NO300496B1 - Farmasöytisk akseptable aminosyrederivater, samt mellomprodukter - Google Patents
Farmasöytisk akseptable aminosyrederivater, samt mellomprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- NO300496B1 NO300496B1 NO921828A NO921828A NO300496B1 NO 300496 B1 NO300496 B1 NO 300496B1 NO 921828 A NO921828 A NO 921828A NO 921828 A NO921828 A NO 921828A NO 300496 B1 NO300496 B1 NO 300496B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tert
- butyl
- hydroxy
- alkyl
- phenylbutyl
- Prior art date
Links
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- -1 aralkoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 claims 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 33
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 abstract description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- MDGATRJGRQOENL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 MDGATRJGRQOENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NSVNKQLSGGKNKB-LLVKDONJSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSVNKQLSGGKNKB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQQAHBQCIBGFLA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroheptanamide Chemical compound CCCCCC(Cl)C(N)=O AQQAHBQCIBGFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CXKCZFDUOYMOOP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CXKCZFDUOYMOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001492409 Retro-transcribing viruses Species 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OJSGUMGXVKPJFU-ZGXWSNOMSA-N methyl (1R,2S)-2-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 OJSGUMGXVKPJFU-ZGXWSNOMSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Cleaning Or Clearing Of The Surface Of Open Water (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører aminosyrederivater. Især vedrører den aminosyrederivater med den generelle formel
hvor R<1> betyr C^g-alkoksykarbonyl, aryl-C^.g-alkoksykarbonyl, Cj.g-alkanoyl, aryl-C^g-alkanoyl, heterocyklylkarbonyl eller en gruppe med formel
R<2> betyr Cj.g-alkyl, cyklo-C3.8-alkyl-C1.8-alkyl eller aryl-C^g-alkyl; R<3> betyr hydrogen, og R<4> betyr hydroksy, eller R<3> og R<4> sammen betyr okso; R<5> betyr C^g-alkoksykarbonyl eller C^galkylkarbamoyl; R<6> og R<7 >sammen betyr trimetylen eller tetrametylen, eventuelt substituert med Cj.g-alkyl eller på tilstøtende karbonatomer med tetrametylen; R<8> betyr C^g-alkoksykarbonyl, aryl-Cj.g-alkoksykarbonyl, C^g-alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-Cj.g-alkanoyl eller heterocyklylkarbonyl; og R<9 >betyr C^g-alkyl, cyklo-C^g-alkyl, cyklo-C3.8-alkylalkyl/ aryl-C^g-alkyl, cyano-Cj.g-alkyl, karbamoyl-Cj.g-alkyl, alkyltio-Cj.g-alkyl, Cj.g-alkoksy-Cj.g-alkyl eller C^g-alkoksykarbony 1-Cj.g-alkyl,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de forbindelser med formel I som er basiske.
De ovennevnte forbindelser og salter er nye og har verdifulle farmakologiske egenskaper. I særdeleshet hemmer de aspartylproteaser av viral opprinnelse og kan anvendes ved forebyg-geise og behandling av virale infeksjoner, især av infeksjoner forårsaket av HIV og andre retroide viruser.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I og de ovennevnte salter i seg selv og for anvendelse som terapeutisk aktive midler, mellomprodukter anvendt i nevnte' fremgangsmåte, medikamenter inneholdende nevnte forbindelser og salter, og anvendelse av nevnte forbindelser og salter ved fremstilling av medikamenter for forebyggelse eller behandling av virale infeksjoner.
Anvendt i denne beskrivelse betyr uttrykket "alkyl", alene eller i kombinasjon, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende maksimum 8, fortrinnsvis maksimum 4, karbonatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.butyl, tert.butyl, n-pentyl, n-heksyl og lignende. Uttrykket "alkoksy", alene eller i kombinasjon, betyr en alkyl-eter-gruppe hvor uttrykket "alkyl" har betydningen angitt ovenfor, såsom metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec.butoksy, tert.butoksy og lignende. Uttrykket "cykloalkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en cykloalkylgruppe inneholdende 3-8, fortrinnsvis 3-6, karbonatomer, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cykloheksyl og lignende. Uttrykket "aralkyl" betyr en alkylgruppe som definert ovenfor, hvor et hydrogenatom er erstattet med en arylgruppe, dvs. en fenyl- eller naftyl-gruppe som eventuelt har en eller flere substituenter valgt fra alkyl, alkoksy, halogen, trifluormetyl, hydroksy, nitro, amino og lignende. Eksempler på aralkylgrupper er benzyl, 4-klorbenzyl, 4-metoksybenzyl, 2-fenyletyl, 2-naftyletyl og lignende. Uttrykket "aralkyloksykarbonyl" betyr en gruppe med formel aralkyl-O-C(O)-, hvor uttrykket "aralkyl" har betydningen som angitt ovenfor. Uttrykket "alkanoyl" betyr en acylgruppe avledet fra en alkankarboksylsyre, såsom acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-metylvaleryl og lignende. Uttrykket "aroyl" betyr en benzoyl- eller naftoylgruppe som eventuelt har en eller flere substituenter valgt fra alkyl, alkoksy, halogen, trifluormetyl, hydroksy, nitro, amino og lignende, såsom benzoyl, p-klorbenzoyl, 3,5-diklorbenzoyl, 1-naftoyl og lignende. Uttrykket "aralkanoyl" betyr en acylgruppe avledet fra en arylsubstituert alkankarboksylsyre, såsom fenylacetyl, 3-fenylpropionyl(hydrocinnamoyl), 4-fenyl-butyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-klor-, 4-amino- eller 4-met-oksyhydrocinnamoyl og lignende. Uttrykket "heterocyklylkarbonyl" betyr en gruppe med formel -CO-Het, hvor Het er en mettet, delvis umettet eller aromatisk monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocyklus som inneholder et eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, som eventuelt er substituert på et eller flere karbonatomer med halogen, alkyl, alkoksy, okso og lignende og/eller på et sekundært nitrogenatom (dvs. -NH-) med alkyl, aralkoksykarbonyl, alkanoyl, fenyl eller fenylalkyl eller på et ter-tiært nitrogenatom (dvs. =N-) med oksido, og som er forbundet via et karbonatom. Eksempler på slike Het-grupper er pyrro-lidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl, triazolyl, oksazolyl, tiazolyl, indolyl, kinoly1, isokinolyl, tetrahydrokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolyl, kinoksalinyl, 6-karbolinyl og lignende. Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom og jod.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter dannes mellom basiske forbindelser med formel I og uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyrer, såsom saltsyre og hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Forbindelsene med formel I inneholder minst tre asymmetriske karbonatomer og foreligger derfor i form av optisk rene diastereoisomerer, blandinger av diastereoisomerer, diastereoisomere racemater eller blandinger av diastereoisomere racemater. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle disse
former innenfor sitt omfang.
En spesiell gruppe av forbindelser med formel I omfatter forbindelser, hvor R<8> betyr alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, alkanoyl, arylkarbonyl eller heterocyklylkarbonyl.
I forbindelsene med formel I betyr R<1> foretrukket alkoksykarbonyl, især tert.butoksykarbonyl; eller en gruppe med formel (i) hvor R<8> betyr aralkoksykarbonyl, især benzyloksykarbonyl; arylkarbonyl, især 3,5-diklorbenzoyl; eller heterocyklylkarbonyl, især 2-kinolylkarbonyl, og R<9> betyr alkyl, især isopropyl eller tert.butyl; aralkyl, især benzyl; cyano-alkyl, især cyanometyl; karbamoylalkyl, især karbamoylmetyl; alkyltioalkyl, især metyltiometyl; eller alkoksykarbonyl-alkyl, især metoksykarbonylmetyl. R<2> betyr fortrinnsvis aralkyl, især benzyl. Den foretrukne betydning av R<3> er hydrogen, og R<4> betyr foretrukket hydroksy. Når R<5> betyr alkoksykarbonyl, er dette fortrinnsvis metoksykarbonyl, og når R<5> betyr alkylkarbamoyl, er dette fortrinnsvis tert.butylkarbamoy1. R<6> og R<7> betyr sammen fortrinnsvis usubstituert tetrametylen.
Av ovenstående vil det være klart at spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike forbindelser hvor R<1> betyr tert.butoksykarbonyl eller en gruppe med formel (i) hvor R<8 >betyr benzyloksykarbonyl, 3,5-diklorbenzoyl eller 2-kinolylkarbonyl, og R<9> betyr isopropyl, tert.butyl, benzyl, cyanometyl, karbamoylmetyl, metyltiometyl eller metoksykarbonylmetyl; R<2> betyr benzyl; R<3> betyr hydrogen, og R<4> betyr hydroksy; R<5> betyr metoksykarbonyl eller tert.butylkarbamoyl; og R<6> og R<7> sammen betyr usubstituert tetrametylen.
En spesielt foretrukken forbindelse med formel I er: 2(S) -[3(S)-[[N-(2-Kinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboks-
amid.
Andre spesielt foretrukne forbindelser med formel I er:
- 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloksykarbonyl)-3-cyan-L-alanyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.buty1-1(R)-cykloheksankarboksamid , - 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-fenylalanyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid , - 2(S)-[3(S)-[[N-(2-kinolylkarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[N-benzyloksykarbonyl)-S-metyl-L-cysteinyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-valyl]amino]-2-okso-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-O-metyl-L-aspartyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-diklorbenzoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid , - 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-3-mety1-L-valy1]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid og - metyl-2(S)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-1(R)-cykloheksankarboksylat.
Eksempler på andre interessante forbindelser med formel I er: - 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloksykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid,
2(S)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(R)-hydroksy-4-fenyl-butyl] -N-tert .butyl-1 (R)-cykloheksankarboksamid,
- 2(R)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(R)-hydroksy-4-fenyl-butyl ]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid og - 2(R)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2 (R") -hydroksy-4-f enylbutyl] -N-tert.butyl-1 (R) -cykloheksankarboksamid. Forbindelsene ifølge ved foreliggende oppfinnelse med formel I og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser, som er basiske, fremstilles ved (a) for å fremstille en forbindelse med formel I hvor R<1 >betyr alkoksykarbonyl eller aralkoksykarbonyl, R<3> betyr hydrogen, og R<4> betyr hydroksy, å behandle en forbindelse med
den generelle formel
hvor R<la> betyr alkoksykarbonyl eller aralkoksykarbonyl og
R<2>, R<5>, R<6> og R<7> har ovennevnte betydning,
med en syre, eller
(b) å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvor R2, R3, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> har betydningene angitt ovenfor,
med et acyleringsmiddel som innfører en gruppe R<1> som definert ovenfor, eller
(c) for å fremstille en forbindelse med formel I hvor R<1 >betyr en gruppe med formel (i), å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvor R2, R3, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<9> har ovennevnte betydninger, med et acyleringsmiddel som innfører en gruppe R<8> som definert ovenfor, eller (d) for å fremstille en forbindelse med formel I hvor R<3> og R<4> sammen betyr okso, å oksydere en forbindelse med formel I hvor R<3> betyr hydrogen og R<4> betyr hydroksy, og/eller (e) hvis ønsket, å separere en blanding av diastereoisomere racemater i de diastereoisomere racemater eller optisk rene diastereoisomerer, og/eller (f) hvis ønsket, å separere en blanding av diastereoisomerer i de optisk rene diastereoisomerer, og/eller (g) hvis ønsket, å omdanne en erholdt basisk forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Behandlingen av en forbindelse med formel II med en syre i henhold til utførelsesform (a) av fremgangsmåten gir en forbindelse med formel I hvor R<1> betyr alkoksykarbonyl eller aralkoksykarbonyl, R<3> betyr hydrogen og R<4> betyr hydroksy. Typen av syre som anvendes i denne utførelsesform, avhenger ialt vesentlig av naturen av substituenten R<la> som forekommer i utgangsmaterialet med formel II. Hvis R<la> betyr alkoksykarbonyl, f.eks. tert.butoksykarbonyl, utføres behandlingen fortrinnsvis med en sterk organisk syre, især en organisk sulfonsyre, såsom en alkansulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre og lignende, eller en aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mesitylensulfonsyre og lignende, og i nærvær av et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en alkanol, såsom metanol, etanol og lignende. En halogenert alkankarboksylsyre, f.eks. trifluoreddiksyre og lignende, kan imidlertid anvendes istedenfor en organisk sulfonsyre. Når R<la> betyr aralkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl, utføres behandlingen fortrinnsvis med en løsning av et hydrogenhalogenid, såsom hydrogenklorid, i en alkanol, f.eks. metanol, og i nærvær av et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. et halogenert alifatisk hydrokarbon, såsom diklormetan og lignende.
Omsetningen av en forbindelse med formel III med et acyleringsmiddel i henhold til utførelsesform (b) av fremgangsmåten kan utføres på i og for seg kjent måte idet man anvender som acyleringsmiddel en tilsvarende syre eller et reaktivt derivat derav. Egnede reaktive derivater er syrehalogenidene, f.eks. syrekloridene, syreanhydridene, de blandede anhydrider, aktiverte estere og lignende. Når acyleringsmiddelet introduserer en gruppe med formel (i), utføres omsetningen hensiktsmessig med syrer i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat, og i nærvær av en base, såsom trietylamin, etyldiisopropylamin og lignende. Omsetningen utføres med fordel ved en temperatur mellom ca. 0°C og ca. værelsestemperatur, fortrinnsvis ved værelsestemperatur.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med et acyleringsmiddel i henhold til utførelsesform (c) av fremgangsmåten kan utføres på en i og for seg kjent måte, idet man anvender som acyleringsmiddel en tilsvarende syre eller et reaktivt derivat derav. Egnede reaktive derivater er syre-halogenider, f.eks. syreklorider, syreanhydrider, blandede anhydrider, aktiverte estere og lignende. Omsetningen utføres med fordel ved en temperatur mellom ca. 0°C og ca. værelsestemperatur, fortrinnsvis ved værelsestemperatur. Oksydasjonen i henhold til utførelsesform (d) av fremgangsmåten kan utføres på i og for seg kjent måte for oksydasjon av sekundære alkoholer til ketoner. Således kan f.eks. oksydasjonen utføres under anvendelse av pyridindikromat i dimetylformamid, pyridinklorkromat i diklormetan, svoveltri-oksydpyridinkompleks i dimetylsulfoksyd, oksalylklorid og trietyiamin i dimetylsulfoksyd, dicykloheksylkarbodiimid og en organisk syre, såsom dikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre i dimetylsulfoksyd.
De eventuelle separasjoner i henhold til utførelsesformene (e) og (f) av fremgangsmåten kan utføres i henhold til kon-vensjonelle metoder, f.eks. ved kolonnekromatografi, tynn-skiktskromatografi, høytrykksvæskekromatografi og lignende.
Omdannelsen av en basisk forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt i henhold til utførelsesform (g) av fremgangsmåten kan utføres ved behandling på konven-sjonell måte med en uorganisk syre, f.eks. en hydrohalogensyre, såsom saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller med en organisk syre, f.eks. eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, tartar-syre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangsmateria-ler i utførelsesform (a) av fremgangsmåten, er nye og utgjør en ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjerna hvor R<la>, R<2>, R<6> og R<7> har ovennevnte betydninger. Ifølge reaksjonsskjemaet ovenfor, omsettes i det første trinn en forbindelse med formel V med en forbindelse med formel VI og gir en forbindelse med formel VII. Omsetningen utføres under de normale betingelser for en Grignard-reaksjon; for eksempel i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, såsom en eter, f.eks. dietyleter, og ved en' temperatur mellom ca. 0°C og ca. 40°C, fortrinnsvis ved ca. værelsestemperatur.
I neste trinn omdannes en forbindelse med formel VII til en forbindelse med formel VIII ved omsetning med 2,2-dimetoksypropan i nærvær av en sterk organisk syre, fortrinnsvis en organisk sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre. Omsetningen utføres med fordel ved ca. værelsestemperatur.
Deretter oksyderes en forbindelse med formel VIII til en forbindelse med formel IX. Oksydasjonen utføres fortrinnsvis med et alkalimetallpermanganat, såsom kaliumpermanganat, ved ca. værelsestemperatur. Oksydasjonen utføres med fordel i et løsningsmiddelsystem som består av en blanding av vann, en alkankarboksylsyre, såsom iseddik, og et inert organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med det, f.eks. et hydrokarbon såsom benzen, toluen og lignende, og i nærvær av en faseoverføringskatalysator.
Tilslutt omdannes en forbindelse med formel IX til en forbindelse med formel II ved esterifisering eller amidering. Esterifiseringen eller amideringen kan utføres ved å omsette en forbindelse med formel IX med en egnet alkanol eller et amin i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene med formlene V og VI, som anvendes for fremstilling av forbindelsene med formel II, er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles på lignende måte som de kjente forbindelser. Videre inneholder de etterfølgende eksempler detaljert informasjon vedrø-rende fremstillingen av visse forbindelser med formel VI. Forbindelsene med formel VII, VIII og IX er, på den annen side, nye og er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel III som anvendes som utgangsmateria-ler i utførelsesform (b) av fremgangsmåten er nye og er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved avspaltning av alkoksykarbonyl- eller aralkoksykarbonyl-gruppen fra en forbindelse med formel I hvor R<1> betyr en alkoksykarbonyl- eller aralkoksykarbonylgruppe. Spaltningen kan utføres i henhold til i og for seg kjente metoder. For eksempel, når R<1> betyr alkoksykarbonyl kan spaltningen utfø-res med en sterk uorganisk syre, såsom hydrohalogensyre, eller en sterk organisk syre, f.eks. trifluoreddiksyre, med fordel ved ca. 0°C til ca. værelsestemperatur, og når R<1 >betyr en aralkoksykarbonylgruppe kan spaltningen utføres med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, f.eks. palladium/kull, i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en alkanol, såsom etanol og lignende, eller en alkankarboksylsyreester, såsom etylacetat, og med fordel ved ca. værelsestemperatur.
Forbindelsene med formel IV som anvendes som utgangsmateri-aler i utførelsesform (c) i fremgangsmåten, er nye og utgjør en ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved avspaltning av alkoksykarbonyl- eller aralk-oksykarbony lgruppen fra en forbindelse med formel I, hvor R<1 >betyr en gruppe med formel (i) og R<8> betyr en alkoksykarbonyl- eller aralkoksykarbonylgruppe. Avspaltningen kan utføres i henhold til i og for seg kjente metoder. For eksempel, når R<8> betyr en alkoksykarbonylgruppe, kan avspaltningen utføres med en sterk uorganisk syre, såsom hydrohalogensyre, eller en sterk organisk syre, f.eks. trifluoreddiksyre, med fordel ved ca. 0°C til ca. værelsestemperatur, og når R<8 >betyr en aralkoksykarbonylgruppe kan avspaltningen utføres under anvendelse av hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, f.eks. palladium/kull, i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en alkanol, såsom etanol og lignende, eller en alkankarboksylsyreester, såsom etylacetat, og med fordel ved ca. værelsestemperatur.
Som nevnt ovenfor, hemmer forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de forbindelser som er basiske, aspartylproteaser av viral opprinnelse og er nyttige ved behandling og forebyggelse av virale infeksjoner, særlig av infeksjoner forårsaket av HIV og andre retroide viruser.
In vitro-hemmingen av HIV-protease av forbindelsene frembragt ved foreliggende oppfinnelse kan vises ved hjelp av følgende test: HIV-protease ble uttrykt i E.coli og delvis renset for løse-lige ekstrakter av bakterien ved ammoniumsulfat-fraksjonering (0-30%). Proteaseaktiviteten ble undersøkt med beskyttet heptapeptid-succinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile-isobutylamid som substrat. Spaltningen av substratet ble kvantifisert ved å måle produksjonen av H-Pro-Ile-isobutylamid ved spektrofotometrisk bestemmelse av N-terminalt prolin.
1,25 mM substrat ble oppløst i 125 mM citrat-buffer (pH 5,5) inneholdende 0,125 mg/ml Tween 20. 10 ul av en løsning av forskjellige konsentrasjoner av forsøksforbindelsen (oppløst i metanol eller dimetylsulfoksyd og fortynnet med vann inneholdende 0,1% Tween 20) og 10 ul protease ble tilsatt til 80 ( j. 1 av ovennevnte substrat. Nedbrytningen ble utført ved 37°C i en fastsatt tidsperiode og ble avsluttet ved å tilsette 1 ml farvereagens [30 |ig/ml isatin og 1,5 mg/ml 2-(4-klorbenzoyl)benzosyre i 10% aceton i etanol (volum/volum)]. Løsningen ble oppvarmet i et vannbad, og deretter ble de farvede residuer pånytt oppløst i 1 ml 1% pyrogallol i 33% vann i aceton (vekt/volum/volum). Den optiske tetthet i løsningen ble målt spektrofotometrisk ved 599 nm. Dannelsen av H-Pro-Ile-isobutylamid i nærvær av forsøksforbindelsen ble sammenlignet med kontroller, og konsentrasjonen av førsøks-
forbindelsen som var nødvendig for å gi 50% hemming (I50) ble bestemt ved hjelp av en kurve fremstilt fra de forskjellige konsentrasjoner av den anvendte forsøksforbindelse.
Den in vitro antivirale aktivitet av forbindelsene med formel I kan vises i undersøkelsen beskrevet nedenfor: Denne undersøkelse anvender HTLV-III (stamme RF) dyrket i C8166-celler (en human CD4<+> T-lymfoblastoid linje) med RPM1 1640-medium med bikarbonat-buffer, antibiotika og 10% føtalt bovinserum.
En suspensjon av celler infiseres med ti ganger TCTD50-verdi-en av viruset, og adsorpsjonen får fremskride i 90 minutter ved 37°C. Cellene vaskes tre ganger med medium. Forsøket utføres i 6 ml vevkulturrør inneholdende 2 x 10<5> infiserte celler i 1,5 ml medium. Forsøksforbindelser oppløses i enten vandig medium eller dimetylsulfoksyd, avhengig av oppløselig-heten, og en 15 jul løsning av forsøksforbindelsen tilsettes. Kulturene inkuberes ved 37°C i 72 timer i fuktig atmosfære inneholdende 5% kulldioksyd i luft. Kulturene sentrifugeres deretter, og en alikvot av supernatanten oppløses med Nonidet P40 og underkastes en bestemmelse av antigenfastholdelsen hvor det anvendes et primært antiserum med spesiell reaktivi-tet mot det virale p24-antigen og et pepperrotperoksydase-deteksjonssystem. Farveutviklingen måles spektrofotometrisk og fremstilles grafisk mot konsentrasjonen av forsøksforbin-delsen. Konsentrasjonen som gir 50% beskyttelse, bestemmes
De erholdte resultater i ovennevnte forsøk med representative forbindelser med formel I er samlet i følgende tabell:
Forbindelse A = 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-aspara-ginyl] amino] -2 (R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid.
Forbindelse B = 2(R)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-aspara-ginyl] amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid.
Forbindelse C = 2(S)-[3(S)-[[N-(2-kinolylkarbonyl)-L-aspara-ginyl ]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid.
Forbindelse D = 2(S)-[3(S)-[[N-benzyloksykarbonyl)-S-metyl-L-cysteinyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid.
Forbindelse E = 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-O-metyl-L-aspartyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid.
Forbindelse F = 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloksykarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cyanoheksankarboksamid.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable salter av de forbindelser med formel I som er basiske, kan anvendes som medikamenter, for eksempel i form av farmasøy-tiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres enteralt, såsom oralt, dvs. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, hård- og bløtgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, nasalt, f.eks. i form av nasale sprayer, rektalt, f.eks. i form av suppositorier; eller parenteralt, såsom intramuskulært eller intravenøst, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
For fremstilling av farmasøytiske preparater kan de ovennevnte forbindelser og salter fremstilles med terapeutisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienser. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre og dens salter kan anvendes, for eksempel, som slike eksipienser for tabletter, belagte tabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler. Egnede eksipienser for bløtgelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fetter, halvfaste og flytende polyoler og lignende. Avhengig av aktivstoffets natur er det imidlertid vanligvis ikke nødvendig med et hjelpestoff når det gjelder bløtgelatinkapsler. Egnede eksipienser for fremstilling av løsninger og syruper er for eksempel vann, polyoler, sakka-rose, invertsukker, glukose og lignende. Egnede eksipienser for fremstilling av injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerin, vegetabilske oljer og lignende. Naturlige og herdede oljer, vokser, fetter, halvflytende polyoler og lignende er egnede eksipienser for fremstilling av suppositorier.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserverings-midler, stabilisatorer, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsstoffer, farvestoffer, aromastoffer, salter for innstilling av det osmotiske trykk, buffere, dekkmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk aktive substanser.
Medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en basisk forbindelse med formel I og en terapeutisk inert eksipiens er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Medikamentene fremstilles ved å bringe en forbindelse med formel I eller et ovennevnt salt derav i en galenisk administreringsform sammen med en terapeutisk inert eksipiens og hvis ønsket, et eller flere terapeutisk aktive stoffer.
Som nevnt ovenfor kan forbindelsene med formel I og deres ovennevnte salter anvendes ved forhindring eller bekjempelse av sykdommer, spesielt ved forebyggelse eller behandling av virale infeksjoner, særlig av retrovirale infeksjoner. Dose-ringen kan variere innenfor vide grenser og vil naturligvis tilpasses til de individuelle behov i hvert enkelt tilfelle. Vedrørende oral administrering skulle en daglig dose på ca. 3 mg til ca. 3 g, fortrinnsvis ca. 10 mg til ca. lg, normalt være passende, skjønt den øvre grense kan overskrides hvis det blir funnet å være formålstjenlig. Den daglige dose kan administreres som en enkeltdose eller i oppdelte doser.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse:
Eksempel 1
En løsning av 100 mg (0,20 mmol) 2(S)-[[4(S)-benzyl-3-(tert.-butoksykarbonyl) -2,2-dimetyl-5 (R) -oksazolidinyl ] metyl ] -Il-tert, butyl-1 (R)-cykloheksankarboksamid og 3,3 mg (0,017 mmol) p-toluensulfonsyre i 3 ml metanol ble holdt ved værelsestemperatur i 40 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved inndamping, residuet ble fordelt mellom 10 ml diklormetan og 2 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 90 mg av en gummi. Råproduktet ble kromatografert på en kolonne med kiselgel under anvendelse av 33% etylacetat/heksan for elueringen, hvilket gav 45 mg 2(S)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1 (R)-cykloheksankarboksamid; MS m/e 447 [M+H] + .
2(S)-[[4(S)-Benzyl-3-(tert.butoksykarbonyl)-2,2-dimetyl-5(R)-oksazolidinyl]metyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboks-amidet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:
(i) En løsning av 4,375 g (31 mmol) trans-4-cykloheksen-1(R) ,2~(R)-dimetanol og 4,66 g (31 mmol) tert.butyl-dimetyl-silylklorid i 16 ml dimetylformamid ble omrørt under nitrogen og avkjølt til 0°C. 5,30 g imidazol ble tilsatt, og blandingen fikk anta værelsestemperatur og ble deretter omrørt over natten. 200 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med tre 100 ml porsjoner av dietyleter. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med 100 ml vann, tørket over vanfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 6,50 g av en olje. Denne ble kromatogråfert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 10% etylacetat i heksan for elueringen, hvilket gav 2,80 g trans-l(R),2(R)-bis-[[(tert.butyl)-(dimetyl)silyl-oksy]metyl]-4-cykloheksen som en farveløs olje. Ytterligere eluering av kolonnen gav 2,576 g trans-6(R)-[[(tert.butyl)-(dimetyl)silyloksy]metyl]-3-cykloheksen-l(R)-metanol' som en farveløs olje; MS m/e 257 [M+H]<+>. (ii) En løsning av 2,57 g (10 mmol) av det andre produkt fra punkt (i) i 50 ml et<i>anol ble hydrogenert over 130 mg 10% palladium/karbon-katalysator ved værelsestemperatur og atmo-sfærisk trykk i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet, hvilket gav 2,30 g trans-2(R)-[[(tert.butyl)(dimetyl)silyloksy]metyl]-l(R)-cyklo-heksanmetanol som en farveløs olje; MS m/e 259 [M+H]<+>. (iii) En løsning av 1,17 g (9,2 mmol) oksalylklorid i 23 ml diklormetan ble omrørt under nitrogen og avkjølt til -78°C. En løsning av 1,3 ml (1,43 g, 18 mmol) vannfri dimetylsulfoksyd i 5 ml diklormetan ble tilsatt i løpet av 6 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 minutter, og deretter ble en løsning av 2,30 g (8,9 mmol) av produktet fra punkt (ii) i 10 ml diklormetan tilsatt i løpet av 9 minutter. Løsningen ble omrørt ved -70°C i 20 minutter og deretter ble 5,5 ml (3,99 g, 39 mmol) trietylamin tilsatt i løpet av 6 minutter. Løsningen fikk deretter anta værelsestemperatur, og 40 ml vann ble tilsatt. Fasene ble separert, og den vandige løsning ble ekstrahert med to 50 ml porsjoner av diklormetan. De sammenslåtte organiske løsninger ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 2,45 g av en farve-løs olje. Denne ble renset ved kromatografi på en kolonne av kiselg'el under anvendelse av 2,5% etylacetat i heksan for elueringen, hvilket gav 1,53 g trans-2(R)-[[(tert.butyl)(di-metyl) silyloksy]metyl]-1(R)-cykloheksankarboksaldehyd som en farveløs gummi; MS m/e 257 [M+H]<+>. (iv) 3,46 ml (8,6 mmol) 2,5M løsning av n-butyllitium i heksan ble tilsatt i løpet av 5 minutter til en omrørt suspensjon av 3,08 g (8,6 mmol) metyltrifenylfosfoniumbromid i 23 ml dietyleter. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 85 minutter, og deretter ble en løsning av 1,53 g (6,0 mmol) av produktet fra punkt (iii) i 10 ml dietyleter tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 140 minutter, 20 ml vann ble tilsatt, og fasene ble separert. Den vandige løsning ble ekstrahert med to 20 ml porsjoner av dietyleter, og de sammenslåtte organiske løsnin-ger ble vasket med 20 ml vann, tørket over vannfritt magne-siumsulf at og inndampet, hvilket gav 1,85 g av en olje. Denne ble renset ved kromatografi på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 1% etylacetat i heksan for elueringen, hvilket gav 0,870 g trans-l(R)-[[(tert.butyl)(dimetyl)silyloksy]-metyl]-2(S)-vinylcykloheksan som en farveløs olje; MS m/e 239 [M-CH3] + . (v) En løsning av 870 mg (3,4 mmol) av produktet fra punkt (iv) i 6 ml av en IM løsning tetrabutylammoniumfluorid i
tetrahydrofuran ble holdt ved værelsestemperatur i 3,5 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fordampet, og residuet ble tatt opp i 30 ml vann og ekstrahert med tre 20 ml porsjoner av dietyleter. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 910 mg av en farveløs olje. Denne ble kromatografert på en kolonne med kiselgel under anvendelse av 20% etylacetat i heksan for elueringen, hvilket gav 435 mg trans-2(S)-vinyl-1(R)-cyklo-
heksanmetanol som en farveløs olje; MS m/e 141 [M+H]<+>.
(vi) En løsning av 435 mg (3,1 mmol) av produktet fra punkt (v) i 10 ml pyridin ble omrørt under nitrogen og avkjølt i et isbad. 265 /xl (391 mg, 3,4 mmol) metansulfonylklorid ble tilsatt, isbadet ble, fjernet og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved inndamping og residuet ble fordelt mellom 30 ml 2M saltsyre og 30 ml dietyleter. Den vandige løsning ble ekstrahert med to 30 ml porsjoner av dietyleter og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med 30 ml 2M saltsyre, 30 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og 30 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 615 mg !(R)~[(metansulfonyloksy)metyl]-2(S)-vinylcykloheksan som en farveløs olje; MS m/e 219 [M+H]<+>. (vii) En blanding av 1,55 g (7,1 mmol) av produktet fra punkt (vi) og 935 mg (10,7 mmol) litiumbromid i 20 ml dimetylformamid ble omrørt ved 60°C under nitrogen i 50 timer. Blandingen ble deretter helt i 250 ml vann og ekstrahert med tre 100 ml porsjoner av dietyleter. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med 200 ml vann, tørket over vannfritt magne-siumsulf at og inndampet, hvilket gav 1,312 g trans-1(R)-brom-metyl-2(S)-vinylcykloheksan som en farveløs væske; MS m/e 123 [M-Br]<+. >(viii) En blanding av 172 mg (7,1 mmol) magnesiumspon og et krystall av jod i 2 ml tetrahydrofuran ble omrørt under argon, og 1,113 g (5,5 mmol) av produktet fra punkt (vii) ble tilsatt i løpet av 3 minutter. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 1 time og deretter avkjølt til værelsestemperaturen. En løsning av 683 mg (2,74 mmol) tert.butyl(L-a-formylfenetyl)karbamat i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 10 minutter, og blandingen ble omrørt i ytterligere 2,5 timer ved værelsestemperatur. 30 ml 10% ammoniumkloridløsning ble deretter tilsatt, løsningen ble innstilt til pH 2 med 2M saltsyre og deretter ekstrahert med tre 25 ml porsjoner av etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med 25 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og 25 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 1,19 g av en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 20% etylacetat/heksan for elueringen, hvilket gav 630 mg av en blanding av 1(S)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(S)-hydroksy-4-fenylbutyl]-2(S)-vinylcykloheksan og 1(S)-[3(S)-(tert.but-oksyformamido) -2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-2(S)-vinylcykloheksan- som et hvitt krystallinskt fast stoff; MS m/e 374 [M+H]<+>. Den diastereomere blanding ble anvendt i neste trinn uten videre rensing.
(ix) En løsning av 630 mg (1,7 mmol) av produktet fra punkt (viii) i 20 ml dimetylformamid ble omrørt og avkjølt til 0°C. 4,48 g (12 mmol) pyridindikromat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter. Kjølebadet ble deretter fjernet, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 6 timer og deretter helt i 170 ml vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med tre 80 ml porsjoner av etylacetat, og de sammenslåtte ekstrakter ble vasket med 100 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 640 mg 1(S)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2-okso-4-fenylbutyl]-2(S)-vinylcykloheksan som en farveløs olje, hvilken krystalliserte ved henståing. Dette produkt ble anvendt i neste trinn uten videre rensing.
(x) En løsning av 640 mg (1,7 mmol) av produktet fra punkt (ix) i 35 ml etanol ble omrørt ved 0°C, og 368 mg (9,7 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer, og løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved inndamping. Residuet ble fordelt mellom 100 ml vann og 100 ml etylacetat, fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert først med 100 ml og deretter med 50 ml etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble tørket over vannfritt magne-siumsulf at og inndampet, hvilket gav 595 mg av et hvitt oljeaktig fast stoff. Dette ble kromatografert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 20% etylacetat/heksan for elueringen, hvilket gav 85 mg 1(S)-[3(S)-(tert.butoksyform-amido) -2(S)-hydroksy-4-fenylbutyl]-2(S)-vinylcykloheksan som et hvitt voksaktig fast stoff; MS m/e 374 [M+H]<+>. Videre eluering av kolonnen gav 263 mg 1(S)-[3(S)-(tert.butoksyform-
amido)-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-2(S)-vinylcykloheksan som et hvitt fast stoff; MS m/e 374 [M+H]<+>.
(xi) En løsning av 370 mg (0,99 mmol) av det andre produkt fra punkt (x) og 225 mg (1,2 mmol) p-toluensulfonsyremono-hydrat i 7 ml 2,2-dimetoksypropan ble holdt ved værelsestemperatur over natten. Løsningen ble fortynnet med 45 ml dietyleter og vasket med to 40 ml porsjoner av natrium-hydrogenkarbonat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 530 mg av en gul olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 5% etylacetat/heksan for elueringen, hvilket gav 230 mg 1(S)-[[4(S)-benzyl-3-(tert.butoksykarbonyl)-2,2-dimetyl-5(R)-oksazolidinyl]metyl]-2(S)-vinylcykloheksan som en lysegul olje; MS m/e 414 [M+H]<+>.
(xii) En løsning av 670 mg (4,2 mmol) kaliumpermanganat i 7 ml vann ble tilsatt til en blanding av 230 mg (0,56 mmol) av produktet fra punkt (xi), 123 mg Aliquat 336, og 0,65 ml iseddik i 8 ml benzen. Blandingen ble omrørt kraftig ved værelsestemperatur over natten og deretter ble det tilsatt 428 mg natriummetabisulfit. 24 ml dietyleter og 2,5 ml 2M sitronsyre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter filtrert. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med to 10 ml porsjoner av dietyleter. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket to ganger med 10 ml vann per gang og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 340 mg av en olje. Denne ble kromatografert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 5% metanol/diklormetan for elueringen, hvilket gav 210 mg 2(S)-[[4(S)-benzyl-3-(tert.butoksykarbonyl)-2,2-dimetyl-5(R)-oksazolidinyl]metyl]-l(R)-cykloheksankarboksylsyre som en farveløs gummi, hvilken ble anvendt i neste trinn uten videre rensing.
(xiii) En blanding av 210 mg (0,49 mmol) av produktet fra punkt (xii), 67 mg (0,49 mmol) 1-hydroksybenzotriazolhydrat, 101 mg (0,49 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 52 jul (36 mg, 0,49 mmol) tert.butylamin i 2 ml dimetylformamid ble omrørt ved værelsestemperatur under nitrogen i 20 timer. Blandingen
ble filtrert, og det faste stoff ble vasket med 2 ml etylacetat. De sammenslåtte filtrater ble inndampet og residuet ble fordelt mellom 10 ml etylacetat, og 10 ml mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med to 10 ml porsjoner av etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med 10 ml mettet natrium-kloridiøsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 280 mg av et oljeaktig fast stoff. Dette ble ekstrahert med to 1 ml porsjoner av dietyleter og kastet. Eterløsningene ble inndampet, hvilket gav 260 ml råprodukt. Dette ble kromatografert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 22% etylacetat/heksan for elueringen, hvilket gav 109 mg 2(S)-[[4(S)-benzyl-3-(tert.butoksykarbonyl) -2,2-dimetyl-5(R)-oksazolidinyl]metyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff; MS m/e 487 [M+H]<+>.
Eksempel 2
En blanding av 35 mg (0,1 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid og 44 mg (0,1 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-aspargin-pentafluorfenylester i 1 ml dioksan ble omrørt ved værelsestemperatur under nitrogen i 16 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet, residuet ble tatt opp i 10 ml etylacetat, og løs-ningen ble vasket med to 3 ml porsjoner av 2M saltsyre, 3 ml 2M natriumhydroksydløsning og 3 ml mettet natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 6% metanol/diklormetan for elueringen, hvilket gav 34 mg av et hvitt fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra diklormetan/heksan, hvilket gav 14 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 195-199°C; MS m/e 595 [M+H]<+>.
2(S)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamidet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: 45 mg (0,1 mmol) 2(S)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid [erholdt som beskrevet i første punkt av eksempel 1] ble oppløst i 2 ml etylacetat, og løsningen ble avkjølt til 0°C. 0,2 ml av en mettet løsning hydrogenklorid i etylacetat ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved værelsestemperatur over natten. Ytterligere 1,0 ml hydrogenklorid i etylacetat ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i ytterligere 4 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 10 ml diklormetan, og løsnin-gen ble vasket med 2 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 36 mg 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenyl-butyl] -N-tert. butyl-1 (R) -cykloheksankarboksamid som en farve-løs gummi, MS m/e 346 [M]<+>, hvilken ble anvendt uten videre rensing.
Eksempel 3
Behandling av 75 mg (0,15 mmol) 2 (R)-[[4(S)-benzyl-3-tert.-butoksykarbonyl)-2,2-dimetyl-5(R)-oksazolidinyl]metyl]-N-tert.butyl-l(R)-cykloheksankarboksamid med p-toluensulfonsyre i metanol analogt med måten beskrevet i det første punkt av eksempel 1 gav 20 mg 2(R)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid; MS m/e 469 [M+Na]<+>, 447 [M+H]<+>.
2(R)-[[4(S)-Benzyl-3-tert.butoksykarbonyl)-2,2-dimetyl-5(R) - oksazolidinyl]metyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboks-amidet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:
(i) En løsning av 18,40 g (0,10 mol) cis-4(R)-acetoksy-metyl-5(S)-hydroksymetyl)cykloheksen og 16,50 g (0,11 mol) tert.butyldimetylsilylklorid i 45 ml dimetylformamid ble omrørt og avkjølt til 0°C. 17,00 g (0,25 mol) imidazol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, deretter fikk den anta værelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere 160 minutter. Blandingen ble deretter helt i 400 ml vann og ekstrahert med to 100 ml porsjoner av dietyleter. De sammenslåtte' ekstrakter ble vasket med 200 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 29,69 g av en beige væske. Råproduktet ble kromatografert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 10% etylacetat/heksan for elueringen, hvilket gav 20,85 g cis-4(R)-(acetoksymetyl)-5(s)-[[(tert.butyl)(dimetyl)silyloksy]metyl]-3-cykloheksen som en farveløs olje; MS m/e 299 [M+H]<+. >(ii) 32,5 ml 2M natriumhydroksydløsning ble tilsatt til en løsning av 26,94 g (0,090 mol) av produktet fra punkt (i) i en blanding av 90 ml etanol og 90 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 80 minutter, og flyktige løsningsmidler ble deretter fjernet ved fordampint. Residuet ble fortynnet med 520 ml vann og ekstrahert med tre 150 ml porsjoner av dietyleter. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket først med 350 ml og deretter med 100 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 22,77 g cis-6(S)-[[(tert.butyl)(dimetyl)silyloksy]metyl]-3-cykloheksen-l(R)-metanol som en farveløs væske; MS m/e 257 [M+H]<+>. (iii) Analogt med måten beskrevet i eksempel 1 (ii), ble 22,77 g (0,089 mol) av produktet fra punkt (ii) hydrogenert, hvilket gav 19,85 g cis-2(S)-[[(tert.butyl)(dimetyl)silyl-oksy ]metyl]-l(R)-cykloheksanmetanol som en farveløs væske; MS m/e 259 [M+H]<+>. (iv) Analogt med måten beskrevet i eksempel 1 (iii), gav Swern-oksydasjon av 23,15 g (0,090 mmol) av produktet fra punkt (iii) 22,78 g cis-2(S)-[[(tert.butyl)(dimetyl)silyl-oksy]metyl]-l(R)-cykloheksankarboksaldehyd som en farveløs
olje; MS m/e 257 [M+H]<+>.
(v) Analogt med måten beskrevet i eksempel 1 (iv), ble det ved behandling av 17,70 g (0,069 mol) av produktet fra punkt (iv) med metyltrifenylfosfoniumbromid og n-butyllitium erholdt 14,51 g cis-l(S)-[[(tert.butyl)(dimetyl)silyloksy]-metyl]~-2 (S)-vinylcykloheksan som en farveløs olje; MS m/e 255 [M+H]<+. >(vi) Analogt med måten beskrevet i eksempel 1 (v), ble det ved behandling av 12,47 g (0,049 mol) av produktet fra punkt (v) med tetrabutylammoniumfluorid erholdt 6,617 g cis-2(S)-vinyl-1(S)-cykloheksanmetanol som en farveløs olje; MS m/e 141 [M+H]<+. >(vii) En løsning av 6,56 g (47 mmol) av produktet fra punkt (vi) i 30 ml toluen ble tilsatt i løpet av 4 minutter til en omrørt suspensjon av 22,56 g (53 mmol) dibromtrifenylfosforan i 120 ml toluen. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved værelsestemperatur i 20 timer, deretter filtrert, og det faste stoff ble vasket med 200 ml heksan. De sammenslåtte filtrater ble vasket med to 200 ml porsjoner av mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og 200 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 7,898 g cis-1(S)-brommetyl-2(S)-vinylcykloheksan som en farveløs væske; MS m/e 205, 203 [M+H]<+>. (viii) Analogt med måten som beskrevet i eksempel 1 (viii), ble det ved behandling av 7,766 g (38 mmol) av produktet fra punkt (vii) med magnesium, etterfulgt av en omsetning med tert.butyl(L-a-formylfenetyl)karbamat erholdt 3,196 g 1(R)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(S)-hydroksy-4-fenylbutyl]-2(S)-vinylcykloheksan som inneholdt 10% av (R)-alkoholen; MS m/e 374 [M+H]<+>.
(ix) Analogt med måten som beskrevet i eksempel 1 (ix), ble det ved oksydasjon av 2,81 g (7,5 mmol) av produktet fra
punkt (viii) med pyridindikromat erholdt 1,61 g 1(R)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2-okso-4-fenylbutyl]-2(S)-vinylcykloheksan som en farveløs olje hvilken krystalliserte ved henståing; MS m/e 372 [M+H]<+>.
(x) Analogt med måten som beskrevet i eksempel 1 (x), ble det vecl reduksjon av 1,44 g av produktet fra punkt (ix) med natriumborhydrid erholdt 1,20 g 1(R)-[3(S)-(tert.butoksyform-amido) -2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-2(S)-vinylcykloheksan som en farveløs gummi hvilken krystalliserte ved henståing; MS m/e 373 [M]<+>.
(xi) Analogt med måten som beskrevet i eksempel 1 (xi), ble det ved behandling av 1,20 g (3,2 mmol) av produktet fra punkt (x) med 2,2-dimetoksypropan erholdt 1,25 g 1(R)-[[4(S)-benzyl-3-(tert.butoksykarbonyl)-2,2-dimetyl-5(R)-oksazoli-dinyl ] metyl] -2 (S) -vinylcykloheksan som en lysegul gummi; MS m/e 414 [M+H]<+>.
(xii) Analogt med måten som beskrevet i eksempel 1 (xii), ble det ved behandling av 850 mg (2,06 mmol) av produktet fra punkt (xi) med kaliumpermanganat erholdt 185 mg 2(R)-[[4(S)-benzyl-3-(tert.butoksykarbonyl)-2,2-dimetyl-5(R)-oksazoli-dinyl ]metyl]-1(R)-cykloheksankarboksylsyre som en farveløs gummi; MS m/e 432 [M+H]<+>.
(xiii) Analogt med måten som beskrevet i eksempel 1 (xiii), ble 165 mg (0,38 mmol) av produktet fra punkt (xii) koblet med tert.butylamin, hvilket gav 85 mg 2(R)-[[4(S)-benzyl-3-(tert.butoksykarbonyl)-2,2-dimetyl-5(R)-oksazolidinyl]metyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff; MS m/e 487 [M+H]<+>.
Eksempel 4
Analogt med måten som beskrevet i det første avsnitt av eksempel 2, ble det fra 2(R)-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid og N-benzyloksykarbonyl-L-asparaginpentafluorfenylester erholdt 2(R)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 166,5-168°C; MS m/e 617 [M+Na]<+> og 595 [M+H]<+>.
2(R)-[3(S)-Amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamidet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt analogt med fremgangsmåten som beskrevet i det andre avsnitt av eksempel 2 fra 2(R)-[3(S)-(tert.butoksyform-amido) -2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid [erholdt som beskrevet i det første punkt av eksempel 3] og ble anvendt uten videre rensing.
Eksempel 5
En blanding av 65 mg (0,13 mmol) 2(S)-[3(S)-[[L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid og 35 mg (0,13 mmol) kinaldinsyre-N-hydroksysuccinimidester i 2 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved værelsestemperatur under nitrogen i 18 timer. Løsningsmidde-let ble fjernet ved fordamping og residuet ble fordelt mellom 10 ml etylacetat og 10 ml 10% natriumkarbonatløsning. Det organiske skikt ble vasket med 10 ml vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet ble kromato-graf ert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 7% metanol i diklormetan for elueringen, hvilket gav 80 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(2-kinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbuty]-N-tert.butyl-l(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff; MS m/e 616 [M+H]<+>.
2(S)-[3(S)-[[L-Asparaginyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenyl-butyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamidet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av 80 mg (0,13 mmol) 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksy-
karbonyl) -L-asparginyl]amino]-2 (R) -hydroksy-4-f enylbutyl] -Il-tert, butyl-1 (R)-cykloheksankarboksamid [erholdt som beskrevet i første avsnitt av eksempel 2] i 10 ml etanol ble hydrogenert over 10 mg 10% palladium på karbonkatalysator i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet. Residuet ble suspendert i toluen, og blandingen ble inndampet. Denne fremgangsmåte ble gjentatt én gang, hvilket gav 65 mg 2(S)-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et farveløst skum, hvilket ble anvendt uten videre rensing.
Eksempel 6
En løsning av 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid i 4 ml diklormetan ble tilsatt til en blanding av 65 mg (0,26 mmol) N-benzyloksykarbonyl-cyano-L-alanin, 35 mg (0,23 mmol) hydroksybenzotriazolhydrat og 54 mg (0,26 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 2 ml dimetylformamid. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved værelsestemperatur i 18 timer og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble fordelt mellom 25 ml etylacetat og 10 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Det organiske skikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet ble kromatografert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 3% metanol i diklormetan for elueringen, og produktet ble renset ytterligere ved krystallisasjon fra en blanding av 1 ml diklormetan og 10 ml heksan. Det ble erholdt 68 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff; MS m/e 577 [M+H]<+.>
Eksempel 7
Analogt med måten som beskrevet i eksempel 6, ble 73 mg (0,29 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-valin koblet med 100 mg (0,29 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.-butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, hvilket gav 80 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff; MS m/e 580 [M+H]<+>.
Eksempel 8
Analogt med måten som beskrevet i eksempel 6, ble 78 mg (0,26 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin koblet med 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, hvilket gav 72 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-fenylalanyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff; MS m/e 628 [M+H]<+>.
Eksempel 9
Analogt med måten som beskrevet i eksempel 5, ble 95 mg (0,16 mmol) 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid hydrogenert over 10% palladium på karbonkatalysator og produktet ble omsatt med kinaldinsyre-N-hydroksysuc-cinimidester, hvilket gav 50 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(2-kinolylkarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.-butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff; MS m/e 601 [M+H]<+>.
Eksempel 10
Analogt med måten som beskrevet i eksempel 6, ble 70 mg (0,26 mmol) N-benzyloksykarbonyl-S-metyl-L-cystein koblet med 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, hvilket gav 30 mg 2(S)-[3(S)-[[N-benzyloksykarbonyl)-S-metyl-L-cysteinyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 143-144°C; MS m/e 598 [M+H]<+>.
Eksempel 11
220 mg (0,59 mmol) pyridindikromat ble tilsatt til en løsning av 48 mg (0,08 mmol) 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid i 1 ml dimetylformamid og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. 10 ml vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med to 10 ml porsjoner etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med to 10 ml porsjoner vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet ble kromatografert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av 4% metanol i diklormetan for elueringen, hvilket gav 31 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl) -L-valyl]amino]-2-okso-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 186-188°C; MS m/e 578 [M+H]<+>.
Eksempel 12
På analog måte som beskrevet i eksempel 6, ble 72 mg (0,26 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-aspartinsyre-6-metylester koblet med 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenyl-butyl] -N-tert. butyl-1 (R) -cykloheksankarboksamid, hvilket gav 90 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-O-metyl-L-aspar-tyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som en farveløs gummi; MS m/e 610 [M+H]<+.>
Eksempel 13
En blanding av 60 mg (0,13 mmol) 2(S)-[3(S)-[[L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, 25 mg (0,13 mmol) 3,5-diklorbenzoesyre, 18 mg (0,13 mmol) hydroksybenzotriazolhydrat og 27 mg (0,13 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 2 ml dimetylformamid ble omrørt ved værelsestemperatur under nitrogen i 20 timer. Blandingen ble deretter filtrert, og det faste stoff ble vasket med diklormetan. De sammenslåtte filtrater og vaskede produkter ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 10 ml mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning. Den separerte organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel under anvendelse av 5% metanol i diklormetan for elueringen. Produktet ble renset ytterligere ved omkrystallisering fra en blanding av 2 ml diklormetan og 10 ml n-heksan, hvilket gav 37 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-diklorbenzoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenyl-butyl] -N-tert. butyl-1 (R) -cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 220-226°C.
Eksempel 14
Analogt med måten som beskrevet i eksempel 6, ble 68 mg (0,26 mmol) N-benzyloksykarbonyl-3-metyl-L-valin koblet med 90 mg (0,26 mmol) 2(S)-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, hvilket gav 40 mg 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-3-metyl-L-valyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 90°C (spaltning; MS m/e 594 [M+H]<+>.
Eksempel 15
En løsning av 100 mg (0,23 mmol) 2(S)-[[4(S)-benzyl-3-(tert.-butoksykarbonyl)-2,2-dimetyl-5(R)-oksazolidinyl]metyl]-1(R)-cykloheksankarboksylsyre (erholdt som beskrevet i eksempel 1) i 2 ml dietyleter ble tilsatt til 5 ml 0,3M løsning av diazo-metan i dietyleter. Blandingen fikk stå ved værelsestemperatur over natten og ble deretter inndampet. Residuet ble oppløst i 3 ml metanol, og 4 mg toluen-4-sulfonsyre ble tilsatt. Blandingen fikk stå over natten ved værelsestemperatur og ble deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom 10 ml diklormetan og 3 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Det organiske skikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvilket gav 90 mg av en gummi. Råproduktet ble kromatografert på en kolonne av kiselgel under anvendelse av heksan/etylacetat (2:1, volumen/volumen) for elueringen, hvilket gav metyl-2(S)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(R)-hydroksy-4-fenyl-butyl] -1(R)-cykloheksankarboksylat som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 127-128°C; MS m/e 406 [M+H]<+>.
Følgende eksempel illustrerer et typisk farmasøytisk preparat hvilket inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en basisk forbindelse med formel I som aktiv ingrediens:
Eksempel A
En vandig løsning av det aktive stoff filtreres steril og blandes under oppvarming i en steril gelatinløsning, hvilken inneholder fenol som konserveringsmiddel, idet man anvender slike mengder at 1 ml av den resulterende løsning inneholder 3 mg aktivt stoff, 150 mg gelatin, 4,7 ml fenol og destillert vann ad 1 ml. Blandingen fylles inn i ampuller på 1 ml under aseptiske betingelser.
Claims (10)
1. Forbindelser karakterisert ved den
generelle formel
hvor R<1> betyr C^g-alkoksykarbonyl, aryl-C^.g-alkoksykarbonyl, Cj.g-alkanoyl, aryl-C^g-alkanoyl, heterocyklylkarbonyl eller en gruppe med formel
R<2> betyr C^.g-alkyl, cyklo-C3_g-alkyl-C1_8-alkyl eller aryl-Cj.g-alkyl; R<3> betyr hydrogen, og R<4> betyr hydroksy, eller R3 og R<4> sammen betyr okso; R<5> betyr C^g-alkoksykarbonyl eller C1.8-alkylkarbamoyl; R<6> og R<7 >sammen betyr trimetylen eller tetrametylen, eventuelt substituert med Cj.g-alkyl eller på tilstøtende karbonatomer med tetramety len; R<8> betyr C^g-alkoksykarbonyl, aryl-Cj.g-alkoksykarbonyl, C^g-alkanoyl, arylkarbonyl, aryl-Cj.g-alkanoyl eller heterocyklylkarbonyl; og R<9 >betyr Cj.g-alkyl, cyklo-<C>3.8-alkyl, cyklo-C3.8<->alkylalkyl, aryl-C^.g-alkyl, cyano-C^g-alkyl, karbamoyl-C^g-alkyl, alkyltio-C1.8-alkyl, Cj.g-alkoksy-C^g-alkyl eller C^g-alkoksykarbonyl-C^g-alkyl,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de forbindelser med formel I som er basiske.
2. Forbindelser i henhold til krav 1, karakte
risert ved at R<8> betyr Cj.g-alkoksykarbonyl, aryl-Cj.g-alkoksykarbonyl, Cj.g-alkanoyl, aryl-Cj.g-alkanoyl eller heterocyklylkarbonyl.
3. Forbindelser i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> betyr Cj.g-alkoksykarbonyl eller en gruppe med formel (i) hvor R<8> betyr aryl-C^g-alkoksykarbonyl, arylkarbonyl eller heterocyklylkarbonyl, og R<9> betyr C^g-alkyl, aryl-Cj.g-alkyl, cyano-C1_8-alkyl, karbamoyl-Cj.g-alkyl, C^g-alkyltioalkyl eller C^g-alkoksykarbonyl-C^g-alkyl, fortrinnsvis tert. butoksykarbonyl eller en gruppe med formel (i) hvor R<8> betyr benzyloksykarbonyl, 3,5-diklorbenzoyl eller 2-kinolylkarbonyl og R<9 >betyr isopropyl, tert.butyl, benzyl, cyanometyl, karbamoylmetyl, metyltiometyl eller metoksykarbonylmetyl, R<2 >betyr aryl-C^g-alkyl, fortrinnsvis benzyl, R<3> betyr hydrogen, R<4> betyr hydroksy, R<5> betyr metoksykarbonyl eller tert. butylkarbamoyl, og R<6> og R<7> sammen betyr usubstituert tetrametylen.
4. Forbindelser i henhold til et av kravene 1-3, karakterisert ved at R<1> betyr tert.-butoksykarbonyl eller en gruppe med formel (i) hvor R<8 >betyr benzyloksykarbonyl, 3,5-diklorbenzoyl eller 2-kinolylkarbonyl og R<9> betyr isopropyl, tert.butyl, benzyl, cyanometyl, karbamoylmetyl, metyltiometyl eller metoksykarbonylmetyl; R<2> betyr benzyl; R<3> betyr hydrogen, og R<4> betyr hydroksy; R<5> betyr metoksykarbonyl eller tert.butylkarbamoyl, og R<6> og R<7> sammen betyr usubstituert tetrametylen.
5. Forbindelse karakterisert ved at den er 2(S)-[3(S)-[[N-(2-kinolylkarbony1)-L-asparaginyl]amino]-2 (R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid .
6. Forbindelse i henhold til krav 1, karakter i-sert ved at den er: - 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloksykarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid , - 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-fenylalanyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[N-(2-kinolylkarbonyl)-L-valyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-l(R)-cykloheksankarboksamid , - 2(S)-[3(S)-[[N-benzyloksykarbonyl)-S-metyl-L-cystei-nyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[Nr(benzyloksykarbonyl)-L-valyl]amino]-2-okso-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-O-metyl-L-aspar-tyl]amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[N-(3,5-diklorbenzoyl)-L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-3-metyl-L-valyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid eller - metyl-2(S)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-1(R)-cykloheksankarboksylat.
7. Forbindelse i henhold til krav 2, karakterisert ved at den er blant: - 2(S)-[3(S)-[[N-(Benzyloksykarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(S)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid, - 2(R)-[3(S)-(tert.butoksyformamido)-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid og - 2(R)-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-tert.butyl-1(R)-cykloheksankarboksamid.
8. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel
hvor R<la> betyr Cj.g-alkoksykarbonyl eller aryloksykarbonyl og R<2>, R<3>, R4, R5, R<6>, R<7> og R<9> har betydningen angitt i krav 1.
9. Medikament spesielt for forebyggelse og behandling av virale infeksjoner, karakterisert ved at det inneholder et aminosyrederivat i henhold til et av kravene 1-7 og en terapeutisk inert eksipiens.
10. Anvendelse av et aminosyrederivat i henhold til et av kravene 1-7 ved fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av virale infeksjoner.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919110170A GB9110170D0 (en) | 1991-05-10 | 1991-05-10 | Amino acid derivatives |
GB929203014A GB9203014D0 (en) | 1991-05-10 | 1992-02-13 | Amino acid derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO921828D0 NO921828D0 (no) | 1992-05-08 |
NO921828L NO921828L (no) | 1992-11-11 |
NO300496B1 true NO300496B1 (no) | 1997-06-09 |
Family
ID=26298885
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO921828A NO300496B1 (no) | 1991-05-10 | 1992-05-08 | Farmasöytisk akseptable aminosyrederivater, samt mellomprodukter |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5430041A (no) |
EP (1) | EP0512343B1 (no) |
JP (1) | JPH06102639B2 (no) |
AT (1) | ATE125792T1 (no) |
AU (1) | AU660308B2 (no) |
CA (1) | CA2067690C (no) |
CZ (1) | CZ281839B6 (no) |
DE (1) | DE69203780T2 (no) |
DK (1) | DK0512343T3 (no) |
DZ (1) | DZ1578A1 (no) |
ES (1) | ES2075976T3 (no) |
FI (2) | FI110938B (no) |
GR (1) | GR3017902T3 (no) |
HR (1) | HRP931025B1 (no) |
HU (1) | HU210283B (no) |
IE (1) | IE69169B1 (no) |
IL (3) | IL101770A (no) |
IS (1) | IS1747B (no) |
MX (1) | MX9202146A (no) |
MY (1) | MY108770A (no) |
NO (1) | NO300496B1 (no) |
NZ (1) | NZ242593A (no) |
RO (1) | RO109540B1 (no) |
SK (1) | SK281183B6 (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
RU2126794C1 (ru) * | 1992-03-11 | 1999-02-27 | Нархекс Лимитед | Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы |
US5888992A (en) * | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
ATE253050T1 (de) | 1992-03-11 | 2003-11-15 | Narhex Ltd | Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen |
US6071895A (en) * | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
US5733906A (en) * | 1993-10-12 | 1998-03-31 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids |
US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
US5591885A (en) * | 1994-09-23 | 1997-01-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds |
US5523463A (en) * | 1994-09-23 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols |
GB0123467D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Hoffmann La Roche | Carbocyclic HIV Protease inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE447633B (sv) * | 1978-09-19 | 1986-12-01 | Albany Int Corp | Forfarande for separering och modul for genomforande av forfarandet |
JPS63166826A (ja) * | 1986-12-27 | 1988-07-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 抗ヒトレトロウイルス剤 |
CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
CA2010531A1 (en) * | 1989-03-06 | 1990-09-06 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
CA2012901A1 (en) * | 1989-04-05 | 1990-10-05 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
GB8927913D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
-
1992
- 1992-04-21 US US07/871,880 patent/US5430041A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-25 AT AT92107090T patent/ATE125792T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-25 EP EP92107090A patent/EP0512343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-25 DE DE69203780T patent/DE69203780T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-25 DK DK92107090.0T patent/DK0512343T3/da active
- 1992-04-25 ES ES92107090T patent/ES2075976T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-30 CA CA002067690A patent/CA2067690C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-04 AU AU16007/92A patent/AU660308B2/en not_active Ceased
- 1992-05-04 IL IL10177092A patent/IL101770A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-04 NZ NZ242593A patent/NZ242593A/en unknown
- 1992-05-04 IL IL112900A patent/IL112900A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 DZ DZ920045A patent/DZ1578A1/fr active
- 1992-05-06 HU HU9201514A patent/HU210283B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 CZ CS921384A patent/CZ281839B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 SK SK1384-92A patent/SK281183B6/sk unknown
- 1992-05-07 JP JP4141077A patent/JPH06102639B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-07 MY MYPI92000791A patent/MY108770A/en unknown
- 1992-05-08 MX MX9202146A patent/MX9202146A/es unknown
- 1992-05-08 NO NO921828A patent/NO300496B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 IS IS3858A patent/IS1747B/is unknown
- 1992-05-08 FI FI922094A patent/FI110938B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 RO RO92-200623A patent/RO109540B1/ro unknown
- 1992-07-01 IE IE921490A patent/IE69169B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-06 HR HR931025A patent/HRP931025B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-07 IL IL11290095A patent/IL112900A0/xx unknown
- 1995-04-05 US US08/417,315 patent/US5583248A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-27 GR GR950403001T patent/GR3017902T3/el unknown
-
1999
- 1999-02-24 FI FI990399A patent/FI990399A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2515019B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
NO176566B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater | |
NO314934B1 (no) | Heterocykliske metallproteaseinhibitorer | |
EP0960108A1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
JPH02279661A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
US5109000A (en) | Thiol carboxylic acid derivatives and their use as collagenase inhibitor | |
SK15462000A3 (sk) | Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy | |
NO300496B1 (no) | Farmasöytisk akseptable aminosyrederivater, samt mellomprodukter | |
ES2235844T3 (es) | Agentes antibacterianos. | |
NZ228688A (en) | Amides of cycloalkane-1,2-dicarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof | |
EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
KR100220987B1 (ko) | 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
SI9200269A (sl) | Derivati amino kislin | |
EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
MXPA01005299A (en) | Hydrazine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2002 |