NO314934B1 - Heterocykliske metallproteaseinhibitorer - Google Patents

Heterocykliske metallproteaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO314934B1
NO314934B1 NO19990759A NO990759A NO314934B1 NO 314934 B1 NO314934 B1 NO 314934B1 NO 19990759 A NO19990759 A NO 19990759A NO 990759 A NO990759 A NO 990759A NO 314934 B1 NO314934 B1 NO 314934B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
methoxyphenyl
compounds
substituted
sulfonyl
Prior art date
Application number
NO19990759A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990759D0 (no
NO990759L (no
Inventor
Stanislaw Pikul
Kelly Lynn Mcdow-Dunham
Biswanath De
Yetunde Olabisi Taiwo
Neil Gregory Almstead
Rimma Sandler Bradley
Michael George Natchus
Thomas Lee Cupps
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of NO990759D0 publication Critical patent/NO990759D0/no
Publication of NO990759L publication Critical patent/NO990759L/no
Publication of NO314934B1 publication Critical patent/NO314934B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er nyttige ved behandling av sykdommer, forstyrrelser og lidelser forbundet med en uønsket metallprotease-aktivitet. Slike forbindelser har en struktur som angitt i krav 1.
BAKGRUNN
Et antall strukturelt beslektede metallproteaser [MP'er] påvirker nedbrytningen av strukturelle proteiner. Disse metallproteaser virker ofte på den intercellulære matriks, og er dermed innblandet i vevnedbrytning og -omforming. Slike proteiner benevnes metallproteaser eller MP1 er. Det finnes flere forskjellige MP-familier, som klassifiseres ifølge sekvenshomologien. Flere familier av kjente MP•er samt eksempler på disse beskrives innen faget.
Disse MP'er omfatter Matriks-Metall-Proteaser [MMP'er], sinkmetallproteaser, mange av de membranbundne metallproteaser, TNF-konverterende enzymer, angiotensin-konverterende enzymer (ACE'er), disintegriner, omfattende ADAM<1>er (jfr. Wolfsberg et al., 131 J. Cell Bio. 275-278, oktober 1995), og enkefalinasene. Eksempler på MP1 er omfatter humant hud-fibroblast-kollagenase, humant hud-fibroblast-gelatinase, humant sputum-kollagenase, aggrekanase og gelatinase, samt humant stromelysin. Kollagenase, stromelysin, aggrekanase og beslektede enzymer anses å være viktige for å mediere symptomatologien av et antall sykdommer.
Potensielle terapeutiske indikasjoner av MP-inhibitorer er blitt beskrevet i litteraturen. Jfr. f.eks. US-patent 5.506.242 (Ciba Geigy Corp.); US-patent 5.403.952 (Merck & Co.); PCT-publikasjonen WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd); PCT-publikasjonen WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd); WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/26989 (Merck); WO 9529892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966
(Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiro-science Ltd.); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ.); WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO 95/04033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/09090 (Yamanouchi); og de britiske patenter GB 2282598 (Merck) og GB 2268934 (British Bio Tech Ltd); de publiserte Europa-patentsøknader EP 95/684240 (Hoffman LaRoche); EP 574758 (Hoffman LaRoche); EP 575844 (Hoffman LaRoche); de publiserte japanske søknader JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.); og Bird et al., J. Med Chem vol. 37, s. 158-169 (1994). Eksempler på potensielle terapeutiske anvendelser av MP-inhibitorer omfatter rheumatoid artritt (Mullins, D.E. et al., Biochim. Biophys. Acta (1983) 695: 117-214); osteoartritt (Henderson, B. et al., Drugs of the Future (1990) 15: 495-508); metastasen av svulstceller ( ibid) ; Broadhurst, M.J. et al., Europa-patentsøknad 276.436 (publisert 1987); Reich, R. et al., 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988); og forskjellige ulcerasjoner eller ulcerative tilstander av vev. F.eks. kan ulcerative tilstander dannes i cornea som resultat av alkaliforbren-ninger eller som et resultat av smitte med Pseudomonas aeruginosa-, Acanthamoeba-, Herpes simpleks- og vaccinia-virus.
Andre eksempler på tilstander som kjennetegnes ved en uønskelig metallprotease-aktivitet, omfatter periodontal sykdom, epidermolysis bullosa, feber, betennelse og skleritt (jfr. DeCicco et al., WO 95/29892, publisert den 9. novem-ber 1995) .
I betraktning av innblandingen av slike metallproteaser i et antall sykdomstilstander, har man gjort forsøk på å fremstille inhibitorer av disse enzymer. Et antall slike inhibitorer beskrives i litteraturen. Eksempler omfatter US-patent 5.183.900, utstedet den 2. februar 1993 til Galardy; US-patent 4.996.358, utstedet den 26. februar 1991 til Handa et al., US-patent 4.771.038, utstedet den 13. september 1988 til Wolanin et al., US-patent 4.743.587, utstedet den 10. mai 1988 til Dickens et al., Europa-patent-publikasjon 575.844, publisert den 29. desember 1993, Broadhurst et al.; den internasjonale patentpublikasjon WO 93/09090, publisert den 13. mai 1993, Isomura et al.; verdens-patentpublikasjon 92/17460, publisert den 15. oktober 1992 av Markwell et al.; og Europa-patentpublikasjon 498.665, publisert den 12. august 1992 av Beckett et al.
Metallprotease-inhibitorer er nyttige ved behandling av sykdommer som i det minste til dels forårsakes av en nedbrytning av strukturelle proteiner. Selv om det er blitt fremstilt diverse inhibitorer, finnes det et fortsatt behov for sterke matriks-metallprotease-inhibitorer som er nyttige ved behandling av slike sykdommer. Søker har funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på overras-kende måte er sterke metallprotease-inhibitorer.
FORMÅL MED OPPFINNELSEN
Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbindelser som er nyttige ved behandling av tilstander og sykdommer som kjennetegnes ved en uønsket MP-aktivitet.
Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe sterke inhibitorer av metallproteaser.
Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger som omfatter slike inhibitorer.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som er nyttige som inhibitorer av metallproteaser, og som er virksomme ved behandling av tilstander som kjennetegnes ved en for sterk aktivitet av disse enzymer. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse som har en struktur i henhold til formel (I)
hvor
Ri betyr H;
R2 betyr hydrogen.
Ar betyr S02R4; og
R4 betyr fenyl substituert med Ci-C6-alkoksy, eller usubstituert;
X betyr S, eller NR5/ hvor Rs uavhengig velges fra Ci-Ce-alkyl, f enyl-Ci-C4-alkyl, S02R6, COR7 og
R6 betyr eventuelt med Ci-Cg-alkoksy substituert fenyl eller eventuelt med Ci-C6-substituert imidazolyl;
R7 betyr fenyl-Ci-C4-alkoksy;
W betyr hydrogen eller én eller flere Ci-C6-alkylgrupper, eller betyr en Ci-C3-alkylenbro mellom to hosliggende eller ikke-hosliggende karbonatomer (og dermed danner en kondensert ring);
Y uavhengig betyr hydrogen; og
Z betyr intet eller en oksogruppe som er substituert på den heterocykliske ring;
n betyr 1-4.
Denne struktur omfatter også en optisk isomer, diastereomer eller enantiomer med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, et biohydrolyserbart amid, en ester eller et imid derav.
Disse forbindelser har evnen til å inhibere i det minste en pattedyr-metallprotease. I andre hensyn vedrører oppfinnelsen følgelig anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene med formel (I).
Metallproteaser som er aktive på et spesielt sted (f.eks. et organ eller visse celletyper), kan målrettes ved å kon-jugere forbindelsene ifølge oppfinnelsen til en målsiktings ligand som er spesifikk for en markør på dette sted, såsom et antistoff eller et fragment derav eller en receptor-ligand. Konjugasjonsmetoder er kjent innen faget.
Forbindelsene med formel (I) kan konjugeres med faste bærere. Disse konjugater kan brukes som affinitetsreagens-midler for rensing av en ønsket metallprotease.
Forbindelsene med formel (I) kan også konjugeres med en markør. På grunn av at forbindelsene ifølge oppfinnelsen bindes på minst en metallprotease, kan markørene brukes for å påvise nærværet av relativt høye mengder metallprotease in vivo eller i in vitro-cellekulturer.
I tillegg kan forbindelsene med formel (I) konjugeres med bærere som tillater anvendelse av disse forbindelser i immuniseringsprotokoller for å fremstille antistoffer som er spesifikt immunoreaktive med forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Typiske konjugeringsmetoder er kjent innen faget. Disse antistoffer er deretter nyttige både innen terapien og ved overvåking av doseringen av inhibitorene.
DETALJERT BESKRIVELSE
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av pattedyr-metallproteaser, fortrinnsvis matriks-metallproteaser. Fortrinnsvis er forbindelsene slike med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et biohydrolyserbart amid, en ester eller et imid derav.
Definisjoner ocr bearepsanvendelser:
Det følger en liste over definisjoner av begreper som brukes heri: "Acyl" eller "karbonyl" beskrives som et radikal som kunne dannes ved fjerning av hydroksygruppen fra en karboksylsyre (dvs. R-C(=0)-). Foretrukne acylgrupper omfatter (f.eks.) acetyl, formyl og propionyl.
"Acyloksy" er et oksyradikal som har en acylsubstituent (dvs. -O-acyl); f.eks. -0-C(=0)-alkyl.
"Alkoksyacyl" er et acylradikal (-C(=0)-) som har en alkok-sysubstituent (dvs. -O-R), f.eks. -C(=0)-O-alkyl. Dette radikal kan benevnes en ester.
"Acylamino" er et aminradikal som har en acylsubstituent (dvs. -N-acyl); f.eks. -NH-C(=0)-alkyl.
"Alkenyl" er et usubstituert eller substituert hydrokarbonkjede-radikal med 2-15 karbonatomer, fortrinnsvis 2-10 karbonatomer, mer foretrukket 2-8, unntatt hvor angitt. Alke-nylsubstituenter har minst én olefinsk dobbeltbinding (omfattende f.eks. vinyl, allyl og butenyl).
"Alkynyl" er et usubstituert eller substituert hydrokarbonkjede-radikal med 2-15 karbonatomer, fortrinnsvis 2-10 karbonatomer, mer foretrukket 2-8, unntatt hvor angitt. Kjeden har minst én tredobbelt karbon-karbon-binding.
"Alkoksy" er et oksygenradikal som har en hydrokarbonkjede-substituent, hvor hydrokarbonkjeden er et alkyl eller alkenyl (dvs. -O-alkyl eller -0-alkenyl). Foretrukne alkoksy-
grupper omfatter (f.eks.) metoksy, etoksy, propoksy og allyloksy.
"Alkoksyalkyl" er en usubstituert eller substituert alkyl-gruppe som er substituert med en alkoksygruppe (dvs. alkyl-0- alkyl). Det foretrekkes at alkylet har 1-6 karbonatomer (mer foretrukket 1-3 karbonatomer), og at alkoksyet har 1-6 karbonatomer (mer foretrukket 1-3 karbonatomer).
"Alkyl" betyr et usubstituert eller substituert mettet hydrokarbonkjede-radikal med 1-15 karbonatomer, fortrinnsvis 1- 10 karbonatomer, mer foretrukket 1-4, unntatt hvor angitt. Foretrukne alkylgrupper omfatter (f.eks.) substituert eller usubstituert metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl.
Slik begrepene anvendes her, viser "spirocyklus" eller "spirocyklisk" til en cyklisk enhet som deler et karbon på en annen ring. En slik cyklisk enhet kan være karbocyklisk eller heterocyklisk av natur. Foretrukne heteroatomer som foreligger i ryggraden av den heterocykliske spirocyklus, omfatter oksygen, nitrogen og svovel. Spirocyklusene kan være usubstituert eller substituert. Foretrukne substituenter omfatter okso, hydroksy, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl, alkoksy, amino, heteroalkyl, aryloksy, kondenserte ringer (f.eks. benzotiol, cykloalkyl, heterocykloalkyl, benzimidi-zoler, pyridyltiol osv., som også kan være substituert) og lignende. I tillegg kan heteroatomet av heterocyklusen være substituert, hvis valensen tillater det. Foretrukne spiro-cykliske ringstørrelser omfatter 3- til 7-leddede ringer.
Alkylen vedrører et alkyl, alkenyl eller alkynyl som er et diradikal, heller enn et radikal. "Heteroalkylen" defineres likeledes som et (diradikal-)alkylen som har et heteroatom i sin kjede.
"Alkylamino" er et aminoradikal som har én (sekundært amin) eller to (tertiært amin) alkylsubstituenter (dvs. -N-
alkyl). F. eks. metylamino (-NHCH3) , dimetylamino (-N(CH3)2), metyletylamino (-N (CH3) CH2CH3) .
"Aminoacyl" er et acylradikal som har en aminosubstituent {dvs. -C(=0)-N); f.eks. -C(=0)-NH2. Aminogruppen av aminoacyl -enheten kan være usubstituert (dvs. primært amin) eller substituert med én (sekundært amin) eller to (dvs. tertiært amin) alkylgrupper.
"Aryl" er et aromatisk karbocyklisk ringradikal. Foretrukne arylgrupper omfatter (f.eks.) fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, naftyl, bifenyl og fluorenyl. Slike grupper kan være substituert eller usubstituert.
"Arylalkyl" er et alkylradikal som er substituert med en arylgruppe. Foretrukne arylalkylgrupper omfatter benzyl, fenyletyl og fenylpropyl. Slike grupper kan være substituert eller usubstituert.
"Arylalkylamino" er et aminradikal som er substituert med en arylalkylgruppe (f.eks. -NH-benzyl). Slike grupper kan være substituert eller usubstituert.
"Arylamino" er et aminradikal som er substituert med en arylgruppe (dvs. -NH-aryl). Slike grupper kan være substituert eller usubstituert.
"Aryloksy" er et oksygenradikal som har en arylsubstituent (dvs. -O-aryl). Slike grupper kan være substituert eller usubstituert.
"Karbocyklisk ring" er et usubstituert eller substituert, mettet, umettet eller aromatisk hydrokarbonring-radikal. Karbocykliske ringer er monocykliske eller kondenserte, broforsynte eller spiro-polycykliske ringsystemer. Monocykliske karbocykliske ringer inneholder generelt 4-9 atomer, fortrinnsvis 4-7 atomer. Polycykliske karbocykliske ringer inneholder 7-17 atomer, fortrinnsvis 7-12 atomer.
Foretrukne polycykliske systemer omfatter 4-, 5-, 6- eller 7-leddede ringer som er kondensert med 5-, 6- eller 7-leddede ringer.
"Karbocyklusalkyl" er et usubstituert eller substituert alkylradikal som er substituert med en karbocyklisk ring. Hvis intet annet er nevnt, er den karbocykliske ring fortrinnsvis et aryl eller cykloalkyl; mer foretrukket et aryl. Foretrukne karbocyklusalkylgrupper omfatter benzyl, fenyletyl og fenylpropyl.
"Karbocyklusheteroalkyl" er et usubstituert eller substituert heteroalkylradikal som er substituert med en karbocyklisk ring. Hvis intet annet er nevnt, er den karbocykliske ring fortrinnsvis aryl eller cykloalkyl; mer foretrukket aryl. Heteroalkylet er fortrinnsvis 2-oksapropyl, 2-oksaetyl, 2-tiapropyl eller 2-tiaetyl.
"Karboksyalkyl" er et usubstituert eller substituert alkylradikal som er substituert med en karboksy-enhet (-C(=0)OH). F.eks. -CH2-C(=0)OH.
"Cykloalkyl" er et mettet karbocyklisk ringradikal. Foretrukne cykloalkylgrupper omfatter (f.eks.) cyklopropyl, cyklobutyl og cykloheksyl.
"Cykloheteroalkyl" er en mettet heterocyklisk ring. Foretrukne cykloheteroalkylgrupper omfatter (f.eks.) morfolinyl, piperadinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl og hydantoi-nyl.
"Kondenserte ringer" er ringer som er overlappet slik at de deler to ringatomer. En gitt ring kan være kondensert med flere enn én annen ring. Kondenserte ringer overveies i heteroaryl-, aryl- og heterocyklus-radikaler eller lignende .
"Heterocyklusalkyl" er et alkylradikal som er substituert med en heterocyklisk ring. Den heterocykliske ring er fortrinnsvis et heteroaryl eller cykloheteroalkyl; mer foretrukket et heteroaryl. Foretrukne heterocyklusalkyler omfatter Ci-C4-alkyl som har et foretrukket heteroaryl til-føyd på seg. Mer foretrukket er f.eks. pyridylalkyl og lignende .
"Heterocyklusheteroalkyl" er et usubstituert eller substituert heteroalkylradikal som er substituert med en heterocyklisk ring. Den heterocykliske ring er fortrinnsvis aryl eller cykloheteroalkyl, mer foretrukket aryl.
"Heteroatom" er et nitrogen-, svovel- eller oksygenatom. Grupper som inneholder ett eller flere heteroatomer, kan inneholde forskjellige heteroatomer.
"Heteroalkenyl" er et usubstituert eller substituert kjederadikal som har 3-8 elementer omfattende karbonatomer og ett eller to heteroatomer. Kjeden har minst én karbon-karbon-dobbeltbinding.
"Heteroalkyl" er et usubstituert eller substituert mettet kjederadikal som har 2-8 karbonatomer og ett eller to heteroatomer .
"Heterocyklisk ring" er et usubstituert eller substituert, mettet, umettet eller aromatisk ringradikal som består av karbonatomer og ett eller flere heteroatomer i ringen. Heterocykliske ringer er monocykliske eller kondenserte, broforsynte eller spiro-polycykliske ringsystemer. Monocykliske heterocykliske ringer inneholder 3-9 atomer, fortrinnsvis 4-7 atomer. Polycykliske ringer inneholder 7-17 atomer, fortrinnsvis 7-13 atomer.
"Heteroaryl" er en aromatisk heterocyklisk ring, enten et monocyklisk eller bicyklisk radikal. Foretrukne heteroaryl-grupper omfatter (f.eks.) tienyl, furyl, pyrrolyl, pyridi-
nyl, pyrazinyl, tiazolyl, pyrimidinyl, kinolinyl og tetra-zolyl, benzotiazolyl, benzofuryl, indolyl og lignende. Slike grupper kan være substituert eller usubstituert.
"Halogen" eller "halogenid" er et klor-, brom-, fluor-eller jod-radikal. Brom, klor og fluor er de foretrukne halogenider.
Anvendt heri, er en "lavere" hydrokarbongruppe (f.eks. "lavere" alkyl) en hydrokarbonkjede bestående av 1-6, fortrinnsvis 1-4, karbonatomer.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" er et kationisk salt som dannes ved hvilken som helst sure {f.eks. karboksyl) gruppe, eller et anionisk salt som dannes ved hvilken som helst basiske (f.eks. amino) gruppe. Mange slike salter er kjent innen faget, slik det beskrives i verdens-patent-publikasjonen 87/05297, Johnston et al., publisert den 11. september 1987 {innlemmet heri ifølge henvisning dertil). Foretrukne kationiske salter omfatter alkalimetallsaltene (såsom med natrium og kalium) og alkalijordmetallsaltene (såsom med magnesium og kalium) og organiske salter. Foretrukne anioniske salter omfatter halogenidene {f.eks. klo-ridsalter).
"Biohydrolyserbare amider" er amider av en metallproteaseinhibitor som ikke forstyrrer forbindelsens inhiberende aktivitet, eller som lett omdannes in vivo av et pattedyr for å gi en aktiv inhibitor.
Et "biohydrolyserbart hydroksyimid" er et imid av en forbindelse med formel (I) som ikke forstyrrer den metallprotease- inhiberende aktivitet av disse forbindelser, eller som lett omdannes in vivo av et pattedyr til en aktiv forbindelse med formel (I). Slike hydroksyimider omfatter slike som ikke forstyrrer den biologiske aktivitet av forbindelsene med formel (I).
En "biohydrolyserbar ester" omfatter en ester av en forbindelse med formel (I) som ikke forstyrrer den metallprotease -inhiberende aktivitet av forbindelsene, eller som lett omdannes av et dyr for å gi en aktiv forbindelse med formel
(I) .
Et "solvat" er et kompleks som dannes ved kombinasjonen av et oppløst produkt (f.eks. en metallproteaseinhibitor) og et løsemiddel (f.eks. vann). Jfr. J. Honig et al., The Van Nostrand Chemisfs Dictionary. s. 650 (1953). Farmasøytisk akseptable løsemidler som brukes ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter slike som ikke forstyrrer den biologiske aktivitet av metallprotease-inhibitoren (f.eks. vann, etanol, eddiksyre, N,N-dimetylformamid og andre som er kjent eller lett kan bestemmes av fagmannen).
"Optisk isomer", "stereoisomer", "diastereomer" slik begrepene anvendes her, har standardbetydningene som er aner-kjent innen faget (jfr. Hawley* s Condensed Chemical Dictionary, 11. utg.).
Illustrasjonen av de bestemte beskyttede former og andre derivater av forbindelsene med formel (I) er ikke ment å skulle være begrensende. Anvendelsen av andre nyttige beskyttende grupper, saltformer osv. ligger innen evnen av fagmannen.
Slik de ble definert ovenfor og slik begrepene anvendes heri, kan substituentgrupper i og for seg være substituert. En slik substitusjon kan skje med én eller flere substituenter. Slike substituenter omfatter dem som føres opp i C. Hansch og A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistrv and Biolo<g>y (1979), innlemmet heri ifølge henvisning. Foretrukne substituenter omfatter (f.eks.) alkyl, alkenyl, alkoksy, hydroksy, okso, nitro, amino, aminoalkyl (f.eks. aminometyl osv.), cyano, halogen, karboksy, alkoksyacetyl (f.eks. karboetoksy osv.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (f.eks. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl osv.), imino, tiokso, hydroksyalkyl, aryloksy, arylalkyl og kombinasjoner derav.
Slik det anvendes her, betyr begrepet "pattedyr-metallprotease" hvilket som helst metallholdig enzym som finnes i pattedyrekilder og som har evnen til å katalysere nedbrytningen av kollagen, gelatin eller proteoglykan under egnede assaybetingelser. Egnede assaybetingelser beskrives f.eks. i US-patent 4.743.587, som henviser til fremgangsmåten til Cawston et al., Anal. Biochem. (1979) 99: 340-345. Anvendelsen av et syntetisk substrat beskrives av Weingarten, H. et al., Biochem. Bio<p>hy. Res. Comm. (1984) 139: 1184-1187. Hvilken som helst standardmetode for å analysere nedbrytningen av disse strukturelle proteiner kan såklart benyttes. Alle metallproteaseenzymene som det henvises til her, er sinkholdige proteaser som har lignende struktur som f.eks. humant stromelysin eller hud-fibroblast-kollagenase. Evnen av kandidatforbindelsene til å inhibere metallprote-aseaktiviteten, kan såklart testes i de ovenfor beskrevne assayer. Isolerte metallproteaseenzymer kan brukes for å bekrefte den inhiberende aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller man kan benytte seg av råekstrakter som inneholder bredden av enzymer som har evnen til nedbrytning av vev.
Forbindelser:
Forbindelser ifølge oppfinnelsen beskrives i avsnittet "Sammenfatning av oppfinnelsen".
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som er nyttige som inhibitorer av metallproteaser, fortrinnsvis matriks-metallproteaser, og som er virksomme ved behandling av lidelser som kjennetegnes ved en for sterk aktivitet av disse enzymer.
Fremstilling av forbindelser:
Hydroksamforbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved bruk av forskjellige fremgangsmåter. Generelle skjemaer omfatter de følgende.
Utgangsstoffene som brukes ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er kjente, fremstilles ved kjente fremgangsmåter eller er handelstilgjengelige som utgangs-stof f .
Det forstås at fagmannen innen faget organisk kjemi lett kan utføre standard manipulasjoner av organiske forbindelser uten ytterligere veiledning; dvs. det ligger innen kunnskapsrammen og praksisen av fagmannen å utføre slike manipulasjoner. Disse omfatter, men er ikke begrenset til, reduksjon av karbonylforbindelser til deres tilsvarende alkoholer, oksidasjoner av hydroksyler og lignende, acyle-ringer, aromatiske substitusjoner, både elektrofile og nuk-leofile, eterifisering, forestring og forsåpning og lignende. Eksempler på disse manipulasjoner beskrives i stan-dardtekster såsom March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey og Sundberg, Advanced Organic Chemistr<y >(vol. 2) og Keeting, Heterocyclic Chemistry (alle 17 vol.).
Fagmannen vil lett forstå at visse omsetninger best utføres når andre funksjonaliteter på molekylet er maskert eller beskyttet, hvorved man unngår uønskede bireaksjoner og/eller øker utbyttet av omsetningen. Ofte benytter seg fagmannen av beskyttende grupper for å oppnå slike økte utbytter eller unngå de uønskede reaksjoner. Disse omsetninger finnes i litteraturen, og ligger også innen kunnska-pene til fagmannen. Eksempler på mange av disse manipulasjoner finnes f.eks. i T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Såklart blokkeres aminosyrer med reak-tive sidekjeder som brukes som utgangsstoffer, fortrinnsvis for å forebygge uønskede bireaksjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha ett eller flere kirale sentere. Som et resultat kan man selektivt fremstille én optisk isomer, omfattende en diastereomer eller enantiomer, istedenfor en annen, f.eks. ved bruk av kirale utgangsstoffer, katalysatorer eller løsemidler, eller man kan fremstille begge stereoisomerer eller begge de optiske isomerer, omfattende diastereomerer og enantiomerer, på én gang (en racemisk blanding). Fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av racemiske blandinger, kan blandinger av optiske isomerer, omfattende diastereomerer og enantiomerer, eller stereoisomerer separeres ved bruk av kjente metoder, såsom kirale salter, kiral kromatografi og lignende.
I tillegg forstås det at én optisk isomer, omfattende diastereomer og enantiomer, eller stereoisomer kan ha fordel-aktige egenskaper sammenlignet med den andre. I beskrivel-sen og kravene av oppfinnelsen er det når en racemisk blanding beskrives, klart ment at begge de optiske isomerer, omfattende diastereomerer og enantiomerer, eller stereoisomerer som er hovedsaklig frie for den andre, også beskrives og kreves beskyttet.
Anvendelse av forbindelsene
Metallproteaser (MP1 er) som finnes i kroppen, virker til dels ved å bryte ned den ekstracellulære matriks, som omfatter ekstracellulære proteiner og glykoproteiner. Disse proteiner og glykoproteiner spiller en viktig rolle ved bevaring av størrelsen, formen, strukturen og stabiliteten av vev i kroppen. Inhibitorer av metallproteaser er nyttige ved behandling av sykdommer som i det minste delvis forårsakes av en nedbrytning av slike proteiner. Det er kjent at MP'er er nært forbundet med vev-omforming. Som et resultat av denne aktivitet, sies de å være aktive i mange forstyrrelser som omfatter enten: nedbrytning av vev; omfattende degenerative sykdommer, såsom artritt, multippel sklerose og lignende; metastase eller mobilitet av vev i kroppen;
omforming av vev, omfattende fibrotisk sykdom, arrdannelse, godartet hyperplasia og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen behandler fortyrrelser, sykdommer og/eller uønskede tilstander som kjennetegnes ved en uønsket eller hevet aktivitet av denne klasse proteaser. F.eks. kan forbindelsene brukes for å inhibere proteaser som
ødelegger strukturelle proteiner (dvs. proteinene som bevarer vevstabiliteten og -strukturen),
forstyrrer den inter/intra-cellulære signalering, omfattende dem som er innblandet i opp-regulering av cytokin og/eller cytokinbehandling og/eller betennelse, vevdegradering og andre lidelser [Mohler KM et al., Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH et al., Nature 370 (1994) 555-557, McGeehan GM et al., Nature 370 (1994) 558-561] og/eller
forenkler prosesser som er uønsket i pasienten som behandles, f.eks. prosessen av spermamodning, egg-befruktning og lignende.
Anvendt heri er en "MP-forbundet forstyrrelse" eller en "MP-forbundet sykdom" én som omfatter uønsket eller hevet MP-aktivitet i den biologiske manifestasjon av sykdommen eller forstyrrelsen; i den biologiske kaskade som fører til forstyrrelsen; eller som et symptom for forstyrrelsen. Denne "innblanding" av MP'et omfatter: den uønskede eller hevede MP-aktivitet som en "årsak" for forstyrrelsen eller den biologiske manifestasjon, være seg aktiviteten ble hevet genetisk, ved infeksjon, ved autoimmunitet, trauma, biomekaniske årsaker, livsstil [f.eks. obesitas] eller av en annen grunn;
MP'et som en del av den observerbare manifestasjon av sykdommen eller forstyrrelsen. Dvs. sykdommen eller forstyrrelsen kan måles med hensyn til den økte MP-aktivitet, eller fra et klinisk standpunkt, indikerer uønskede eller hevede MP-nivåer sykdommen. MP'ene trenger ikke være "kjennetegnet" for sykdommen eller forstyrrelsen;
Den uønskede eller hevede MP-aktivitet er en del av den biokjemiske eller cellulære kaskade som fører til eller står i sammenheng med sykdommen eller forstyrrelsen. I denne hensyn vil en inhibering av MP-aktiviteten forstyrre kaskaden og dermed begrense sykdommen.
Det er fordelaktig at mange MP'er ikke er jevnt fordelt i kroppen. Fordelingen av MP'er som uttrykkes i forskjellige vev, er ofte spesifikk for disse vev. f;eks. er fordelingen av metallproteaser som er innblandet i nedbrytningen av vev i leddene, ikke den samme som fordelingen av metallproteaser som foreligger i annet vev. Selv om dette ikke er vesentlig for aktiviteten eller effekten, behandles derfor visse forstyrrelser fortrinnsvis med forbindelser som virker på bestemte MP'er som foreligger i de rammede vev eller områder av kroppen. F.eks. vil en forbindelse som oppviser en høyere grad av affinitet og inhibering for et MP som finnes i leddene {f.eks. kondrocytter) være å foretrekke for behandling av en sykdom som foreligger der, heller enn andre forbindelser som er mindre spesifikke.
I tillegg er visse inhibitorer mer biotilgjengelige i visse vev enn andre, og dette skjønnsomme valg av inhibitor med den ovenfor beskrevne selektivitet muliggjør en spesifikk behandling av forstyrrelsen, sykdommen eller den uønskede tilstand. F.eks. har forbindelsene ifølge oppfinnelsen varierende evne til å penetrere inn i det sentrale nervesystem. Dermed kan forbindelser velges for å utløse virk-ninger som medieres ved MP'er som spesifikt finnes utenfor det sentrale nervesystem.
Bestemmelse av spesifisiteten av en MP-inhibitor av et bestemt MP, ligger innen evnen av fagmannen innen dette område. Egnede assaybetingelser finnes i litteraturen. Spesielt er det kjent assayer for stromelysin og kollagenase. F.eks. vedrører US-patent 4.743.587 fremgangsmåten til Cawston et al., Anal Biochem (1979) 99: 340-345. Anvendelsen av et syntetisk substrat i et assay beskrives av Weingarten, H. et al., Biochem Bio<p>hy Res Comm (1984) 139: 1184-1187. Hvilken som helst standardmetode for å analysere nedbrytningen av strukturelle proteiner av MP'er kan såklart brukes. Evnen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å inhibere metallproteaseaktivitet, kan såklart testes i assayene som finnes i litteraturen, eller variasjoner derav. Isolerte metallproteaseenzymer kan brukes for å bekrefte den inhiberende aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller råekstrakter som inneholder bredden av enzymer som har evnen til vevnedbrytning, kan brukes.
Som et resultat av den MP-inhiberende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også nyttige ved behandling av de følgende forstyrrelser grunnet sin metallproteaseaktivitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige for en profylaktisk eller akutt behandling. De administreres på
hvilken som helst måte som fagmannen innen området medisin eller farmakologi måtte ønske. Det er umiddelbart åpenbart for fagmannen at foretrukne administrasjonsruter vil avhenge av sykdomstilstanden som skal behandles, og doserings-formen som velges. Foretrukne ruter for systemisk administrasjon omfatter administrasjon peroralt eller parenteralt.
Imidlertid vil fagmannen lett forstå fordelene med å administrere MP-inhibitoren direkte til det rammede område for mange forstyrrelser. F.eks. kan det være fordelaktig å administrere MP-inhibitorene direkte på området for sykdommen eller tilstanden, såsom i et område rammet av kirurgisk trauma {f.eks. angioplasti), et område rammet av arrdannelse eller forbrenning (f.eks. topisk på huden).
Fordi omformingen av ben omfatter MP'er, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige ved forebyggelse av protese-løsning. Det er kjent innen faget at proteser løsner over tid, blir smertefulle og kan føre til ytterligere benskade og dermed måtte utskiftes. Behovet for utskifting av slike proteser omfatter proteser såsom i ledderstatninger {f.eks. hofte-, kne- og skulder-erstatninger), tannproteser, omfattende gebisser, broer og proteser som er festet på over-og/eller under-kjevebenet.
MP'er er også aktive ved omforming av det kardiovaskulære
system (f.eks. i kongestiv hjertesvikt). Det er blitt fore-slått att én av grunnene til at angioplastien har en høyere langfristig sviktrate enn forventet {gjenlukning over tid), er at MP-aktivitet ikke er ønskelig eller heves i respons på hva kroppen kan anse være en "skade" på basalmembranen av blodkaret. Dermed kan regulering av MP-aktiviteten i indikasjoner såsom dilatert kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, plakk-sprengning, reperfusjons-skade, iskemi, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, angioplasti -restenosis og aortisk aneurysme øke den langvarige fremgang av andre behandlinger, eller kan være en behandling i og for seg.
I hudpleien implikeres MP'er i gjenmodelleringen eller
"utskiftingen" av hud. Som et resultat forbedrer en regulering av MP'er behandlingen av hudtUstander omfattende, men ikke begrenset til, fjerning av rynker, regulering og forebyggelse og reparasjon av ultraviolett-indusert hudskade.
En slik behandling omfatter en profylaktisk behandling eller behandling før de fysiologiske manifestasjoner er synlige. F.eks. kan MP1 et påføres som forhåndsbehandling før utsettelsen, for å forebygge skader av ultraviolett stråling, og/eller under eller etter utsettelsen for å forebygge eller minimere skaden etter utsettelsen. I tillegg er MP'er implikert i hudforstyrrelser og sykdommer i forbindelse med abnormale vev som dannes ved en abnormal utskifting, som omfatter metallproteaseaktivitet, såsom epidermolysis bullosa, psoriasis, skleroderma og atopisk dermatitt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige for behandling av konsekvensene av "normal" skade på huden omfattende arrdannelse eller "kontraksjon" av vev, f.eks. etter forbrenninger. MP-inhibering er også nyttig i kirurgiske fremgangsmåter omfattende huden for å forebygge arrdannelse og fremme normal vevsvekst, omfattende slike anvendelser som gjen-festing av lemmer og refraktær kirurgi (være seg ved laser eller innsnitt).
I tillegg er MP1 er forbundet med forstyrrelser omfattende uregelmessig omforming av andre vev, såsom ben, f.eks. i otoskerose og/eller osteoporose, eller for bestemte orga-ner, såsom i levercirrhose og fibrotisk lungesykdom. I sykdommer såsom multippel sklerose kan MP1 er på lignende måte være innblandet i den uregelmessige forming av blod/hjerne-barrieren og/eller myelin-kapper av nervevev. Dermed kan en regulering av MP-aktiviteten brukes som en strategi ved behandling, forebyggelse og begrensning av slike sykdommer.
MP1 er antas også være innblandet i mange infeksjoner, omfattende cytomegalovirus [CMV]; retinitt; HIV og det resulterende syndrom, AIDS.
MP'er kan også være innblandet i ekstravaskularisering hvor omliggende vev trenger å brytes ned for å tillate nye blod-kar, såsom i angiofibrom og hemangiom.
Fordi MP'er bryter ned den ekstracellulære matriks, tror man at inhibitorer av disse enzymer kan brukes som preven-sjonsmidler, f.eks. ved forebyggelse av ovulasjon, forebyggelse av spermers penetrasjon inn i og gjennom det ekstracellulære miljø av ovum, implantasjon av det befruktede ovum og ved forebyggelse av spermers modning.
I tillegg anses de å ville være nyttige ved forebyggelse eller stansing av for tidlige veer og for tidlig fødsel.
Fordi MP'ene er innblandet i den inflammatoriske respons og behandling av cytokiner, er forbindelsene også nyttige som anti-inflammatoriske midler, for bruk i sykdommer hvor en betennelse råder, omfattende inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, pankreatitt, divertiku-litt, asthma eller en forbundet lungesykdom, rheumatoid artritt, gikt og Reiters syndrom.
Når autoimmunitet er årsaken for forstyrrelsen, utløser immunresponsen ofte MP- og cytokin-aktivitet. En regulering av MP'er ved behandling av slike autoimmune forstyrrelser er en nyttig behandlingsstrategi. Dermed kan MP-inhibitorer anvendes for å behandle forstyrrelser omfattende lupus erythematosus, ankyloserende spondylitt og autoimmun kera-titt. Iblant fører bivirkningene av autoimmunterapien til en forverring av andre forstyrrelser som medieres av MP'er, og her er en MP-inhibitor-terapi også virksom, f.eks. i autoimmunterapi-indusert fibrose.
I tillegg kan andre fibrotiske sykdommer gi anledning til denne typen terapi, omfattende pulmonær sykdom, bronkitt, emfysem, cystisk -fibrose, akutt åndenødssyndrom (spesielt akuttfase-responsen).
Når MP'er er innblandet i eksogene midlers uønskede nedbrytning av vev, kan disse behandles med MP-inhibitorer. F.eks. er de virksomme som motgift mot klapperslange-bitt, som anti-vessikanter, ved behandling av allergisk betennelse, septikemi og sjokk. I tillegg er de nyttige som anti-parasittiske midler (f.eks. i malaria) og anti-infek-sjonsmidler. De antas f.eks. å være nyttige ved behandling eller forebyggelse av viral infeksjon, omfattende infeksjon som ville føre til herpes, "forkjølelse" {f.eks. rhinoviral infeksjon), meningitt, hepatitt, HIV-infeksjon og AIDS.
MP-inhibitorer anses også å være nyttige ved behandling av Alzheimers sykdom, amyotropisk lateral sklerose (ALS), mus-keldystrofi, komplikasjoner som resulterer av eller oppstår fra diabetes, spesielt slike som omfatter tap av vevs-leve-dyktighet, koagulasjon, "graft-vs.-host-disease", leukemi, kakeksi, anoreksi, proteinuria og eventuelt regulering av hårveksten.
Por noen sykdommer, tilstander eller forstyrrelser anses MP-inhibering å være en foretrukken behandlingsmåte. Slike sykdommer, tilstander eller forstyrrelser omfatter artritt (omfattende osteoartritt og rheumatoid artritt), kreft (spesielt forebyggelse eller stansing av svulstvekst og metastase), okulære forstyrrelser (spesielt korneal ulcerasjon, manglende korneal groing, makulær degenerasjon og pterygium) og tannkjøttsykdom (spesielt periodontal sykdom og gingivitt).
Forbindelser som foretrekkes for, men ikke er begrenset til, behandlingen av artritt (omfattende osteoartritt og rheumatoid artritt) er de forbindelsene som er selektive for matriks-metallproteasene og disintegrin-metallproteasene.
Forbindelser som foretrekkes for, men ikke er begrenset til, behandlingen av kreft (spesielt forebyggelse eller stansing av svulstvekst og metastase) er de forbindelsene som fortrinnsvis inhiberer gelatinaser eller type IV-kollagenaser.
Forbindelser som foretrekkes for, men ikke er begrenset til, behandlingen av okulære forstyrrelser (spesielt korneal ulcerasjon, manglende korneal groing, makulær degenerasjon og pterygium) er de forbindelsene som bredt inhiberer metallproteaser. Fortrinnsvis administreres disse forbindelser topisk, mer foretrukket i form av dråper eller gel.
Forbindelser som foretrekkes for, men ikke er begrenset til, behandling av tannkjøttsykdom (spesielt periodontal sykdom og gingivitt) er de forbindelsene som fortrinnsvis inhiberer kollagenaser.
Sammensetninger:
Sammensetningene som kan fremstilles ved anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen, omfatter: (a) en sikker og virksom mengde av en forbindelse med formel (I), og
(b) en farmasøytisk akseptabel bærer.
Slik det ble beskrevet ovenfor, er mange sykdommer kjent for å medieres av en overflødig eller uønsket metallprotease -aktivi tet . Disse omfatter svulstmetastase, osteoartritt, rheumatoid artritt, hudbetennelse, ulcerasjoner, spesielt i kornea, reaksjon på infeksjon, periodontitt og lignende. Dermed er forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige i terapi med hensyn til tilstander som omfatter denne uønskede aktivitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor formuleres i farmasøytiske sammensetninger for bruk ved behandling eller forebyggelse av disse tilstander. Standard farmasøytiske formuleringsteknikker brukes, såsom de som beskrives i Remington' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton PA, seneste utgave.
En "sikker og virksom" mengde av en forbindelse med formel (I) er en mengde som virksomt inhiberer metallproteaser ved aktivitetsstedet (-stedene) i et pattedyr uten overdrevne ugunstige bivirkninger (såsom toksisitet, irritasjon eller allergisk respons), hvilket svarer til et rimelig fordel/risiko- forhold når den brukes ifølge oppfinnelsen. Den bestemte "sikre og virksomme mengde" vil såklart variere i henhold til faktorer såsom den bestemte tilstand som behandles, pasientens fysiske tilstand, behandlingsvarigheten, naturen av ledsagende terapi (hvis overhodet), den bestemte doseringsform som skal brukes, bæreren som brukes, løseligheten av forbindelsen med formel (I) deri og dose-ringskuren som ønskes for sammensetningen.
I tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, inneholder sammensetningene en farmasøytisk akseptabel bærer. Begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer" slik det brukes her, betyr ett eller flere kompatible faste eller flytende fyllstoffer, tynnere eller innkapslende stoffer som er egnet for administrasjon til et pattedyr. Begrepet "kompatibel" slik det brukes her, betyr at bestanddelene av sammensetningen har evnen til å blandes sammen med forbindelsen ifølge oppfinnelsen og med hverandre på en slik måte at det ikke foreligger noen vekselvirkning som i noen vesentlig grad ville nedsette den farmasøytiske virkning av sammensetningen i normale brukssituasjoner. Farmasøytisk akseptable bærere må såklart være tilstrekkelig rene og ha en tilstrekkelig lav toksisitet for å gjøre dem egnet for administrasjon til dyret, fortrinnsvis et pattedyr, mer foretrukket et menneske, som skal behandles.
Noen eksempler på stoffer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere eller bestanddeler derav, er sukkere, såsom laktose, glukose og sakkarose; stivelser, såsom mais-stivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater, såsom natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og metylcellulose; pulverformet tragakant; malt; gelatin; talkum; faste smørestoffer såsom stearinsyre og magnesiumstea-rat; kalsiumsulfat; vegetabilske oljer, såsom jordnøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og Theobroma-olje; polyoler såsom propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol og polyetylenglykol; algininsyre; emulgeringsmidler såsom "TWEENS"-serien, fuktemidler såsom natriumlaurylsulfat; fargestoffer; smakstof f er; tabletterings-midler; stabilisatorer; antioksidanter; konserveringsmidler; pyrogen-fritt vann; isotonisk saltvann; og fosfat-bufferoppløsninger.
Valget av en farmasøytisk akseptabel bærer for bruk sammen med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, bestemmes i grunnen av måten som forbindelsen skal administreres på.
Hvis forbindelsen ifølge oppfinnelsen skal injiseres, er den foretrukne farmasøytisk akseptable bærer sterilt, fysiologisk saltvann, med blod-kompatibelt suspensjonsmiddel, hvis pH-verdi er blitt justert til ca. 7,4.
Farmasøytisk akseptable bærere for systemisk administrasjon omfatter spesielt sukkere, stivelser, cellulose og dens derivater, malt, gelatin, talkum, kalsiumsulfat, vegetabilske oljer, syntetiske oljer, polyoler, algininsyre, fos-fatbufferoppløsninger, emulgeringsmidler, isotonisk saltvann og pyrogen-fritt vann. Foretrukne bærere for parenteral administrasjon omfatter propylenglykol, etyloleat, pyr-rolidon, etanol og sesamolje. Fortrinnsvis utgjør den far-masøytisk akseptable bærer i sammensetninger for parenteral administrasjon minst ca. 90 vekt% av den samlede sammensetning.
Sammensetningene tilveiebringes fortrinnsvis i enhetsdoseform. Brukt heri, betyr begrepet "enhetsdoseform" en sammensetning som inneholder en mengde av en forbindelse med formel (I) som er egnet for administrasjon til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, i en enkelt dose i henhold til god medisinsk praksis. Disse sammensetninger inneholder fortrinnsvis 5-1.000 mg, mer foretrukket 10-500 mg, mer foretrukket 10-300 mg, av en forbindelse med formel (I).
Sammensetningene kan foreligge i hvilken som helst av diverse former, egnet (f.eks.) for oral, rektal, topisk, nasal, okulær eller parenteral administrasjon. Avhengig av den bestemte administrasjonsrute som ønskes, kan forskjellige farmasøytisk akseptable bærere som er velkjent innen faget, brukes. Disse omfatter faste eller flytende fyllstoffer, tynningsmidler, hydrotroper, overflateaktive midler og innkapslingsstoffer. Valgfrie farmasøytisk aktive materialer kan innlemmes, som ikke vesentlig forstyrrer den inhiberende aktivitet av forbindelsen med formel (I). Mengden av bærer som brukes sammen med forbindelsen med formel
(I), er tilstrekkelig for å gi en praktisk materialmengde for administrasjon pr. enhetsdose av forbindelsen med formel (I). Teknikker og sammensetninger for fremstilling av doseringsformer som er nyttige i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, beskrives i de følgende publikasjoner, som alle innlemmes heri ifølge henvisning: Modern Pharmaceu-tics, kapitlene 9 og 10 (Banker & Rhodes, utg., 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets
(1981); og Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. utg. (1976).
I tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan sammensetningene inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer. Begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer" slik det brukes her, betyr ett eller flere kompatible faste eller flytende fyllstoffer, tynnere eller innkapslingssubstanser som er egnet for administrasjon til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr. Begrepet "kompatibel" slik det brukes her, betyr at bestanddelene av sammensetningen har evnen til å blandes sammen med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og med hverandre, på en slik måte at det ikke finner sted noen vekselvirkninger som i noen vesentlig grad ville nedsette den farmasøytiske effekt av sammensetningen i normale brukssituasjoner. Farmasøytisk akseptable bærere må såklart være tilstrekkelig rene og ha tilstrekkelig lav toksisitet for å gjøre dem egnet for administrasjon til dyret, fortrinnsvis et pattedyr, som skal behandles.
Noen eksempler på substanser som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere eller bestanddeler derav, er sukkere, såsom laktose, glukose og sakkarose; stivelser, såsom mais-stivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater, såsom natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og metylcellulose; pulverisert tragakant; malt; gelatin; talkum; faste smørestoffer, såsom stearinsyre og magnesium-stearat; kalsiumsulfat; vegetabilske oljer, såsom jordnøtt-olje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og Theobroma-olje; polyoler såsom propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol og polyetylenglykol; algininsyre; emulgeringsmidler såsom "Tweens"-serien; fuktemidler, såsom natriumlaurylsulfat; fargestoffer; smaksstoffer; tablette-ringsmidler, stabilisatorer; antioksidanter; konserveringsstoffer; pyrogen-fritt vann; isotonisk saltvann; og fosfat-bufferoppløsninger.
Valget av en farmasøytisk akseptabel bærer for bruk sammen med forbindelsen ifølge oppfinnelsen bestemmes i grunnen av hvilken måte forbindelsen skal administreres på.
Hvis forbindelsen ifølge oppfinnelsen skal injiseres, er den foretrukne farmasøytisk akseptable bærer sterilt fysiologisk saltvann med et blod-kompatibelt suspensjonsmiddel, hvis pH-verdi er blitt justert til ca. 7,4.
Forskjellige orale doseringsformer kan brukes, omfattende faste former såsom tabletter, kapsler, granuler og bulk-pulvere. Disse orale former omfatter en sikker og virksom mengde, vanligvis minst 5% og fortrinnsvis fra 25-50% av forbindelsen med formel (I). Tabletter kan være komprimert, tablett-triturater, enterisk overtrukne, sukkerovertrukne, filmovertrukne eller multippel-komprimerte, og kan inneholde egnede bindemidler, smøremidler, tynningsmidler, desintegrasjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, flyt-indu-serende midler og smeltemidler. Flytende orale doseringsformer omfatter vandige oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, oppløsninger og/eller suspensjoner som er rekonsti-tuert fra ikke-brusende granuler som inneholder egnede løsemidler, konserveringsmidler, emulgeringsmidler, suspensjonsmidler, tynningsmidler, søtstoffer, smeltemidler, fargestoffer og smaksstoffer.
De farmasøytisk akseptable bærere som er egnet for fremstilling av enhetsdoseformer for peroral administrasjon, er velkjent innen faget. Tabletter omfatter vanligvis konven-sjonelle farmasøytisk kompatible hjelpestoffer såsom inerte tynningsmidler, såsom kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, mannitol, laktose og cellulose; bindemidler såsom stivelse, gelatin og sakkarose; desintegrasjonsmidler såsom stivelse, algininsyre og kroskarmelose; smøremidler såsom magnesium - stearat, stearinsyre og talkum. Glidemidler såsom silisium-dioksid kan brukes for å forbedre flyteegenskapene av pul-verblandingen. Fargestoffer såsom FD&C-fargestoffene, kan brukes for å forbedre utseendet. Søtningsmidler og smaks-stof f er, såsom aspartam, sakkarin, mentol, peppermynte og fruktsmakstoffer, er nyttige hjelpestoffer for tyggbare tabletter. Kapsler omfatter vanligvis ett eller flere av de ovenfor beskrevne faste tynningsmidler. Valget av bærerkom-ponenter er avhengig av sekundære betraktninger såsom smak, kostnad og lagringsstabilitet, og kan lett fremstilles av
en fagmann.
Perorale sammensetninger omfatter også flytende oppløsnin-ger, emulsjoner, suspensjoner og lignende. De farmasøytisk akseptable bærere som er egnet for fremstilling av slike sammensetninger, er velkjent innen faget. Vanlige komponen-ter av bærere for syruper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner omfatter etanol, glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol, flytende sakkarose, sorbitol og vann. For en suspensjon omfatter typiske suspensjonsmidler metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, "Avicel" RC-591, tragakant og natriumalginat; typiske fuktemidler omfatter lecitin og polysorbat 80; og typiske konserveringsstoffer omfatter metylparaben og natriumbenzoat. Perorale flytende sammensetninger kan også inneholde én eller flere komponen-ter såsom de ovennevnte søtstoffer, smakstoffer og fargestoffer .
Slike sammensetninger kan også overtrekkes ved konvensjo-nelle metoder, vanligvis med pH- eller tidsavhengige over-trekk, slik at forbindelsen ifølge oppfinnelsen frigis i mave/tarm-trakten i nærheten av den ønskede topiske anvendelse, eller ved forskjellige tidspunkter for å forlenge den ønskede virkning. Slike doseringsformer omfatter vanligvis, men er ikke begrenset til, ett eller flere av stof-fene celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydrok-sypropylmetylcelluloseftalat, etylcellulose, "Eudragit"-belegg, vokser og skjellakk.
Sammensetninger kan valgfritt omfatte andre legemiddel-aktiva.
Andre sammensetninger som er nyttige for å oppnå en systemisk levering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter sublinguale, bukkale og nasale doseringsformer. Slike sammensetninger omfatter vanligvis én eller flere oppløse-lige fyllstoffer såsom sakkarose, sorbitol og mannitol; og bindemidler såsom akasie, mikrokrystallinsk cellulose, kar-boksymetylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Glidemidler, smøremidler, søtstoffer, fargestoffer, antioksidanter og smakstoffer som beskrives ovenfor, kan også innlemmes .
Sammensetningene kan også administreres topisk til en pasient, f.eks. ved en direkte pålegning eller påspredning av sammensetningen på epidermis- eller epitelvevet av pasienten, eller transdermalt via et "plaster". Slike sammensetninger omfatter f.eks. losjoner, kremer, opp-løsninger, geler og faste stoffer. Disse topiske sammensetninger omfatter fortrinnsvis en sikker og virksom mengde, vanligvis minst ca. 0,1% og fortrinnsvis fra 1-5%, av en forbindelse med formel (I). Egnede bærere for topisk administrasjon holdes fortrinnsvis på plass på huden som en kontinuerlig film, og er motstandsdyktige mot å fjernes av svett eller nedsenking i vann. Generelt er bæreren organisk av natur, og har evnen til å ha forbindelsen med formel (I) dispergert eller oppløst i seg. Bæreren kan omfatte farma-søytisk akseptable bløtemidler, emulgeringsmidler, tykningsmidler, oppløsningsmidler og lignende.
Administrasi onsmåter:
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes ved behandling eller forebyggelse av forstyrrelser forbundet med en for sterk eller uønsket metallproteaseaktivitet i et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, ved å administrere en sikker og virksom mengde av en forbindelse med formel (I) til pasienten. Anvendt her er en "forstyrrelse som forbin-des med en overflødig eller uønsket metallproteaseaktivitet", hvilken som helst forstyrrelse som kjennetegnes av en degradering av proteiner. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling forstyrrelser såsom (f.eks.) osteoartritt, periodontitt, korneal ulcerasjon, svulst-invasjon og rheumatoid artritt.
Forbindelsene med formel (I) kan administreres topisk eller systemisk. Systemisk anvendelse omfatter hvilken som helst fremgangsmåte ved innføring av en forbindelse med formel (I) i kroppsvevene, f.eks. intraartikulær (spesielt ved behandling av rheumatoid artritt), intratekal, epidural, intramuskulær, transdermal, intravenøs, intraperitoneal, subkutan, sublingual, rektal og oral administrasjon. Forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse administreres fortrinnsvis oralt.
Den bestemte dosering av inhibitor som skal administreres, samt behandlingsvarigheten og om behandlingen er topisk eller systemisk, er avhengige av hverandre. Doseringen og behandlingskuren vil også avhenge av faktorer såsom den bestemte forbindelse med formel (I) som brukes, behand-lingsindikasjonen, evnen av forbindelsen med formel (I) til å nå de minimale inhiberende konsentrasjoner ved stedet hvor metallproteaset skal inhiberes, pasientens personlige attributter (såsom vekt), følging av behandlingskuren og forekomsten og alvoret av eventuelle bivirkninger av behandlingen.
For et voksent menneske (som veier ca. 70 kg), administreres vanligvis fra 5-3.000 mg, mer foretrukket 5-1.000 mg, mer foretrukket 10-100 mg, av forbindelsen med formel (I) pr. dag for en systemisk administrasjon. Det bør forstås at disse doseringsområder kun tjener som eksempler, og at den daglige administrasjon kan justeres avhengig av de ovennevnte faktorer.
En foretrukken administrasjonsmåte for behandling av rheumatoid artritt er oralt eller parenteralt ved intraartikulær injeksjon. Slik det er kjent og utøves innen faget, må alle formuleringer for parenteral administrasjon være ste-rile. For pattedyr, spesielt mennesker (antatt en omtrent-lig kroppsvekt på 70 kg), foretrekkes enkeltdoser fra 10-1.000 mg.
En foretrukken metode for systemisk administrasjon er oral. Enkeltdoser fra 10-1000 mg, fortrinnsvis 10-300 mg, foretrekkes .
Topisk administrasjon kan brukes for å levere forbindelsen med formel (I) systemisk, eller for å behandle en pasient lokalt. Mengden av forbindelsen med formel (I) som skal administreres topisk, er avhengig av faktorer såsom hudføl-somhet, type og plassering av vevet som skal behandles, sammensetningen og (eventuelle) bærerstoffer som skal administreres, den bestemte forbindelse med formel (I) som skal administreres, samt den bestemte forstyrrelse som skal behandles og i hvilket omfang man ønsker systemiske virk-ninger (til forskjell fra lokale).
Inhibitorene ifølge oppfinnelsen kan målrettes mot bestemte steder hvor metallproteaset samles, ved bruk av målrettende ligander. F.eks. for å fokusere inhibitorene mot metallprotease som foreligger i en svulst, konjugeres inhibitoren med et antistoff eller et fragment derav som er immunoreak-tivt med en svulstmarkør, slik det er ålment kjent for fremstilling av immunotoksiner generelt. Målrettingsligan-den kan også være en ligand som er egnet for en receptor som foreligger på svulsten. Hvilken som helst målrettings-ligand som reagerer spesifikt med en markør for det tilsik-tede vev, kan brukes. Fremgangsmåter ved kobling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med målsiktingsliganden, er velkjent og ligner hva som skal beskrives i det følgende i sammenheng med kobling på en bærer. Konjugatene formuleres og administreres slik det ble beskrevet ovenfor.
For lokaliserte betingelser foretrekkes en topisk administrasjon. For å behandle f.eks. ulcerert kornea, kan en direkte påføring på det rammede øye benytte seg av en formulering såsom øyedråper eller aerosol. For en korneal behandling kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også formuleres som geler, dråper eller salver, eller de kan innlemmes i kollagen eller en hydrofil polymerskjerm. Materia-lene kan også innføres i form av en kontaktlinse eller beholder eller som en subkonjunktival formulering. For behandling av hudbetennelse påføres forbindelsen generelt lokalt og topisk i en gel, pasta, balsam eller salve. Behandlingsmåten gjenspeiler dermed naturen av tilstanden, og egnede formuleringer for en valgt rute er tilgjengelige innen faget.
For alt det ovennevnte gjelder såklart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres for seg eller som blandinger, og sammensetningene kan dessuten omfatte ytterligere legemidler eller eksipienser som er egnet for indi-kasjonen.
Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer også bakterielle metallproteaser, men generelt i mindre omfang enn hva som er tilfellet for pattedyr-metallproteaser. Noen bakterielle metallproteaser kan være mindre avhengige av inhibitorens stereokjemi, mens det foreligger betydelige forskjeller mellom diastereomerers evne til å inaktivere pattedyr-proteaser. Dermed kan dette aktivitetsmønster brukes for å skille mellom pattedyr- og bakterie-enzymer.
Fremstilling og bruk av antistoffer:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes i immuniseringsprotokoller for å erholde antisera som er immuno-spesifikke for forbindelsene ifølge oppfinnelsen. På grunn av at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er relativt små, kan de med fordel kobles på antigent nøytrale bærere, såsom de konvensjonelt brukte nøkkelhull-albuskjell-hemocyaniner (KLH) eller serumalbumin-bærere. For forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en karboksylfunksjonalitet, kan kob-lingen med bæreren utføres ved fremgangsmåter som er generelt kjent innen faget. F.eks. kan karboksylresiduet reduseres til et aldehyd og kobles til en bærer ved omsetning med sidekjede-aminogrupper i proteinbaserte bærere, valgfritt etterfulgt av en reduksjon av den dannede iminobin-ding. Karboksylresiduet kan også omsettes med sidekjede-aminogrupper ved bruk av kondensasjonsmidler såsom dicyklo-heksylkarbodiimid eller andre karbodiimid-dehydreringsmid-ler.
Koblingsforbindelser kan også brukes for å utføre koblin-gen; både homobifunksjonelle og heterobifunksjonelle kob-lere er tilgjengelig fra Pierce Chemical Company, Rockford, 111. Det dannede immunogene kompleks kan deretter injiseres inn i egnede pattedyr såsom mus, kaniner og lignende. Egnede protokoller omfatter en gjentatt injeksjon av immu-nogenet i nærvær av adjuvanser ifølge en kur som fremmer dannelsen av antistoffer i serumet. Titerene av immun-serumet kan lett måles ved immunoassay-fremgangsmåter som nå er standard innen faget, ved bruk av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som antigener.
De dannede antisera kan brukes direkte, eller monoklonale antistoffer kan erholdes ved å innhøste de perifere blod-lymfocytter eller milten av det immuniserte dyr og å udøde-liggjøre de antistoff-produserende celler, etterfulgt av identifikasjon av egnede antistoff-produsenter ved bruk av standard immunoassay-teknikker.
De polyklonale eller monoklonale preparater er deretter nyttige ved overvåking av terapi- eller profylakse-kurer omfattende forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Egnede prøver såsom slike som avledes fra blod, serum, urin eller spytt, kan testes for nærværet av den administrerte inhibitor ved forskjellige tidspunkter under behandlingsprotokollen ved bruk av immunoassayteknikker som benytter seg av antistoff-preparatene.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også kobles på merkestoffer såsom scintigrafiske merkestoffer, f.eks. techne-tium 99 eller 1-131 ved bruk av standard koblingsmetoder. De merkede forbindelser administreres til pasienter for å lokalisere overflødige mengder av ett eller flere metall-proteaser in vivo. Evnen av inhibitorene til å selektivt binde metallprotease, utnyttes dermed for å kartlegge fordelingen av disse enzymer in situ. Teknikkene kan også anvendes i histologiske fremgangsmåter, og de merkede forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kompetitive immunoassayer.
De følgende ikke begrensende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempler
Forbindelsene analyseres ved <X>H- og <13>C-NMR, elementanalyse, massespektra og/eller IR-spektra, alt etter hva som er passende .
Vanligvis anvendes inerte løsemidler, fortrinnsvis i tørket form. F.eks. destilleres tetrahydrofuran (THF) fra natrium og benzofenon, diisopropylamin destilleres fra kalsium-hydrid, og alle de andre løsemidler erverves med den egnede kvalitet. Kromatografi utføres på kiselgel (70-230 mesh; Aldrich) eller (230-400 mesh; Merk), alt etter hva som er passende. Tynnsjiktskromatografisk analyse (TLC) utføres på glass-monterte kiselgelplater (200-300 mesh; Baker) og visualiseres med UV eller 5% fosfomolybdensyre i EtOH.
EKSEMPEL 1
Syntese av N- hydroksy- l- benzyl- 3-[( 4- metoksyfenvl) sulfonyl] - 6- oksoheksahvdropyrimidin- 4( R)- karboksamid ( lf)
g- Benzyl- N- t( 4- metoksvfenvl) sulfonvl]- D- aspartat ( la): a-Benzyl-D-aspartat (10,48 g; 47,0 mmol) suspenderes i 1:1 p-dioksan:vann (600 ml) og avkjøles til 0°C med et isbad. Til dette settes 4-metylmorfolin (12,9 ml; 117,4 mmol) og 4-metoksybenzensulfonylklorid (10,67 g; 51,7 mmol), og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. pH-ver-
dien av blandingen justeres til 6 med IM vandig saltsyre, og deretter settes vann (300 ml) til. Produktet ekstraheres med etylacetat (3x). De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann (2x) , tørkes (Na2S04) og inndampes under redusert trykk for å gi a-benzyl-N-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-D-aspartat i form av en olje.
N- Benzyl- 2 ( R) - [ ( 4- metoksyfenyl) sulfonylamino] suksinamsyre-benzvlester ( lb): a-Benzyl-N-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-D-aspartat (1,92 g; 4,9 mmol) løses opp i N,N-dimetylformamid (250 ml) og avkjøles til 0°C. Til dette settes 1-hydroksybenzotriazol (1,98 g; 14,6 mmol), 4-metylmorfolin (1,6 ml; 14,6 mmol) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (1,12 g; 5,86 mmol), etterfulgt etter 20 minutter av ben-zylamin (0,59 ml; 5,4 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur, vann (400 ml) settes til, og produktet ekstraheres med etylacetat (3x). De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann (3x), tørkes (Na3S04) og inndampes under redusert trykk for å gi N-benzyl-2(R)- [ (4-metoksyfenyl)sulfonylamino]suksinamsyrebenzylester i form av en olje.
Benzyl- l- benzyl- 3-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl]- 6- oksoheksa-hvdropvrimidin- 4( R)- karboksylat ( lc): Til en oppløsning av N-benzyl-2(R)-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino]suksinamsyre-benzylester i form av en olje (2,10 g; 4,4 mmol) i 20 ml diklormetan settes under omrøring 1,3,5-trioksan (1,57 g; 17,4 mmol) etterfulgt av to dråper svovelsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer, hvoretter massespektrometri (ES) viser at reaksjonen er fullført. Reaksjonsblandingen får avkjøles til romtemperatur, fortynnes med diklormetan (250 ml) og vaskes med vann (2x). produktet renses ved "flash"-kiselgelkromatografi (1:1 heksan/etylacetat) for å gi benzyl-1-benzyl-3-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimidin-4(R)-karboksylat.
l- Benzyl- 3-[( 4- metoksyfenvl) sulfonyl]- 6- oksoheksahydropyri-midin- 4( R)- karboksylsyre ( ld); En blanding av benzyl-1-benzyl-3-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimidin-4(R)-karboksylat (518 mg; 1,0 mmol) og 10% Pd/C (50 mg) i metanol (25 ml) omrøres under en hydrogenatmosfære i 45 minutter. Blandingen filtreres over celitt, og filtratet samles og inndampes under redusert trykk for å gi 1-benzyl - 3-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimidin-4(R)-karboksylsyre i form av et glassaktig fast stoff.
N- Benzvloksv- 1- benzyl- 3-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl]-6-okso-heksahvdropvrimidin- 4( R)- karboksamid ( le): l-Benzyl-3-[ (4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimidin-4(R)-karboksylsyre (206 mg; 0,5 mmol) løses opp i N,N-dimetylform-amid (20 ml) og avkjøles til 0°C. Til dette settes 1-hydroksybenzotriazol (203 mg; 1,5 mmol), 4-metylmorfolin (0,16 ml; 1,5 mmol) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (117 mg; 0,61 mmol), etterfulgt etter 20 minutter med O-benzylhydroksylaminhydroklorid (89 mg; 0,56 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur, vann (50 ml) settes til, og produktet ekstraheres med etylacetat (3x). De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann (2x), tørkes (Na2S04) og inndampes under redusert trykk for å gi N-benzyloksy-l-benzyl-3-l(4-metoksyfenyl)-sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimidin-4(R)-karboksamid.
N- Hvdroksy- 1- benzyl- 3-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl]- 6- okso-heksahvdropyrimidin- 4( R)- karboksamid ( lf): En blanding av N-benzyloksy-l-benzyl-3-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-okso-heksahydropyrimidin-4(R)-karboksamid (213 mg; 0,4 mmol) og 10% Pd/C (50 mg) i metanol (25 ml) omrøres under en hydrogenatmosfære i 3 timer. Blandingen filtreres over celitt,
og filtratet samles og inndampes under redusert trykk for å gi en olje. Råproduktet renses ved "flash"-kiselgelkromato-grafi (200:1 etylacetat:maursyre) for å gi N-hydroksy-1-benzyl-3-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimi-din-4(R)-karboksamid i form av et hvitt fast stoff. MS (ESI) : 420 (M+H*) , 437 (M+NH4*) .
EKSEMPEL 2
De følgende forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet i eksempel 1: N-hydroksy-l-metyl-3-[ (4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-okso-heksahydropyrimidin-2(R)-karboksamid, MS (ESI): 344 (M+H<*>), 361 (M+NH4+) ; N-hydroksy-1-(1-metyletyl)-3-t(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimidin-2(R)-karboksamid, MS (ESI): 372 (M+H+) , 389 (M+NH4*) ; N-hydroksy-1-(1,1-dimetyletyl)-3-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl] -6-oksoheksahydropyrimidin-2(R)-karboksamid, MS (ESI): 386 (M+H+) , 403 (M+NH4+) ; N-hydroksy-1-(2-metoksyetyl)-3-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimidin-2(R)-karboksamid, MS (ESI): 388 (M+H+) , 405 (M+NH4<+>) ; N-hydroksy-l-cykloheksyl-3-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimidin-2(R)-karboksamid, MS (ESI): 412 (M+H+) , 429 (M+NH4+) .
EKSEMPEL 3
Syntese av N- hvdroksy- l- benzvl- 5, 5- dimetyl- 3-[( 4- metoksyfenvl) sulfonyl]- 6- oksoheksahvdropvrimidin- 4( R. S)- karboks-amid ( 3e)
3- Isocyano- 2, 2- dimetvlravsyre- l- allylester- 4- etylester ( 3a): Etylisocyanoacetat (2,19 g; 19,4 mmol) og allyl-2-brom-2-metylpropionat (4,40 g; 21,3 mmol) løses opp i dietyleter (50 ml) og metylsulfoksid (50 ml) under omrøring. I en adskilt kolbe skylles natriumhydrid (775 mg av en 60% dispersjon i mineralolje) med heksan og suspenderes i dietyleter (10 ml). Suspensjonen settes dråpevis til oppløs-ningen under omrøring, og ytterligere metylsulfoksid (50 ml) settes til blandingen. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med dietyleter (250 ml) og vaskes flere ganger med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes for å gi 3-isocyano-2,2-dimetylravsyre-l-allylester-4-etylester.
3- Amino- 2, 2- dimetylravsyre- l- allylester- 4- etylester ( 3b): 3-Isocyano-2,2-dimetylravsyre-l-allylester-4-etylester (3,75 g; 15,5 mmol) løses opp i metanol (100 ml), og blandingen avkjøles til 0°C med et isbad. Til dette settes dråpevis 37% vandig saltsyre (1,58 g). Reaksjonsblandingen om-røres i 20 minutter og nøytraliseres med IM vandig natriumhydroksid. De flyktige stoffer fjernes under vakuum, og
deretter ekstraheres produktet inn i etylacetat (2x) og vaskes med vann (2x). De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes for å gi 3-amino-2,2-dimetylravsyre-l-allylester-4-etylester i form av en gul olje.
3-[( 4- Metoksvfenyl) sulfonylamino]- 2, 2- dimetylravByre- l-allylester- 4- etvlester ( 3c): 3-Amino-2,2-dimetylravsyre-l-allylester-4-etylester (2,10 g; 9,2 mmol) løses opp i en 1:1 p-dioksan:vann-oppløsning (250 ml) og avkjøles til 0°C med et isbad. Til denne oppløsning settes 4-metylmorfolin (2 ml; 18,2 mmol) etterfulgt av 4-metoksybenzensulfonyl-klorid (1,90 g; 9,2 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen fortynnes med vann (200 ml), og produktet ekstraheres med etylacetat (3D). De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann (3D), tørkes over natriumsulfat og inndampes for å gi 3-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino]-2,2-dimetylravsyre-l-allylester-4-etylester.
3-[( 4- Metoksyfenyl) sulfonylamino1- 2, 2- dimetylravsyre- 4-etylester ( 3d): Til oppløsningen av 3-[(4-metoksyfenyl)-sulfonylamino]-2,2-dimetylravsyre-l-allylester-4-etylester (1,50 g; 3,8 mmol) i diklormetan (150 ml) settes tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (109 mg; 0,09 mmol), trifenylfosfin (61 mg; 0,23 mmol) og pyrrolidin (0,4<*>7 ml; 5,6 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter, IM vandig saltsyre (200 ml) settes deretter til, og produktet ekstraheres inn i diklormetan (3x). De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann (lx), tørkes over natriumsulfat og inndampes for å gi 3-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino]-2,2-dimetylravsyre-4-etylester i form av en brun olje.
N- Hvdroksy- 1- benzyl- 5. 5- dimetyl- 3-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl] - 6- oksoheksahydropyrimidin- 4( R, S)- karboksamid ( 3e): Ved å følge eksempel 1 og bruke natriumhydroksid/metanol for å hydrolysere etylesteren, istedenfor den hydrogenolytiske fjerning av benzylesteren for å fremstille ld, omdanes 3-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino]-2,2-dimetylravsyre-4-etylester til N-hydroksy-l-benzyl-5,5-dimetyl-3-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimidin-4(R,S)-karboks-amid i form av et hvitt fast stoff. MS (ESI): 448 [M+H]<*>, 465 (M+NH4<+>) .
EKSEMPEL 4
Syntese av N- hydroksy- 1-( 1- metvietvi)- 4-[( 4- metoksyfenyl)-sulfonylamino]- 7- okso- l. 4- diazepin- 5( R)- karboksamid ( 4e)
a- Benzyl- N-( 4- metoksyfenyl) sulfonyl- D- aspartat ( 4a): a-Benzyl-D-aspartat (10,48 g; m47,0 mol) suspenderes i 1:1 p-dioksan:vann (600 ml) og avkjøles til 0°C med et isbad. Til dette settes 4-metylmorfolin (12,9 ml; 117,4 mmol) og 4-metoksybenzensulfonylklorid (10,67 g; 51,7 mmol), og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. pH-ver-dien av blandingen justeres til 6 med IM vandig saltsyre, og deretter settes vann (300 ml) til. Produktet ekstraheres med etylacetat (3x). De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann (2x) , tørkes (Na2S04) og inndampes under redusert trykk for å gi a-benzyl-N-(4-metoksyfenyl)sulfonyl-D-aspartat i form av en olje.
N-( 2- Hvdroksvetvl)- N-( 1- metvletyl)- 2( R)- f( 4- metoksvfenyl)-sulfonylamino] ravsyrebenzviester ( 4b): a-Benzyl-N-(4-met-oksyf enyl)sulfonyl-D-aspartat (1,04 g; 2,6 mmol) løses opp i N,N-dimetylformamid (75 ml) og avkjøles til 0°C. Til dette settes 1-hydroksybenzotriazol (1,07; 7,9 mmol), 4-metylmorfolin (0,87 ml; 7,9 mmol) og l-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl) karbodiimid (0,55 g; 2,9 mol), etterfulgt etter 10 minutter av 2-(isopropylamino)etanol (0,33 ml; 2,9 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 60 timer ved romtempe-råtur, vann (150 ml) settes til, og produktet ekstraheres med etylacetat (3x). De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann (3x) , tørkes (Na2S04) og inndampes under redusert trykk for å gi N-(2-hydroksyetyl)-N-(1-metyletyl)-2-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino]ravsyrebenzylester i form av en olje.
Benzyl- 1-( 1- metvletvl)- 4-[( 4- metoksyfenyl) sulfonylamino]-7-okso- 1. 4- diazepin- 5( R)- karboksylat ( 4c); Til en oppløsning av N-(2-hydroksyetyl)-N-(1-metyletyl)-2-[(4-metoksyfenyl)-sulfonylamino]ravsyrebenzylester (500 mg; 1,0 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) settes under omrøring trifenylfosfin (328 g; 1,3 mmol) etterfulgt av dietylazodikarboksy-lat (0,18 ml; 1,2 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur og inndampes under redusert trykk. Produktet renses ved "flash"-kiselgelkromatografi for å gi benzyl-1-(1-metyletyl)-4-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino]-7-okso-1,4-diazepin-5(R)-karboksylat. l-( l- Metyletyl)- 4-[( 4- metoksyfenyl) sulfonylamino]- 7- okso-l, 4- diazepin- 5( R)- karboksylsyre ( 4d): En blanding av benzyl-1- (1-metyletyl)-4-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino]-7-okso-1,4-diazepin-5(R)-karboksylat (2,53 mg; 0,6 mmol) og 10% Pd/C (4 0 mg) i metanol (10 ml) omrøres under en hydrogenatmosfære i 45 minutter. Blandingen filtreres over celitt, og filtratet samles og inndampes under redusert trykk for å gi 1-(l-metyletyl)-4-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino] -7-okso-l,4-diazepin-5(R)-karboksylsyre i form av et glassaktig fast stoff.
N- Hydroksy- l-( 1- metyletyl)-4-[( 4- metoksvfenyl) sulfonylamino] - 7- okso- l, 4- diazepin- 5( R)- karboksamid ( 4e): 1-(1-Metyletyl)-4-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino]-7-okso-l,4-diazepin-5(R)-karboksylsyre (95 mg; 0,26 mmol) løses opp i diklormetan og avkjøles til 0°C. Oksalylklorid (46 ml; 0,53 mmol) settes til, etterfulgt av N,N-dimetylformamid (20 ml; 0,26 mmol), og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Adskilt løses hydroksylaminhydroklorid
(71 mg; 1,0 mmol) opp i vann (1 ml) og tetrahydrofuran (3 ml), oppløsningen avkjøles til 0°C og trietylamin (0,21 ml; 1,5 mmol) settes til. Den fremstilte syreklorid-blanding settes dråpevis til. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer, vann settes til, og deretter ekstraheres produktet inn i diklormetan (3x). De sammenslåtte organiske faser vaskes med vann (50 ml; 2x), tørkes (Na2S04) og inndampes under redusert trykk for å gi råproduktet. Hydroksamsyren renses ved "flash"-kiselgelkromatografi (etylacetat) for å gi N-hydroksy-1-(1-metyletyl)-4-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino]-7-okso-l,4-diazepin-5(R)-karboksamid. MS (ESI): 386 (M+H<+>), 403 (M+NH4<*>) .
EKSEMPEL 5
De følgende forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet i eksempel 4: N-hydroksy-1-(1-fenylmetyl)-4-[(4-metoksyfenyl)sulfonylamino] -7-okso-l, 4-diazepin-5 (R) -karboksamid, MS (ESI): 434 (M+H+) , 451 (M+NH4+) ; N-hydroksy-1-(1-metyletyl)-4-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-6-oksoheksahydropyrimidin-2(R)-karboksamid, MS (ESI): 372 (M+H+) , 389 (M+NH4<+>) ;
N-hydroksy-2-okso-5-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-1,5-diaza-[5,3,0]-1,7-bicyklodekan-4-karboksamid, MS (ESI): 384 (M+H+) , 401 (M+NH4+) .
EKSEMPEL 6
Syntese av N- hydroksy- 1, 5- di-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl] diazepin- 2- karboksamid t- Butyl- 1, 5- bis( fenylmetyl) diazepin- 2- karboksylat ( 6a): N,N'-Dibenzyletyletylendiamin (20,0 g; 83,2 mmol), trietylamin (25,3 g; 250 mmol; 3 ekv.) og t-butyl-1,3-dibrombuty-rat (25,1 g; 83,2 mmol) oppvarmes i benzen (150 ml) til tilbakeløpstemperaturen i 12 timer. Den dannede blanding kjøles til romtemperatur, og oppløsningen vaskes med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Produktet renses på en kiselgelkolonne ved bruk av 85:15 heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å gi det ønskede produkt i form av en gul olje.
t - Butyl- 1. 5- diazepin- 2- karboksylat ( 6b): t-Butyl-1,5-bis-(fenylmetyl)diazepin-2-karboksylat (4,6 g; 12,1 mol) i etanol ble plassert i en Parr-kolbe, og 10% Pd/C (1,0 g) ble satt til. Den dannede blanding ble plassert under 50 psi hydrogen og rystet i 24 timer. Hydrogenet ble fjernet, og oppløsningen ble filtrert gjennom celitt. Løsemidlet ble fjernet for å etterlate seg en svakt gul olje, som ble brukt uten ytterligere rensing. MS (CI): 201 (M+H+) .
t- Butyl- 1, 5- di- [ ( 4- metoksyfenyl) sulfonyl] diazepin- 2- karbok-s<y>lat ( 6c): t-Butyl-1,5-diazepin-2-karboksylat (1,15 g; 5,74 mmol) i p-dioksan (30 ml) og vann (30 ml) omrøres ved romtemperatur, deretter settes trietylamin (2,32 g; 22,9 mmol) og 4-metoksyfenylsulfonylklorid (2,61 g; 12,6 mmol) til, og reaksjonsblandingen omrøres over natten. Den dannede oppløsning surgjøres til ca. pH l med IN HC1, helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske eks-
trakter tørkes (Na2S04) og inndampes under redusert trykk til en olje. Oljen renses på en kiselgelkolonne ved bruk av 7:3 heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å gi det ønskede produkt i form av en svakt gul olje. MS (CI): 541 (M+H+) , 558 (M+NH4<+>) .
1, 5- Di-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl] diazepin- 2- karboksylsvre ( 6d): t-Butyl-1,5-di-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]diazepin-2-karboksylat (0,45 g; 0,8 mmol) løses opp i metylenklorid (1,5 ml) og avkjøles i et isbad. Trifluoreddiksyre (1,5 ml;
19,0 mmol) settes til, og den dannede oppløsning omrøres ved 0°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur, og ytterligere 1 ml trifluoreddiksyre settes til. Den dannede oppløsning omrøres i en ytterligere time, og blandingen inndampes under redusert trykk. Residuet viderebehandles uten ytterligere rensing. MS (ESI): 485 (M+H)<+>, 502 (M+NH4<+>) .
N- hvdroksy- 1. 5- di-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl] diazepin- 2-karboksamid ( 6e): 1,5-Di-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]diazepin-2-karboksylsyre (0,60 g; 1,24 mmol) løses opp i metylenklorid (15 ml) ved romtemperatur, etterfulgt av tilsetningen av oksalylklorid (0,32 ml; 2,54 mmol) og en langsom tilsetning av DMF (0,09 g; 1,24 mmol). Denne oppløsning omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. I en adskilt kolbe omrøres hydroksylaminhydroklorid (0,34 g; 5,0 mmol) i vann (5 ml) og THF (7 ml) ved 0°C, og deretter settes trietylamin (1,0 ml; 6 ekv.) til. Denne oppløsning omrøres i 15 minutter. Syreklorid-oppløsningen settes til hydroksylamin-oppløsningen ved 0°C og varmes deretter opp til romtemperatur og omrøres i 3 timer. Oppløsningen surgjøres til ca. pH l med IN HC1, helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter tørkes (Na2S04) og inndampes til en olje. Oljen renses ved HPLC med en reversfase-kolonne ved bruk av 65% (95% vann, 5% acetonitril, 0,1% maursyre) og 35% (80% acetonitril, 20% vann) som elueringsmiddel. MS (ESI): 500 (M+H+) , 517 (M+NH4+) .
EKSEMPEL 7
Syntese av N- hvdroksy- 1-[( 4- metoksyfenvl) sulfonyl]- 5- fi-me tyl - 1H- imidazol- 4- sulfonyl) diazepin- 2- karboksamid
t- Butyl- 1-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl]- 5-( t- butoksykarbonyl)-diazepin- 2- karboksylat ( 7a): t-Butyl-1,5-diazepin-2-karboksylat (2,0 g; 9,98 mmol) i p-dioksan (100 ml) og vann (100 ml) omrøres ved romtemperatur, og deretter settes vandig natriumhydroksid (0,399 g; 50% vekt/vekt; 9,98 mmol) langsomt til. Deretter settes di-tert-butyldikarbonat (2,18 g; 9,98 mmol) til, og reaksjonsblandingen omrøres over natten. Til den omrørte oppløsning settes trietylamin (4,17 ml; 29,9 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,1 ekv.) og 4-metoksy-benzensulfonylklorid (2,47 g; 12,0 mmol) til, og reaksjonsblandingen omrøres over natten. Den dannede blanding sur-gjøres til ca. pH 1 med IN HC1, helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter tørkes (Na2S04) og inndampes under redusert trykk for å gi en olje. Oljen renses på en kiselgelkolonne ved bruk av 5/1 heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å gi det ønskede produkt i form av et fast stoff.
1-[( 4- Metoksvfenyl) sulfonvlldiazepin- 2- karboksylsvre ( 7b): t-Butyl-1- [ (4-metoksyfenyl)sulfonyl]-5-(t-butoksykarbonyl)-diazepin-2-karboksylat (0,45 g; 0,95 mmol) løses opp i metylenklorid (1,5 ml) og avkjøles til 0°C i et isbad. Trifluoreddiksyre (1,5 ml; 19,0 mmol) ble satt til, og den
dannede blanding ble omrørt ved 0°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, og 1 ml TFA settes til. Reaksjonsblandingen omrøres igjen i en ytterligere time, og blandingen inndampes deretter under vakuum. Residuet viderebehandles uten ytterligere rensing. Produktet erholdes i form av et TFA-salt.
1-[( 4- Metoksyfenyl) sulfonyl]- 5-( 1- metvi- lH- imidazol- 4- sulfonyl) diazepin- 2- karboksylsyre ( 7c): 1-[(4-Metoksyfenyl)-sulfonyl]diazepin-2-karboksylsyre (0,150 g; 0,48 mmol) løses opp i vann (10 ml) og p-dioksan (10 ml). Trietylamin (0,27 ml; 1,9 mmol) og l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonylklorid (0,104 g; 0,58 mmol) settes deretter til. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur, og deretter sur-gjøres oppløsningen med IN HCl til ca. pH 1, helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter tørkes (Na2S04) og innndampes til en olje. Oljen renses ved HPLC med en reversfase-kolonne ved bruk av 70% (95% vann, 5% acetonitril, 0,1% maursyre) og 3 0% (80% acetonitril, 2 0% vann) som elueringsmiddel.
N- hvdroksy- l-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl]- 5-( 1- metyl- 1H- imidazol- 4- sulfonyl) diazepin- 2- karboksamid ( 7d): 1-[(4-Metoksyfenyl) sulfonyl]-5-(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)diazepin-2 -karboksylsyre (0,35 g; 0,76 mmol) løses opp i metylenklorid (10 ml) ved romtemperatur, etterfulgt av tilsetningen av oksalylklorid (0,14 ml; 1,56 mmol) og en langsom tilsetning av DMF (0,058 ml; 0,76 mmol). Denne blanding omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. I en adskilt kolbe omrøres hydroksylaminhydroklorid (0,21 g; 1,56 mmol) i vann (2 ml) og THF (5 ml) ved 0°C, og deretter settes trietylamin (0,634 ml; 4,56 mmol) til. Blandingen omrøres i 15 minutter. Syreklorid-oppløsningen settes til hydroksylamin-oppløsningen ved 0°C, og den dannede blanding varmes opp til romtemperatur og omrøres i 3 timer. Oppløsingen surgjø-res til ca. pH 1 med IN HCl, helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter tørkes (Na2S04) og inndampes til en olje. Oljen renses ved HPLC med en reversfase-kolonne ved bruk av 80% (95% vann, 5% acetonitril, 0,1% maursyre) og 20% (80% acetonitril, 20% vann) som elueringsmiddel.
EKSEMPEL 8
Syntese av N- hvdroksy- 1-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl]- 5-benzyloksvkarbonyldiazepin- 2- karboksamid
1- [( 4- Metoksyfenyl) sulfonyl]- 5- benzyloksykarbonvldiazepin-2- karboksylsyre ( 8a): 1-[(4-Metoksyfenyl)sulfonyl]diazepin-2-karboksylsyre (0,570 g; 1,33 mmol) løses opp i vann (5 ml) og p-dioksan (10 ml). Trietylamin (0,74 ml; 5,32 mmol) og benzylklorformat (0,228 ml; 1,59 mmol) settes deretter til. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur, og deretter surgjøres oppløsningen med IN HCl til ca. pH 1, helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter tørkes (Na2S04) og inndampes til en olje. Oljen renses ved HPLC med en reversfase-kolonne ved bruk av 70% (95% vann, 5% acetonitril, 0,1% maursyre) og 30% (80% acetonitril, 20% vann) som elueringsmiddel.
N- Hvdroksy- 1-[( 4- metoksvfenvl) sulfonyl]- 5- benzyloksvkarbo-nvldiazepin- 2- karboksamid ( 8b): 1-[(4-Metoksyfenyl)sulfonyl] -5-benzyloksykarbonyldiazepin-2-karboksylsyre (0,70 g; 1,56 mmol) løses opp i metylenklorid (15 ml) ved romtemperatur, etterfulgt av tilsetningen av oksalylklorid (0,28 ml; 3,20 mmol) og en langsom tilsetning av DMF (0,12 ml; 1,56 mmol). Denne oppløsning omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. I en adskilt kolbe omrøres hydroksylaminhydroklorid (0,43 g; 6,24 mmol) i vann (5 ml) og THF (7 ml) ved 0°C, og deretter settes trietylamin (1,3 ml; 9,12 mmol) til. Denne oppløsning omrøres i 15 minutter. Syreklorid-oppløsningen settes til hydroksylamin-oppløsningen ved 0°C, og det hele varmes opp til romtemperatur og omrøres i 3 timer. Oppløsningen surgjøres til ca. pH 1 med IN HCl, helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter tørkes (Na2S04) og inndampes til en olje. Oljen renses ved HPLC med en reversfase-kolonne ved bruk av 65%
(95% vann, 5% acetonitril, 0,1% maursyre) og 35% (80% acetonitril, 20% vann) som elueringsmiddel.
EKSEMPEL 9
Syntese av N- hydroksy- 4-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl] tiazepin-5- karboksamid
Metyl- N-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl]-( 2- hydroksyetyl) homo-cystein ( 9a): D,L-Homocystein (6,0 g; 44,3 mmol) i 2N NaOH (28,8 ml; 57,7 mmol; 1,3 ekv.) omrøres ved 0°C under en argonatmosfære. En oppløsning av 2-brompropanol (6,66 g; 53,3 mol; 1,2 ekv.) i etanol (50 ml) settes langsomt til dråpevis ved 0°C. Den dannede oppløsning omrøres over natten ved romtemperatur, og deretter surgjøres blandingen til ca. pH 6 med IN HCl. Løsemidlet fjernes under redusert trykk for å etterlate seg en tykk olje. Penicillamin-adduk-tet løses deretter opp i dioksan (100 ml) og vann (100 ml), og omrøres ved romtemperatur. Trietylamin (13,5 g; 133,2 mmol; 3 ekv.) settes deretter til reaksjonsblandingen, etterfulgt av 4-metoksyfenylsulfonylklorid (10,0 g; 48,8 mmol; 1,1 ekv.). Den dannede homogene blanding omrøres ved romtemperatur i 18 timer og surgjøres deretter til ca. pH 2 med IN HCl. Oppløsningen helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet til en olje under redusert trykk. Den dannede olje fortynnes i metanol (30 ml), og det settes til tilstrekkelig diazometan i dietyleter for å danne en gul opp-løsning. Blandingen inndampes under redusert trykk for å etterlate seg en fargeløs olje. Rensing av den dannede metylester utføres ved kromatografi på kiselgel ved bruk av l/l heksan/EtOAc som elueringsmiddel. Det ønskede produkt erholdes i form av en klar, fargeløs olje. MS (ESI): 364 (M+H)<+>, 381 (M+NH4+) .
Metyl- 4- f( 4- metoksyfenvl) sulfonyl] tiazepin- 5- karboksylat ( 9b): Metyl-N-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-(2-hydroksyetyl)-homocystein (5,23 g; 14,4 mmol) i THF (100 ml) omrøres ved romtemperatur, og deretter settes trifenylfosfin (4,52 g; 17,3 mmol; 1,2 ekv.) til, etterfulgt av dietylazodikarbok-sylat (2,76 g; 15,8 mmol; 1,1 ekv.). Den dannede oppløsning omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Løsemidlet fjernes, deretter fortynnes den tykke gule olje med metylenklorid, og kiselgel (30 g) settes til. Løsemidlet fjernes for å etterlate seg et hvitt pulver. Dette pulver plasseres på en kromatografikolonne og elueres med 8/2 heksan/EtOAc. Det ønskede produkt erholdes i form av en fargeløs olje. MS (ESI) : 346 (M+H+) , 363 (M+NH4+) .
N- hydroksy- 4-[( 4- metoksyfenyl) sulfonyl] tiazepin- 5- karboks-amid ( 9c): Metyl-4-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]tiazepin-5-karboksylat (lg; 2,90 mmol) i metanol (50 ml) omrøres ved romtemperatur, og kaliumhydroksid, hydroksylamin-oppløsning (Pieser & Fieser, vol. 1) settes til (5 ekv.). Den dannede oppløsning omrøres ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen sugjøres med IN HCl og ekstraheres deretter med diklormetan. De organiske ekstrakter tørkes (Na2S04) og inndampes til et fast stoff under redusert trykk. Det faste stoff omkrystalliseres fra CH3CN/H2O for å gi et hvitt pulver. MS (ESI): 347 (M+H+) , 364 (M+NH4+) .
EKSEMPLENE 10- 65
De følgende forbindelser fremstilles ved bruk av fremgangsmåtene som ble beskrevet og eksemplifisert ovenfor.
Fremgangsmåter:
Eksemplene 10-54 fremstilles analogt md eksemplene 1-9, ved bruk av det på egnet måte funksjonaliserte sulfonylklorid. Sulfonylkloridene som brukes for å fremstille eksemplene ovenfor, blir enten ervervet fra handelskilder, eller fremstilles ved kjente fremgangsmåter. F.eks. ble 4-fenoksy-fenylsulfonylkloridet som ble brukt ved fremstilling av eksempel 10, fremstilt slik det beskrives av R.J. Cremlyn et al. i Aust. J". Chem., 1979, 32, 445.52.
Disse eksempler gir fagmannen tilstrekkelig veiledning for å utøve foreliggende oppfinnelse, og skal ikke på noen måte begrense oppfinnelsen.
Sammensetnings- og anvendelseseksempler
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige for å fremstille sammensetninger for behandling av lidelser og lignende. De følgende sammensetnings- og anvendelseseksempler skal ikke begrense oppfinnelsen, men heller gi fagmannen veiledning ved fremstilling og anvendelse av forbindelser, sammensetninger og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen. I hvert tilfelle kan forbindelser med formel I erstatte eksempel-forbindelsen som vises i det følgende, med lignende resultater.
Anvendelsene som føres opp i form av eksempler, skal ikke begrense oppfinnelsen, men veilede fagmannen ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. En fagmann vil forstå at eksemplene skal veilede, og kan varieres i samsvar med lidelsen og pasienten.
Eksempel A
En tablett-sammensetning for oral administrasjon fremstilles, omfattende:
Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I), kan brukes med hovedsaklig lignende resultater.
En kvinnelig pasient som veier 60 kg og lider av rheumatoid artritt, behandles. Nærmere bestemt administreres i 2 år en kur med tre tabletter daglig oralt til pasienten.
Etter avsluttet behandlingsperiode undersøkes pasienten, og viser seg å ha nedsatt betennelse og forbedret bevegelighet uten ledsagende smerter.
Eksempel B
En kapsel for oral administrasjon fremstilles, omfattende:
Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I), kan brukes med hovedsaklig lignende resultater.
En mann som veier 90 kg og lider av osteoartritt, behandles. Nærmere bestemt administreres i 5 år én kapsel som inneholder 70 mg av forbindelsen fra eksempel 3, daglig til pasienten.
Etter avsluttet behandlingsperiode undersøkes pasienten ved ortoskopi, og det viser seg at erosjonen/fibrillasjonen av leddbrusken ikke har fremskredet ytterligere.
Eksempel C
En saltvann-basert sammensetning for lokal administrasjon fremstilles, omfattende:
Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I), kan brukes med hovedsaklig lignende resultater.
En pasient med dyp korneal abrasjon påfører dråpene på hvert øye to ganger daglig. Groingen fremskyndes uten visu-elle følgetilstander.
Eksempel D
En topisk sammensetning for lokal administrasjon fremstilles , omfattende:
Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I), kan brukes med hovedsaklig lignende resultater.
En pasient som lider av kjemiske forbrenninger, påfører sammensetningen hver gang han skifter bandasje (b.i.d.). Arrdannelsen reduseres vesentlig.
Eksempel E
En inhalasjonsaerosolsammensetning fremstilles, omfattende:
Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I) , kan brukes med hovedsaklig lignende resultater.
En asthma-pasient sprøyter 0,01 ml gjennom en pumpeaktiva-tor og inn i munnen mens han inhalerer. Asthma-symptomene avtar.
Eksempel F
En topisk oftalmisk sammensetning fremstilles, omfattende:
Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I), kan brukes med hovedsaklig lignende resultater.
En mann som veier 90 kg og lider av korneale ulcerasjoner, behandles. Nærmere bestemt administreres i 2 måneder en saltvannoppløsning som inneholder 10 mg av forbindelsen fra eksempel 5, til det rammede øye av pasienten to ganger daglig.
Eksempel G
En sammensetning for parenteral administrasjon fremstilles, omfattende:
De ovennevnte ingredienser blandes, og det dannes en suspensjon. Ca. 2,0 ml av suspensjonen administreres ved injeksjon til et menneske med en pre-metastatisk svulst. Injeksjonsstedet er vis-å-vis svulsten. Denne dosering gjentas to ganger daglig i ca. 30 dager. Etter 30 dager avtar sykdommens symptomer, og doseringen nedsettes gradvis for å vedlikeholde pasientens tilstand.
Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I), kan brukes med hovedsaklig lignende resultater.
Eksempel H
Det fremstilles en munnvann-sammensetning:
En pasient med tannkjøtt-sykdom bruker 1 ml av munnvannet tre ganger daglig for å forebygge ytterligere oral degenerasjon.
Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I), kan brukes med hovedsaklig lignende resultater.
Eksempel I
En drops-sammensetning fremstilles:
En pasient tar dropsene for å forebygge løsning av et implantat i overkjeven. Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I), kan brukes med hovedsaklig lignende resultater.
Eksempel J
Tyggegummi-sammensetning
En pasient tygger tyggegummien for å forebygge at tann-protesene løsner.
Andre forbindelser som har en struktur i henhold til formel (I), kan brukes med hovedsaklig lignende resultater.
Eksempel K
Sammensetningen fremstilles ved å først blande 80 kg glycerin og all benzylalkoholen, og å oppvarme til 65°C, deretter langsomt sette til og blande sammen metylparaben, pro-pylparaben, vann, xantan-gummi og guar-gummi. Bland sammen disse ingredienser i ca. 12 minutter med en "in-line mixer" fra Silverson. Sett deretter langsomt til de følgende ingredienser i den følgende rekkefølge: resten av glyceri-net, sorbitol, antiskummemiddel C, kalsiumkarbonat, sitron-syre og sakkarose. Slå sammen smakstoffer og kjølemidler adskilt, og sett dem deretter langsomt til de andre ingredienser. Rør om i ca. 4 0 minutter.
Pasienten tar formuleringen for å forebygge en oppblussing av kolitt.

Claims (4)

1. Forbindelse som har en struktur i henhold til formel (I) hvor Ri betyr H; R2 betyr hydrogen,- Ar betyr SO2R4; og R4 betyr fenyl substituert med Ci-Cg-alkoksy eller usubstituert; X betyr S eller NR5, hvor R5 uavhengig velges fra Ci-C6-alkyl, f enyl-Ci-C4-alkyl, S02R6, C0R7; og R6 betyr eventuelt med Ci-C6-alkoksy substituert fenyl eller eventuelt med Ci-C6-substituert imidazolyl; R7 betyr fenyl-Ci-C4-alkoksy; W betyr hydrogen eller én eller flere Ci-C6-alkylgrupper, eller betyr en Ci-C3-alkylenbro mellom to hosliggende eller ikke-hosliggende karbonatomer (og dermed danner en kondensert ring); Y betyr hydrogen; og Z betyr intet eller en oksogruppe som er substituert på den heterocykliske ring; n betyr 1-4, en optisk isomer, diastereomer eller enantiomer med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, et biohydrolyserbart amid, en ester eller et imid derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W betyr én eller flere av hydrogen eller Ci- til C4-alkyl.
3. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at Z betyr en oksogruppe som er substituert på den heterocykliske ring.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av de forutgående krav ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som er egnet til behandling av sykdommer, forstyrrelser og lidelser forbindet med uønsket metalloprotease-aktivitet.
NO19990759A 1996-08-28 1999-02-18 Heterocykliske metallproteaseinhibitorer NO314934B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2484696P 1996-08-28 1996-08-28
PCT/US1997/014553 WO1998008823A1 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Heterocyclic metalloprotease inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990759D0 NO990759D0 (no) 1999-02-18
NO990759L NO990759L (no) 1999-04-27
NO314934B1 true NO314934B1 (no) 2003-06-16

Family

ID=21822698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990759A NO314934B1 (no) 1996-08-28 1999-02-18 Heterocykliske metallproteaseinhibitorer

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6121258A (no)
EP (1) EP0923561B1 (no)
JP (1) JP3347331B2 (no)
KR (1) KR20000035920A (no)
CN (1) CN1228772A (no)
AR (1) AR009457A1 (no)
AT (1) ATE226573T1 (no)
AU (1) AU734834B2 (no)
BR (1) BR9712085A (no)
CA (1) CA2263917A1 (no)
CO (1) CO4920240A1 (no)
CZ (1) CZ62699A3 (no)
DE (1) DE69716615T2 (no)
DK (1) DK0923561T3 (no)
HU (1) HUP0000210A3 (no)
ID (1) ID18416A (no)
IL (1) IL128664A (no)
NO (1) NO314934B1 (no)
NZ (1) NZ334254A (no)
PE (1) PE2599A1 (no)
PL (1) PL331795A1 (no)
SK (1) SK25799A3 (no)
TR (1) TR199900382T2 (no)
WO (1) WO1998008823A1 (no)
ZA (1) ZA977696B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000035918A (ko) * 1996-08-28 2000-06-26 데이비드 엠 모이어 1,3-디헤테로시클릭 메탈로프로테아제 저해제
NZ503945A (en) 1997-07-31 2002-11-26 Procter & Gamble Metalloprotease-inhibiting amide derivatives
NZ505968A (en) 1998-02-04 2003-03-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix- degrading metallproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
WO1999062880A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) * 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
AU6060299A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Procter & Gamble Company, The Method of treating hair loss using ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
JP2002531396A (ja) * 1998-12-02 2002-09-24 ファイザー・プロダクツ・インク ｐ５３ファミリーのタンパク質の配座安定性を回復するための方法及び組成物
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
NZ513830A (en) 1999-03-03 2001-09-28 Procter & Gamble Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
CZ20013176A3 (cs) 1999-03-03 2002-04-17 The Procter & Gamble Company Sloučenina vytvářející inhibitor metaloproteinasy, farmaceutický prostředek, způsob přípravy léčiva a léčivo
CN1188404C (zh) 2000-02-21 2005-02-09 藤泽药品工业株式会社 环化合物
MXPA03000043A (es) 2000-06-30 2003-10-15 Procter & Gamble Promocion de la salud en todo el cuerpo.
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
MXPA03011095A (es) * 2001-05-29 2005-04-28 Guilford Pharm Inc Metodo para tratar una lesion nerviosa causada por cirugia.
CA2464727A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
AU2004240629B2 (en) * 2003-05-16 2010-02-25 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of respiratory disease by inhalation of synthetic matrix metalloprotease inhibitors
AU2004289287A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Angiotech International Ag Medical implants and fibrosis-inducing agents
JP4777738B2 (ja) * 2004-10-14 2011-09-21 株式会社 資生堂 Ａｄａｍ活性阻害物質によるしわの防止または改善
JP2007119444A (ja) * 2005-09-29 2007-05-17 Shiseido Co Ltd Ａｄａｍ阻害剤によるしわの防止または改善

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) * 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
ATE150452T1 (de) * 1992-04-07 1997-04-15 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
AU4267293A (en) * 1992-05-01 1993-11-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
ATE182581T1 (de) * 1994-06-22 1999-08-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase-inhibitoren
EP0821671B1 (en) * 1995-04-20 2000-12-27 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
RU2164914C2 (ru) * 1995-11-13 2001-04-10 Хехст Акциенгезелльшафт ЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ N-ЗАМЕЩЕННЫЕ α-ИМИНОГИДРОКСАМОВЫЕ И КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
DE69633947T2 (de) * 1995-12-08 2005-12-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Zwischenprodukte zur Herstellung von Metallproteinasehemmern
DK0780386T3 (da) * 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2263917A1 (en) 1998-03-05
EP0923561B1 (en) 2002-10-23
DE69716615T2 (de) 2003-06-18
EP0923561A1 (en) 1999-06-23
JP2000516953A (ja) 2000-12-19
BR9712085A (pt) 2000-10-24
SK25799A3 (en) 1999-12-10
IL128664A0 (en) 2000-01-31
AU4153097A (en) 1998-03-19
CZ62699A3 (cs) 1999-07-14
NO990759D0 (no) 1999-02-18
US6399598B1 (en) 2002-06-04
HUP0000210A3 (en) 2001-07-30
NO990759L (no) 1999-04-27
JP3347331B2 (ja) 2002-11-20
PL331795A1 (en) 1999-08-02
TR199900382T2 (xx) 1999-05-21
PE2599A1 (es) 1999-03-03
ID18416A (id) 1998-04-09
AU734834B2 (en) 2001-06-21
DE69716615D1 (de) 2002-11-28
KR20000035920A (ko) 2000-06-26
US6121258A (en) 2000-09-19
ZA977696B (en) 1998-02-23
DK0923561T3 (da) 2003-02-24
WO1998008823A1 (en) 1998-03-05
NZ334254A (en) 2000-11-24
HUP0000210A2 (hu) 2001-04-28
IL128664A (en) 2003-07-06
CN1228772A (zh) 1999-09-15
CO4920240A1 (es) 2000-05-29
AR009457A1 (es) 2000-04-26
ATE226573T1 (de) 2002-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314934B1 (no) Heterocykliske metallproteaseinhibitorer
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
US6465474B1 (en) 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors
US6545038B1 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
NO315371B1 (no) Substituerte sykliske amin-metallprotease-inhibitorer
US6329418B1 (en) Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
NO315373B1 (no) Spirosykliske metallprotease-inhibitorer
US6121272A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA00001147A (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
CZ20003734A3 (cs) Substituované pyrrolidinové hydroxamáty jako inhibitory metaloproteázy
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002016A (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees