Takové odštěpení se může provádět o sobě známými způsoby. Například v případě, kdy R1 znamená skupinu alkoxykarbonylovou, může se odštěpení provádět za použití silné anorganické kyseliny, jako je halogenovodíková kyselina, nebo za použití silné organické kyseliny, jako je například trifluoroctové kyselina, vhodné při teplotě přibližně 0 až přibližné při teplotě místnosti a v případě, kdy R1 znamená aralkoxykarbonylovou skupinu, se odštěpeni může provádět za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako například palladia na uhlí, v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, jako je například alkanol, jako ethanol, nebo alkanester karboxylové kyseliny, jako ethylacetát, a zpravidla při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kterých se používá jakožto výchozích látek při provedení podle odstavce c/ způsobu podle vynálezu, jsou nové a vynález se jich také týká. Mohou se připravovat odštěpením skupiny alkoxykarbonylové nebo aralkoxykarbonylové ze sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu obecného vzorce /i/ a R8 znamená alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinu. Toto odštěpení se může provádět o sobě známými způsoby. Například v případě, kdy R8 znamená skupinu alkoxykarbonylovou, se odštěpení může provádět za použití silné anorganické kyseliny, jako je kyselina halogenovodíková, nebo silné organické kyseliny, jako je například kyselina trifluoroctová, vhodně při teplotě přibližně 0 °C až přibližně teplotě
-10CZ 281839 B6 místnosti, a jestliže R8 znamená aralkoxykarbonylovou skupinu, může se odštěpení provádět za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je například palladium na uhlí, v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například alkanol, jako ethanol, nebo ester alkankarboxylové kyseliny, jako ethylacetát, vhodně přibližně při teplotě místnosti.
Jak je shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I bázické a spolu se svými farmaceuticky vhodnými adičními solemi inhibují aspartylproteázy virového původu a jsou užitečné pro ošetřování a profylaxi virových infekcí, zvláště infekcí, způsobených HIV a jinými retroviry.
In vitro inhibují HIV proteázu sloučeniny podle vynálezu, jak dokládá následující test:
HIV proteáza se vylučuje E.coli a částečně se zbavuje rozpustných extraktů bakteria frakcionací síranem amonným /0 až 30 %/. Aktivita proteázy se posuzuje za použití chráněného heptapeptid sukcinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile isobutylamidu, jakožto substrátu. Kvantifikuje se štěpení substrátu měřením produkce H-Pro-Ile isobutylamidu spektrofotometrickým zjištěním N-terminálního prolinu.
Rozpustí se 1,25 mM substrátu ve 125 mM citrátového pufru /hodnota pH 5,5/, obsahujícího 0,125 mg/ml Tweenu 20. Do 80 μΐ uvedeného pufrovaného substrátu se přidá 10 μΐ roztoku různých koncentrací zkoušené sloučeniny /rozpuštěné v methanolu nebo v dimethylsulfoxidu a zředěné vodou, obsahující 0,1 % Tweenu 20/ a 10 μΐ proteázy. Digesce se provádí při teplotě 37 ’C po pevný časový úsek a stanoví se přidáním 1 ml barevného činidla [30 μg/ml isatinu a 1,5 mg/ml 2-/4-chlorbenzoyl/benzoové kyseliny v 10% acetonu v ethanolu /objemově/]. Roztok se zahřívá na vodní lázni a pak se pigmentovaný zbytek rozpustí znova v 1 ml 1 % pyrogallolu ve 33 % vody v acetonu /hmotnost/objem/objem/. Měří se optická hustota roztoku spektrofotometríčky při 599 nm. Vytváření H-Pro-Ile isobutylamidu v přítomnosti zkoušené sloučeniny se porovnává s kontrolou a zjištuje se koncentrace zkoušené sloučeniny, která vykazuje 50% inhibici /Ι^θ/ pomocí grafu, vyneseného za použití různých koncentrací zkoušené sloučeniny.
Antivirální účinnost in vitro sloučenin obecného vzorce I se může stanovit dále popsanou zkouškou:
Při této zkoušce se používá HTLV-III /kmen RF/, kultivovaného v C8166 buňkách /humánní CD4+ T lymfoblastoid/ za použití prostředí RPM1 1640 s hydrogenuhličitanovým pufrem, antibiotika a 10% zárodečného hovězího séra. Suspenze buněk se infikuje desetinásobkem TCID^q viru a adsorpce se nechá probíhat po 90 minut při teplotě 37 ’C. Buňky se médiem třikrát promyji. Zkouška se provádí v 6 ml tkáňové kultuře ve zkumavce, obsahující 2 χ 105 infikovaných buněk v 1,5 ml prostředí. Zkoušené sloučeniny se rozpustí buď ve vodném prostředí, nebo v dimethylsulfoxidu, podle své rozpustnosti a přidá se 15 μΐ roztoku zkoušené sloučeniny. Kultury se inkubují při teplotě 37 ’C po dobu 72 hodin ve vlhkém
-11CZ 281839 B6 prostředí, které obsahuje 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu. Kultury se pak odstředí a alikvot supernatantu se solubilizuje s Nonidetem P40 a podrobuje se antigenové zkoušce za použití primárního antiséra se zvláštní reaktivitou proti virovému p24 antigenů a křenovému peroxidázovému detekčnímu systému. Generace barvy se měří spektrofotometricky a vynese se sloučeniny. Koncentrace, vytvářející /I50/. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I:
proti koncentraci zkoušené 50% ochranu, se stanovuje
Tabulka
| Sloučenina | HIV proteáza inhibice I50 (nmol) | Aktivita proti HIV I50 (nmol) |
| A | 2 | 46 |
| B | 57 | 1000 |
| C | 1,4 | 4 |
| D | 1,3 | NT |
| E | 1,9 | NT |
| F | 2,0 | NT |
NT = nestanoveno
Sloučenina A = 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]aminó]-2(R)-hydroxy-4-fenylbuty1]-N-terc.butyl-1(R)cyklohexan karboxamid,
Sloučenina B = 2(R)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R) cyklohexan karboxamid,
Sloučenina C = 2(S)-[3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)cyklohexan karboxamid,
Sloučenina D = 2(S)-[3(S)-[[N-Benzyloxykarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)cyklohexan karboxamid,
Sloučenina E = 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxykarbonyl)-0-methyl-L-asparty1]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R) cyklohexan karboxamid,
Sloučenina F = 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxykarbonyl)-3-kyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)kyanohexan karboxamid.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, které jsou zásadité, se mohou používat jakožto léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou podávat
-12CZ 281839 B6 enterálně, například orálně, ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí a podobných prostředků, nasálně například ve formě nasálních střiků, rektálně, například ve formě čípků nebo parenterálně, například intramuskulárně nebo intravenózně, například ve formě vstřikovatelných roztoků.
Pro výrobu farmaceutických prostředků se shora uvedené sloučeniny a soli mohou zpracovávat s terapeuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty. Například se může použit laktózy, kukuřičného škrobu nebo derivátů kukuřičného škrobu, mastku, kyseliny stearové nebo jejích solí jakožto takových excipientů pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle. Jakožto vhodné excipienty pro měkké želatinové kapsle se příkladně uvádějí rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly a podobné přísady. V závislosti na povaze účinné látky se nemusí použít žádných excipientů, zpravidla jsou však pro měkké želatinové kapsle žádoucí. Jakožto vhodné excipienty pro výrobu roztoků a sirupů se uvádějí například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobné látky. Vhodnými excipienty pro vstřikovatelné roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje. Přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné polyoly a podobné látky jsou vhodnými excipienty pro výrobu čípků.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat také konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovací přísady, soli k nastavení osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky a antioxidanty. Mohou obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Podstatou vynálezu jsou také tyto farmaceutické prostředky, obsahující jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, farmaceuticky vhodnou adiční sůl zásadité sloučeniny obecného vzorce I a terapeuticky vhodný inertní excipient, a způsob jejich výroby. Tento způsob výroby je založen na tom, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její shora zmíněná sůl uvádí na galenicky podávatelnou formu spolu s terapeuticky inertním excipientem a popřípadě s jednou nebo s několika jinými terapeuticky účinnými látkami.
Jak shora uvedeno, může se sloučenin obecného vzorce I nebo jejich terapeuticky vhodných solí používat pro prevenci nebo ošetřování nemoci, zvlášté pro profylaxi nebo ošetřování virových infekcí, zvláště retrovirových infekcí. Dávkování je možné v širokých mezích a je dáno individuálními požadavky každého případu. Obecně je při orálním podávání denní dávka přibližně 3 mg až přibližně 3 g, s výhodou přibližné 10 mg až přibližné 1 g, jakkoliv horní uvedená dávka může být překročena, pokud se to jeví jako účelné. Denní dávka se může podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
-13CZ 281839 B6
Příklad 1
Roztok 100 mg /0,20 mmol/ 2/S/-[[4/S/-benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/- 2 ,2-dimethyl-5/R/-oxazolidiny1]methyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu a 3,3 mg /0,017 mmol/ kyseliny p-toluensulfonové ve 3 ml methanolu se udržuje na teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi 10 ml dichlormethanu a 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 90 mg gumovité látky. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 33 % ethylacetátu v hexanu k eluování, čímž se získá 45 mg 2/S/-[3/S/-[terč.butoxyformamido]-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-l/R/cyklohexankarboxamidu; MS m/e 447 [M+H]+.
Jakožto výchozí látka používaný 2/S/-[[4/S/benzyl-3-[terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinyl]methyl]-N.terč.butyl-l/R/cyklohexankarboxamid se připravuje tímto způsobem:
/i/ Roztok 4,375 g /31 mmol/ trans-4-cyklohexan-l/R/,2/R/dimethanolu a 4,66 g /31 mmol/ terč.butyldimethylsilylchloridu v 16 ml dimethylformamídu se míchá v prostředí dusíku a za udržováni teploty 0 °C. Přidá se 5,30 g imidazolu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Přidá se 200 ml vody a směs se extrahuje třemi 100 ml podíly diethyletheru. Spojené extrakty se promyjí 100 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 6,50 g oleje. Tento olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 10 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 2,80 g trans-l/R/,2/R/-bis-[[/terč.butyl/dimethy1/silyloxy]methyl]-4-cyklohexanu ve formě bezbarvého oleje. Dalším eluováním sloupce se získá 2,576 g trans-6/R/[[/terč.butyl/dimethy1/silyloxy]methyl]-3-cyklohexan-l/R/methanolu jakožto bezbarvého oleje; MS m/e 257 [M+H]+ /ií/ Roztok 2,57 g /10 mmol/ druhého produktu podle odstavce /i/ v 50 ml ethanolu se hydrogenuje na 130 mg 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru při teplotě místnosti a za tlaku okolí po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá 2,30 g trans-2/R/-[[/terč.butyl/dimethy1/silyloxy]methyl]-l/R/-cyklohexanmethanolu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e 259 [M+H]+ /iii/ Roztok 1,17 g /9,2 mmol/ oxalylchloridu ve 23 ml dichlormethanu se míchá v prostředí dusíku a za udržování chlazením na teplotě -78 ’C. V průběhu šesti minut se přidá roztok 1,3 ml /1,43 g, 18 mmol/ bezvodého dimethylsulfoxidu v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá po dobu dalších dvou minut a pak se v průběhu 9 minut přidá roztok 2,30 g /8,9 mmol/ produktu podle odstavce /ií/ v 10 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 20 minut a pak se v průběhu 6 minut přidá 5,5 ml /3,99 g, 39 mmol/ triethylaminu. Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se 40 ml vody. Fáze se oddělí a vodný roztok se extrahuje dvěma 50 ml podíly dichlormethanu. Spojené organické roztoky se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 2,45 g bezbarvého oleje. Tento olej se čisti chromato
-14CZ 281839 B6 grafií na sloupci silikagelu za použití 2,5 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 1,53 g trans-2/R/-[[/terč.butyl//dimethyl/silyloxy]methyl]-l/R/-cyklohexankarboxaldehydu jakožto bezbarvé gumovité látky; MS m/e 257 [M+H]+ /iv/ Přidává se 3,46 ml /8,6 mmol/ 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu v průběhu 5 minut do míchané suspenze 3,08 g /8,6 mmol/ methyltrifenylfosfoniumbromidu ve 23 ml diethyletheru. Smés se míchá při teplotě místnosti po dobu 85 minut a pak se přidá roztok 1,53 g /6,0 mmol/ produktu podle odstavce /iii/ v 10 ml diethyletheru v průběhu 5 minut. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 140 minut, přidá se 20 ml vody a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvěma 20 ml podíly diethyletheru a spojené organické extrakty se promyjí 20 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1,85 g oleje. Tento olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 1 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,870 g trans-l/R/-[[/terc.-butyl//dimethyl/silyloxy]methyl]-2/S/vinylcyklohexanu jakožto bezbarvého oleje; MS m/e 239 [M-CH3]+ /v/ Roztok 870 mg /3,4 mmol/ produktu podle odstavce /iv/ v 6 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se udržuje na teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se vyjme do 30 ml vody a extrahuje se třemi 20 ml podíly diethyletheru. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 910 mg bezbarvého oleje. Olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 435 mg trans-2/S/-vinyl-l/R/-cyklohexanmethanolu jakožto bezbarvého oleje; MS m/e 141 [M+H]+ /ví/ Roztok 435 mg /3,1 mmol/ produktu podle odstavce /v/ v 10 ml pyridinu se míchá v prostředí dusíku za chlazení v ledové lázni. Přidá se 265 μΐ /391 mg, 3,4 mmol/ methansulfonylchloridu, ledová lázeň se odstraní a smés se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 30 ml diethyletheru. Vodný roztok se extrahuje dvěma 30 ml podíly diethyletheru a spojené extrakty se promyjí 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 1 vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 615 mg l/R/[/methansulfonyloxy/methyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e [M+H]+ /vii/ Smés 1,55 g /7,1 mmol/ produktu podle odstavce /ví/ a 935 mg /10,7 mmol/ bromidu lithného ve 20 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 60 ’C v prostředí dusíku po dobu 50 hodin. Směs se pak vlije do 250 ml vody a extrahuje se třemi 100 ml podíly diethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí 200 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1,312 g trans-l/R/-brommethyl-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvé kapaliny; MS m/e [M-Br]+ /viii/ Smés 172 mg /7,1 mmol/ hořčíkových hoblin a krystalů jodu ve 2 ml tetrahydrofuranu se míchá v prostředí argonu a v průběhu tří minut se přidá 1,113 g /5,5 mmol/ produktu podle odstavce
-15CZ 281839 B6 /vii/. Směs se míchá a vaří se pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a pak se ochladí na teplotu místnosti. V průběhu 10 minut se přidá roztok 683 mg /2,74 mmol/ terc.-butyl/L-a-formylfenethyl/karbamátu v 5 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu dalších 2,5 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 30 ml 10% roztoku chloridu amonného, hodnota pH směsi se upraví na 2 2M kyselinou chlorovodíkovou a roztok se extrahuje třemi 25 ml podíly ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž se získá po promytí 25 ml vody a po vysušeni bezvodým síranem hořečnatým a odpaření 1,19 g oleje. Tento olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla; získá se 630 mg směsi l/S/-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2/S/-hydroxy-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu a l/S/-[3/S-/terc.butoxyformamido/-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě krystalické pevné látky; MS m/e 374 [M+H]+. Diastereomerní směsi se používá v dalším stupni bez dalšího čištění.
/ix/ Roztok 630 mg /1,7 mmol/ produktu podle odstavce /viii/ ve 20 ml dimethylformamidu se míchá a chlazením udržuje na teplotě 0 C. Přidá se 4,48 g /12 mmol/ pyridiniumdvojchromanu a směs se míchá při teplotě 0 C po dobu 10 minut. Chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a pak se vlije do 170 ml vody; získaná směs se extrahuje třemi 80 ml podíly ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí 100 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 640 mg l/S/-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2-oxo-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvého oleje, který stáním vykrystaluje. Tohoto produktu se používá v dalším stupni bez čištění.
/x/ Roztok 640 mg /1,7 mmol/ produktu podle odstavce /ix/ ve 35 ml ethanolu se míchá při teplotě 0 °C a pak se přidá 368 mg /9,7 mmol/ borhydridu sodného. Směs se míchá při teplotě 0 ’C po dobu 2,5 hodin a rozpouštědlo se pak odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalšími 100 ml a pak 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 595 mg bílé olejovité pevné látky. Tato pevná látka se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 85 mg l/S/-(3/S/-/terc.butoxyformamido/-2/S/hydroxy-4fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu jakožto bílá voskovitá pevná látka; MS m/e 374 [M+H]+. Dalším eluováním sloupce se získá 263 mg 1/S/-[3/S//terc.butoxyformamido/-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 374 [M+H]+.
/xi/ Roztok 370 mg /0,99 mmol/ druhého produktu podle odstavce /x/ a 225 mg /1,2 mmol/ monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 7 ml 2,2-dimethoxypropanu se udržuje přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zředí 45 ml diethyletheru a promyje se dvěma 40 ml podíly hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 530 mg žlutého oleje. Tento olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá
-16CZ 281839 B6
230 mg l/S/-[[4/S/-benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/oxazolidinyl]methyl]-2/S/vinylcyklohexanu ve formě bledě žlutého oleje; MS m/e 414 [M+H]+ /xii/ Roztok 670 mg /4,2 mmol/ manganistanu draselného v 7 ml vody se vnese do směsi 230 mg /0,56 mmol/ produktu podle odstavce /xi/, 123 mg Aliquatu 336 a 0,65 ml ledové kyseliny octové v 8 ml benzenu. Směs se intenzivně míchá při teploté místnosti přes noc a pak se přidá 428 mg hydrogensiřičitanu sodného. Přidá se 24 ml diethyletheru a 2,5 ml 2M kyseliny citrónové a směs se míchá po dobu 10 minut a pak se zfiltruje. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvěma 10 ml podíly diethyletheru. Spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 10 ml vody a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se za získání 340 mg oleje. Olej se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 210 mg 2/S/-[[4/S/-benzyl-3/terc.butyoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinyl]methyl]-l/R/-cyklohexankarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé gumovité pevné látky, které se v dalším stupni používá bez čištění.
/xiii/ Směs 210 mg /0,49 mmol/ produktu podle odstavce /xii/, 67,0 mg /0,49 mmol/ 1-hydroxybenzotriazolhydrátu, 101 mg /0,49 mmol/ dicyklohexylkarbodiimidu a 52 μΐ /36 mg, 0,49 mmol/ terč, butylaminu ve 2 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 20 hodin. Směs se zfiltruje a pevná látka se promyje 2 ml ethylacetátu. Spojené organické filtráty se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 10 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 10 ml podíly ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 280 mg pevné olejovíté látky. Tato pevná látka se extrahuje dvěma 1 ml podíly diethyletheru a vyhodí se. Etherové roztoky se odpaří, čímž se získá 260 mg surového produktu. Tento surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 22 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 109 mg 2/S/-[[4/S/-benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinylmethyl-]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 487 [M+H]+.
Příklad 2
Smés 35 mg /0,1 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl] -N-terc. butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu a 44 mg /0,1 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-L-asparaginpentafluorfenylesteru v 1 ml dioxanu se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do 10 ml ethylacetátu a roztok se promyje dvěma 3 ml podíly 2M chlorovodíkové kyseliny, 3 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a 3 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 6 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 34 mg bílé pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje ze systému dichlormethan/hexan, čímž se získá 14 mg
-17CZ 281839 B6
2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-asparaginyl]aminoJ-2/R/-hydroxy-4-venylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 195 až 199 ’C; MS m/e 595 [M+H]+.
Jakožto výchozí látka používaný 2/S/-[3/S/-amino-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamid se připravuje následujícím způsobem:
Rozpustí se 45 mg /0,1 mmol/ 2/S/-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu /získaného způsobem podle příkladu 1, první odstavec/ v 2 ml ethylacetátu a roztok se ochladí na teplotu 0 ’C. Přidá se 0,2 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Pak se přidá dalších 1,0 ml chlorovodíku v ethylacetátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 4 hodin, načež se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a roztok se promyje 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 36 mg 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bezbarvé gumovité látky; MS m/e 346 [M]+, kterého se v dalším stupni používá bez čištění.
Příklad 3
Zpracovává se 75 mg /0,15 mmol/ 2/R/-[[4/S/-benzyl-3-terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinylJmethylJ-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu s kyselinou p-toluensulfonovou v méthanolu, obdobně jako je popsáno v odstavci prvním příkladu 1, čímž se získá 20 mg 2/R/-[/S/-/terc.butoxyformamido/-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu; MS m/e 469 [M+Na]+, 447 [M+H]+.
Jakožto výchozí látka používaný 2/R/-[[4/S/-benzyl-3-terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinylJmethyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamid se připravuje následujícím způsobem:
/i/ Roztok 18,40 g /0,10 mol/ cis-4/R/acetoxymethyl-5/S/-hydroxymethyl/cyklohexanu a 16,50 g /0,11 mol/terc.butyldimethylsilylchloridu ve 45 ml dimethylformamidu se míchá za chlazení k udržení teploty 0 C. Přidá se 17,00 g /0,25 mol/ imidazolu a směs se míchá při teplotě 0 C po dobu jedné hodiny, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 160 minut. Směs se pak vlije do 400 ml vody a extrahuje se dvěma 100 ml podíly diethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí 200 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 29,69 g slámově zabarvené kapaliny. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 10 % ethylacetátu v hexanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 20,85 g cis-4/R/-/acetoxymethyl/-5/S/-[[/terč.butyl//dimethyl/silyloxyJmethyl]-3-cyklohexanu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e 299 [M+HJ+.
-18CZ 281839 B6 /ii/ 32,5 ml 2M roztoku hydroxidu sodného se přidá do roztoku 26,94 g /0,090 mol/ produktu podle odstavce /i/ ve směsi 90 ml ethanolu a 90 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 80 minut a těkavé rozpouštědlo se pak odstraní odpařením. Zbytek se zředí 520 ml vody a extrahuje se třemi 150 ml podíly diethyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí 350 ml a 100 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 22,77 g cis-6/S/-[[/terč.butyl//dimethyl/silyloxy]methyl]-3-cyklohexen-l/R/-methanolu ve formě bezbarvé kapaliny; MS m/e 257 [M+H]+.
/iii/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /ii/, se hydrogenuje 22,77 g /0,089 mol/ produktu podle odstavce /ii/, čímž se získá 19,85 g cis-2/S/-[[/terc.butyl//dimethyl/silyloxy]methyl]-l/R/-cyklohexanmethanolu ve formě bezbarvé kapaliny; MS m/e 259 [M+H]+.
/iv/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /iii/, poskytuje Swernova oxidace 23,15 g /0,090 mol/ produktu, získaného podle odstavce /iii/, 22,78 g cis-2/S/-[[/terc.butyl//dimethyl/silyloxy]methyl]-l/R/-cyklohexankarboxaldehydu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e 257 [M+H]+.
/v/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /iv/, se zpracováním 17,70 g /0,069 mol/ produktu podle odstavce /iv/ trifenylfosfoniumbromidem a n-butyllithiem získá 14,51 g cis-l/S/-[[/terč.butyl/dimethyl/silyloxy]methyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e 255 [M+H]+.
/vi/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /v/, se zpracovává 12,47 g /0,049 mol/ produktu podle odstavce /v/ tetrabutylamoniumfluoridem, čímž se získá 6,617 g cis-2/S/vinyl-l/S/-cyklohexanmethanolu ve formě bezbarvého oleje; MS m/e 141 [M+H]+.
/vii/ Roztok 6,56 g /47 mmol/ produktu podle odstavce /ví/ v 30 ml toluenu se přidává v průběhu 4 minut do míchané suspenze 22,56 g /53 mmol/ dibromtrifenylfosforánu ve 120 ml toluenu. Směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, pak se zfiltruje a pevná látka se promyje 200 ml hexanu. Spojené filtráty se promyjí dvěma 200 ml podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml vody vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 7,898 g cis-l/S/-brommethyl-2/S/vinylcyklohexanu ve formě bezbarvé kapaliny; MS m/e 205, 203 [M+H]+.
/viii/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /viii/, zpracováním 7,766 g /38 mmol/ produktu podle odstavce /vii/ hořčíkem a pak reakcí s terc.butyl-/L-a-formylfenethyl/karbamátem se získá 3,196 g l/R/-[3/S//terc.butoxyformamido/-2/S/-hydroxy-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu, který obsahuje 10 % /R/alkoholu; MS m/e 374 [M+H]+.
-19CZ 281839 B6 /ix/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /ix/, se oxidací 2,81 g /7,5 mmol/ produktu podle odstavce /viii/ pyridiniumdvojchromanem získá 1,61 g l/R-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2-oxo-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvého oleje, který vykrystaluje stáním; MS m/e 372 [M+H]+.
/x/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v přikladu 1, odstavec /x/, se redukcí 1,44 g produktu podle odstavce /ix/ borhydridem sodným získá 1,20 g l/R/-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bezbarvé pevné gumovité látky, která vykrystaluje stáním; MS m/e 373 [M]+.
/xi/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /xi/, se zpracováním 1,20 g /3,2 mmol/ produktu podle odstavce /x/ 2,2-dimethoxypropanem získá 1,25 g l/R/-[[4/S/benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinyl]methyl]-2/S/-vinylcyklohexanu ve formě bledě žluté gumovité látky; MS m/e 414 [M+H]+.
/xii/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /xii/, se zpracováním 850 mg /2,06 mmol/ produktu podle odstavce /xi/ manganistenem draselným získá 185 mg 2/R/-[[4/S/benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinylJmethyl]-1/R/cyklohexankarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé gumovité látky; MS m/e 432 [M+H]+.
/xiii/ Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, odstavec /xiii/, 165 mg /0,38 mmol/ produktu podle odstavcce /xii/ se kopuluje s terc.butylaminem, čímž se získá 85 mg 2/R-[[4/S/-benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/oxazolidinyl]methyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamid ve formě bílé pevné látky; MS m/e 487 [M+H]+.
Příklad 4
Obdobným způsobem, jako je popsáno v prvním odstavci příkladu 2, se z 2/R/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terč.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu a N-benzyloxykarbonyl-Lasparaginpentafluorfenylesteru získá 2/R/-[3/S/-/C[N-/benzyloxykarbonyl/-L-asparaginyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-l/R/cyklohexankarboxamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 166,5 až 168 °C, MS m/e 617 [M+Na]+ a 595 [M+H]+.
2/R/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1/R/cyklohexankarboxamid, používaný jakožto výchozí látka, se připravuje obdobným způsobem, jako je popsáno ve druhém odstavci příkladu 2 z 2/R/-[3/S/-/terc.butoxyformamido/-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu /připraveného způsobem, popsaným v prvním odstavci příkladu 3/, a používá se ho bez dalšího čištění.
-20CZ 281839 B6
Příklad 5
Směs 65 mg /0,13 mmol/ 2/S/-[3/S/-[[L-asparaginyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu a 35 mg /0,13 mmol/ N-hydroxysukcinimidesteru kyseliny chinaldové ve 2 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi 10 ml ethylacetátu a 10 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje 10 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 7 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 80 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/2-chinolylkarbonyl/-L-asparaginyl]amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 616 [M+H]+.
Jakožto výchozí látka používaný 2/S/-[3/S/-[[L-asparaginyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/cyklohexankarboxamid se připraví následujícím způsobem:
Roztok 80 mg /0,13 mmol/ 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-aspariginyl]amino]2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu /připraveného způsobem podle prvního odstavce příkladu 2/ v 10 ml ethanolu, se hydrogenuje na 10 mg 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se suspenduje v toluenu a směs se odpaří. Tento krok se opakuje ještě jednou, čímž se získá 65 mg 2/S/-[3/S/-[[L-asparaginyl]amino]-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bezbarvé pěny, které se dále používá bez čištění.
Příklad 6
Roztok 90 mg /0,26 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl-]-N-terč.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve 4 ml dichlormethanu se přidá do směsi 65 mg /0,26 mmol/ N-benzyloxykarbonylkyano-L-alaninu, 35 mg /0,23 mmol/ hydroxybenzotriazolhydrátu a 54 mg /0,26 mmol/ dicyklohexylkarbodiimidu ve 2 ml dimethylformamidu. Směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 25 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 3 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla a produkt se čisti další krystalizaci ze směsi 1 ml dichlormethanu a 10 ml hexanu. Tak se získá 68 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-3-kyano-L-alanyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 577 [M+H]+.
Příklad 7
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 6, se kopuluje 73 mg /0,29 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-L-valinu se 100 mg /0,29 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-21CZ 281839 B6
-l/R/-cyklohexankarboxamidu, čímž se získá 80 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-valyl]amino]-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 580 [M+H]+.
Příklad 8
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 6, se kopuluje 78 mg /0,26 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-L-fenylalaninu s 90 mg /0,26 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu, čímž se získá 72 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-fenylalanyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 628 [M+H]+.
Příklad 9
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 5, se hydrogenuje 95 mg /0,16 mmol/ 2/S/-[3//S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-valyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu na 10% palladiu na uhlí jakožto katalyzátoru a produkt se nechává reagovat s N-hydroxysukcinimidesterem kyseliny chinaldové, čímž se získá 50 mg 2/S/-[3/S/-[N-/2-chinolylkarbonyl/-L-valyl/amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky; MS m/e 601 [M+H]+.
Příklad 10
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 6, se kopuluje 70 mg /0,26 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-S-methyl-L-cysteinu s 90 mg /0,26 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino—2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu, čímž se získá 30 mg 2/S/-[3/S/-[[N-benzyloxykarbonyl/-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 143 až 144 ’C; MS m/e 598 [M+H]+.
Příklad 11
Přidá se 220 mg /0,59 mmol/ pyridiniumumdvojchromanu do roztoku 48 mg /0,08 mmol/ 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-valyl]amino-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl]-l/R/-cyklohexankarboxamidu v 1 ml dimethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se 10 ml vody a směs se extrahuje dvěma 10 ml podíly ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí dvěma 10 ml podíly vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití 4 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla, čímž se získá 31 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-L-valyl]amino]-2-oxo-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky o tep
-22CZ 281839 B6 lotě tání 186 až 188 ’C; MS m/e 578 [M+H]+.
Příklad 12
Způsobem podobným, jako je popsáno v příkladu 6, se kopuluje 72 mg /0,26 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-L-asparagové kyseliny ve formě β-methylesteru s 90 mg /0,26 mmol/ 2/S/[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu, čímž se získá 90 mg 2/S/-[3/S/-[N-/benzyloxykarbonyl/-0-methyl-L-asparagyl]amino]-2/R/hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-1/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bezbarvé gumovité látky; MS m/e 610 [M+H]+.
Příklad 13
Směs 60 mg /0,13 mmol/ 2/S/-[3/S/-[[L-asparaginyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu, 25 mg /0,13 mmol/ 3,5-dichlorbenzoové kyseliny, 18 mg /0,13 mmol/ hydroxybenzotriazolhydrátu a 27 mg /0,13 mmol/ dicyklohexylkarbodiimidu ve 2 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 20 hodin. Směs se pak zfiltruje a pevná látka se promyje dichlormethanem. Spojené filtráty a promývací vody se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 5 % methanolu v dichlormethanu jakožto elučního činidla. Produkt se dále čistí překrystalováním ze směsi 2 ml dichlormethanu a 10 ml n-hexanu, čímž se získá 37 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/3,5-dichlorbenzoyl/-L-asparaginyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 226 ’C.
Přiklad 14
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 6, se kopuluje 68 mg /0,26 mmol/ N-benzyloxykarbonyl-3-methyl-L-valinu s 90 mg /0,26 mmol/ 2/S/-[3/S/-amino-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]—N-terc.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu, čímž se získá 40 mg 2/S/-[3/S/-[[N-/benzyloxykarbonyl/-3-methyl-L-valyl]amino]-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terč.butyl-l/R/-cyklohexankarboxamidu ve formé bílé pevné látky o teplotě tání 90 ’C /za rozkladu/; MS m/e 594 [M+H]+.
Příklad 15
Roztok 100 mg /0,23 mmol/ 2/S/-[[4/S/-benzyl-3-/terc.butoxykarbonyl/-2,2-dimethyl-5/R/-oxazolidinyl]methyl]-l/R/-cyklohexankarboxylové kyseliny /připravené způsobem podle příkladu 1/ ve 2 ml diethyletheru se přidá do 5 ml 0,3M roztoku diazomethanu v diethyletheru. Směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 3 ml methanolu a přidá se 4 mg kyseliny toluen-4-sulfonové; směs se nechá stát přes noc
-23CZ 281839 B6 při teplotě místnosti a pak se odpaří k suchu. Zbytek se rozdělí mezi 10 ml dichlormethanu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 90 mg gumovité látky. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát /objemově 2 : 1/ jakožto elučniho činidla, čímž se získá methyl-2/S/-[3/S/-/terc.butyoxyformamido/-2/R/-hydroxy-4-fenylbutyl]-l/R/-cyklohexankarboxylát ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 127 až 128 °C; MS m/e 406 [M+H]+.
Následující příklad objasňuje typický farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou zásadité sloučeniny obecného vzorce I, jakožto účinnou látku.
Příklad A
Vodný roztok účinné látky se zfiltruje sterilně a smísí se za zahřívání se sterilním roztokem želatiny, který obsahuje fenol jakožto konzervační přísadu, za použití takového množství, aby 1 ml hotového roztoku obsahoval 3 mg účinné látky, 150 mg želatiny, 4,7 mg fenolu a destilovanou vodu do 1 ml. Směs se plní do fiol o kapacitě 1 ml za aseptických podmínek.
Průmyslová využitelnost
Aminokyselinový derivát a farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou zásaditého aminokyselinového derivátu jsou vhodné k inhibici aspartylproteás virového původu a může se jich proto používat pro profylaxi a ošetřování virových infekcí.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát aminokyseliny obecného vzorce IFťHN (I), kde znamenáR1 skupinu alkoxykarbonylovou, noylovou, arylalkanoylovou, skupinu obecného vzorce (i) arylalkoxykarbonylovou, alkaheterocyklylkarbonylovou nebo-24CZ 281839 B6 (i),R skupinu alkylovou, cykloalkylalkylovou nebo arylalkylovou, OR atom vodíku aR4 hydroxyskupinu neboR2 3a R4 spolu dohromady oxoskupinu, cR skupinu alkoxykarbonylovou nebo alkylkarbamoylovou, g 7R a R dohromady skupinu trimethylenovou nebo tetramethylenovou, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, nebo na přilehlých atomech uhlíku skupinou tetramethylenovou,QR skupinu alkoxykarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou, alkanoylovou, arylkarbonylovou, arylalkanoylovou nebo heterocyklylkarbonylovou aQR skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylalkylovou, kyanalkylovou, karbamoylalkylovou, alkylthioalkylovou, alkoxyalkylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou, přičemž výraz aryl znamená vždy fenylovou nebo naftylovou skupinu, mající popřípadě alespoň jeden substituent ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu a aminoskupinu a výraz heterocyklylkarbonyl znamená vždy skupinu obecného vzorce -CO-Het, kde znamená Het nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocykl, obsahující alespoň jeden heteroatom ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, mající popřípadě na alespoň jednom atomu uhlíku substituent ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a oxoskupinu, a/nebo popřípadě na sekundárním atomu dusíku substituent ze souboru, zahrnujícího skupinu alkylovou, arylalkoxykarbonylovou, alkanoylovou, fenylovou a fenylalkylovou, nebo popřípadě na terciárním atomu dusíku oxidoskupinu, vázanou prostřednictvím atomu uhlíku, přičemž každá alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylový podíl nebo alkoxypodíl mají vždy 1 až 8 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina nebo podíl 3 až 8 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
- 2. Derivát aminokyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeQ znamená R° skupinu alkoxykarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou,25CZ 281839 B6 alkanoylovou, arylalkanoylovou nebo heterocyklylkarbonylovou, přičemž alkylový, arylový a heterocyklylkarbonylový podíl a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
- 3. Derivát aminokyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkoxykarbonylovou nebo skupinu obecného vzorce (i), R8 skupinu arylalkoxykarbonylovou, arylkarbony-Q lovou nebo heterocyklylkarbonylovou a R skupinu alkylovou, arylaikylovou, kyanalkylovou, karbamoylalkylovou, alkylthioalkylovou nebo alkoxykarbonylalkylovou, přičemž alkylový, arylový a heterocykly^.arbonylový podíl a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
- 4. Derivát aminokyseliny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu terč.-butoxykarbonylovou nebo skupinu obecného vzorce (i),R8 skupinu benzyloxykarbonylovou, 3,5-dichlorbenzoylovou nebo 2-chinolylkarbonylovou a R9 10 skupinu isopropylovou, terč.-butylovou, benzylovou, kyanomethylovou, karbamoylmethylovou, methylthiomethylovou nebo methoxykarbonylovou, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
- 5. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu aralkylovou, přičemž alkylový a arylový podíl a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 4, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
- 6. Derivát aminokyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R2 benzylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 7. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 6 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 8. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená R5 methoxykarbonylovou skupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 7 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 9. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená R5 terč.butylkarbamoylovou skupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 7 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 10. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 9 obecného vzorce I, kde znamená R6 a R7 spolu dohromady nesubstituovanou skupinu tetramethylenovou a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 9-26CZ 281839 B6 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 11.Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R1 terc.butoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce /i/, R8 benzyloxykarbonylovou skupinu, 3,5-dichlorbenzoylovou skupinu nebo 2-chinolylkarbonylovou skupinu, ΛR isopropylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu nebo methoxykarbonylmethylovou skupinu, R2 benzylovou skupinu, R3 atom vodíku, R4 hydroxyskupinu, R5 methoxykarbonylovou skupinu nebo terc.butylkarbamoylovou skupinu a R6 a R7 spolu dohromady nesubstituovanou tetramethylenovou skupinu, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 12.2(S)-[3(S)-([N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyllamino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid.
- 13.Derivát aminokyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloxykarbony1)-3-kyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-kyanohexankarboxamid,2 (S)- [ 3(S)-[[N-(benzyloxykarbony1)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbony1)-L-fenylalanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,2(S)-[3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,2(S)-[3(S)-[[N-benzyloxykarbonyl)-S-methyl-L-cysteinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc·butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid ,2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-valyl]amino]-2-oxo-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-O-methyl-L-aspartyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid ,2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-dichlorobenzoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,2(S)—[3(S)—[[N—(benzyloxykarbonyl)-3-methyl-L-valyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid a methyl 2(S)-[3(S)-(terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-1(R)-cyklohexankarboxylát.-27CZ 281839 B6
- 14.Derivát aminokykyseliny podle nároku 2 obecného vzorce 1 ze souboru, zahrnujícího2(S)-[3(S)-[[N-(Benzy1oxykarbony1)-L-asparag iny1]amino] - 2 (R) -hydroxy-4-fenylbuty1]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,2(S)-[3(S)-(terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbuty1]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid,2(R)-[3(S)-(terč.butoxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbuty1]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid a2(R)-[3(S)—[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbuty1]-N-terc.butyl-1(R)-cyklohexankarboxamid.
- 15.Sloučenina obecného vzorce II, III a IV
R2 R r (II) h3c— ( ----0 R5^ :h3 (III),R7R6 (IV), kde znamená Rla skupinu alkoxykarbonylovou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxypodilu nebo aryloxykarbonylovou skupinu, přičemž aryl a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, jakožto meziprodukty pro přípravu derivátu aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I.-28CZ 281839 B6 - 16. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 14, použitelný jakožto terapeuticky účinná látka.
- 17. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 14, použitelný pro profylaxi a ošetřování virových infekcí.
- 18. Způsob přípravy derivátu aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 14, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že a/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 alkoxykarbonylovou nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu, R3 atom vodíku a R4 hydroxylovou skupinu, se zpracovává sloučenina obecného vzorce II kde znamená Rla skupinu alkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, kyselinou, nebo b/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III (III), kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, s acylačním činidlem k zavedení skupiny symbolu R1, který má význam, uvedený v nároku 1, nebo c/ pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu obecného vzorce /i/, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV),-29CZ 281839 B6 kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, s acylačním činidlem k zavedení skupiny symbolu R8, který má význam, uvedený v nároku 1, neboO d/ pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená RJ a R4 dohromady oxoskupinu, se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku a R4 hydroxyskupinu a/nebo e/ se popřípadě dělí směs diastereomerních racemátů na diastereomerní racemáty nebo na opticky čisté diastereomery a/nebo f/ popřípadě se dělí směs diastereomerů na opticky čisté stereoisomery a/nebo g/ popřípadě se převádí zásaditá sloučenina na farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou, a alkylový a arylový podíl mají v nároku 1 uvedený význam.
- 19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nárocích 1 až 14 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný inertní excipient.
- 20. Farmaceutický prostředek pro profylaxi a léčení virových infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nárocích 1 až 14 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný excipient.
- 21. Použití derivátu aminokyseliny podle nároků 1 až 14 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nárocích 1 až 14 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a léčení virových infekcí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919110170A GB9110170D0 (en) | 1991-05-10 | 1991-05-10 | Amino acid derivatives |
| GB929203014A GB9203014D0 (en) | 1991-05-10 | 1992-02-13 | Amino acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS138492A3 CS138492A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ281839B6 true CZ281839B6 (cs) | 1997-02-12 |
Family
ID=26298885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921384A CZ281839B6 (cs) | 1991-05-10 | 1992-05-07 | Derivát aminokyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5430041A (cs) |
| EP (1) | EP0512343B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06102639B2 (cs) |
| AT (1) | ATE125792T1 (cs) |
| AU (1) | AU660308B2 (cs) |
| CA (1) | CA2067690C (cs) |
| CZ (1) | CZ281839B6 (cs) |
| DE (1) | DE69203780T2 (cs) |
| DK (1) | DK0512343T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1578A1 (cs) |
| ES (1) | ES2075976T3 (cs) |
| FI (2) | FI110938B (cs) |
| GR (1) | GR3017902T3 (cs) |
| HR (1) | HRP931025B1 (cs) |
| HU (1) | HU210283B (cs) |
| IE (1) | IE69169B1 (cs) |
| IL (3) | IL101770A (cs) |
| IS (1) | IS1747B (cs) |
| MX (1) | MX9202146A (cs) |
| MY (1) | MY108770A (cs) |
| NO (1) | NO300496B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ242593A (cs) |
| RO (1) | RO109540B1 (cs) |
| SK (1) | SK281183B6 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| US5888992A (en) * | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| DE69333270T2 (de) | 1992-03-11 | 2004-08-05 | Narhex Ltd. | Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen |
| BR9306058A (pt) * | 1992-03-11 | 1997-11-18 | Narhex Ltd | Derivados de amina de hidrocarbonetos oxo- e hidroxi- substituidos |
| US6071895A (en) * | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| US5733906A (en) * | 1993-10-12 | 1998-03-31 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids |
| US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| US5591885A (en) * | 1994-09-23 | 1997-01-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds |
| US5523463A (en) * | 1994-09-23 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols |
| GB0123467D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Hoffmann La Roche | Carbocyclic HIV Protease inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE447633B (sv) * | 1978-09-19 | 1986-12-01 | Albany Int Corp | Forfarande for separering och modul for genomforande av forfarandet |
| JPS63166826A (ja) * | 1986-12-27 | 1988-07-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 抗ヒトレトロウイルス剤 |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| CA2010531A1 (en) * | 1989-03-06 | 1990-09-06 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
| CA2012901A1 (en) * | 1989-04-05 | 1990-10-05 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
| GB8927913D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
-
1992
- 1992-04-21 US US07/871,880 patent/US5430041A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-25 DK DK92107090.0T patent/DK0512343T3/da active
- 1992-04-25 DE DE69203780T patent/DE69203780T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-25 ES ES92107090T patent/ES2075976T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-25 EP EP92107090A patent/EP0512343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-25 AT AT92107090T patent/ATE125792T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-30 CA CA002067690A patent/CA2067690C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-04 IL IL10177092A patent/IL101770A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-04 NZ NZ242593A patent/NZ242593A/en unknown
- 1992-05-04 IL IL112900A patent/IL112900A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-04 AU AU16007/92A patent/AU660308B2/en not_active Ceased
- 1992-05-06 HU HU9201514A patent/HU210283B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 DZ DZ920045A patent/DZ1578A1/fr active
- 1992-05-07 CZ CS921384A patent/CZ281839B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 MY MYPI92000791A patent/MY108770A/en unknown
- 1992-05-07 SK SK1384-92A patent/SK281183B6/sk unknown
- 1992-05-07 JP JP4141077A patent/JPH06102639B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-08 MX MX9202146A patent/MX9202146A/es unknown
- 1992-05-08 FI FI922094A patent/FI110938B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 NO NO921828A patent/NO300496B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 RO RO92-200623A patent/RO109540B1/ro unknown
- 1992-05-08 IS IS3858A patent/IS1747B/is unknown
- 1992-07-01 IE IE921490A patent/IE69169B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-06 HR HR931025A patent/HRP931025B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-07 IL IL11290095A patent/IL112900A0/xx unknown
- 1995-04-05 US US08/417,315 patent/US5583248A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-27 GR GR950403001T patent/GR3017902T3/el unknown
-
1999
- 1999-02-24 FI FI990399A patent/FI990399A7/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68915207T2 (de) | Aminosäure-Derivate. | |
| US6194451B1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
| AU639212B2 (en) | Non-peptide renin inhibitors | |
| CZ576590A3 (en) | Derivatives of amino acids, process of their preparation, their use and medicaments based thereon | |
| BG64902B1 (bg) | IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ | |
| NZ194315A (en) | Amides with antihypertensive and angiotensin converting enzyme inhibitory action | |
| US5210266A (en) | N-substituted mercaptopropanamide derivatives | |
| CZ281839B6 (cs) | Derivát aminokyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US5179125A (en) | N-substituted mercaptopropanamide derivatives | |
| CA2092414A1 (en) | N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors | |
| CA2329660A1 (en) | Inhibitors of neuraminidases | |
| CZ298048B6 (cs) | Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové | |
| RU2109731C1 (ru) | Производные аминокислоты и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются основными, способы получения производных аминокислоты и фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью | |
| SI9200269A (sl) | Derivati amino kislin | |
| WO1995019958A1 (en) | Malarial aspartic protease inhibitors | |
| NO149350B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopropanoylaminosyrederivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020507 |