RO109540B1 - Derivati de aminoacizi, procedee pentru prepararea lor, intermediari si compozitii farmaceutice, care ii contin - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de aminoacizi, la procedee pentru prepararea lor, la intermediari care apar în aceste procedee și la compoziții farmaceutice ale acestor derivați, care inhibă aspartilproteazele de origine virală și pot fî utilizați în profilaxia și tratamentul infecțiilor virale, în special în cazul infecțiilor determinate de HIV și alte virusuri retroide.

Sunt cunoscuți diferiți derivați de aminoacizi folosiți pentru proprietatea lor de a inhiba virusul imunodeficienței umane (HIV), cum sunt anumite polipeptide sau N-(asparaginilaminohidroxifenilbutil)decahidroizochindin-3-carboxamide (EP 346847 și 432695).

Invenția lărgește gama derivaților de aminoacizi cu proprietăți superioare de inhibare a proteazelor de origine virală, cu noi compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei gene-

în care R¹ reprezintă o grupare alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, alcanoil, aralcanoil, heterociclicarbonil sau o grupare cu formula: o

^R9 în care R reprezintă o grupar^ alchil, cicloalchilalchil sau aralchil; R^-5 reprezintă hidrogen și R^{2 * 4} reprezintă hidroxi sau R'⁵ și R⁴ împreună reprezintă oxo\ R^ reprezintă.alcoxicarbonil sau alchilcarbamoil; R^b și R^z împreună reprezintă trimetilen sau tetrametilen, eventual substituit cu alchil sau la atomii de carbon adiacenți cu tetrametilen; R° reprezintă alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, alcanoil, aroil, aralalcanoil sau heterociclicarbonil și R⁷ reprezintă o grupare alchil, ci2 cloalchil, cicloalchilalchil, aralchil, cianoalchil, carbamoilalchil, alchiltioalchil, alcoxialchil sau alcoxicarbonilalchil și sărurile lor acide de adiție, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

Invenția constă, de asemenea,în procedee pentru prepararea compușilor cu formula generală I și anume:

a) pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care R¹ reprezintă alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil, R^J reprezintă hidrogen și R reprezintă hidroxi, se tratează compusul cu formula

la în care R reprezintă^lc^xicarbonil sau aralcoxicarbonil și R, R', R⁶ și R' au semnificațiile date mai sus, cu un acid alcansulfonic sau un acid aromatic sulfonicsau un acid alcancarboxilic halogenat într-un alcanol sau cu un acid halogenhidric într-un alcanol sau într-o hidrocarbură alifatică halogenată sau

b) compusul cu formula generală III:

semnificațiile date mai sus, reacționează cu un agent de acilare care introduce o grupare R¹, adică cu acidul corespunzător sau un derivat reactiv al acestuia, ales dintr-un grup constând din clorură acidă sau anhidridă acidă, anhidride în amestec și esteri activați, la o temperatură cuprinsă între circa 0°C și temperatura camerei sau

c) pentru prepararea compusului cu formula I, în care R¹ reprezintă o grupare cu formula (i), un compus cu formula generală IV:

semnificațiile date mai sus, reacționează cu un agent de acilare care introduce o grupare R , așa cum este definită mai sus, adică cu acidul corespunzător sau un derivat reactiv al acestuia, ales dintr-un grup constând din clorură acidă sau anhidridă acidă, anhidride în amestec și esteri activați, la o temperatură cuprinsă între 0°C și temperatura camerei sau

d) pentru prepararea conipusului cu formula I, în care R^? și R⁴ formează împreună o grupare oxo, campusul cu formula general^ I, în care R“ reprezintă hidrogen și R⁴ reprezintă hidroxi, se oxidează folosind dicromat de piridină în dimetilformamidă, clorocromat de piridină în diclormetan, complex de trioxid de sulf-piridină în dimetilsulfoxid, clorură de oxalil și trietilamină în dimetilsulfoxid, diciclohexilcarbodiimidă și acid dicloracetic sau acid trifluoracetic în dimetilsulfoxid.

In toate aceste procedee se separă amestecul de diastereoizomeri racemați sau diastereoizomerilor optic puri sau se separă amestecul de diastereoizomeri în diastereoizomeri optic puri și/sau dacă se dorește compusul bazic cu formula generală I, obținut, se convertește la sarea acidă de adiție acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

Invenția se referă și la compuși intermediari cu formulele generale II, III și IV, care apar în procedeele de sinteză:

la în care R reprezintă alcoxicarboiul sau aralcoxicarbonil și R, R , R , R⁵, R , R⁷ și R^y au semnificațiile sus-menționate.

Invenția prezintă și compoziții farmaceutice constituite din derivați de aminoacizi, cu formula generală I, împreună cu excipienți terapeutici inerți, destinate pentru administrare într-o doză zilnică de circa 3 mg până la 3 g din derivatul de aminoacid menționat, pentru profilaxia și tratamentul infecțiilor virale.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin derivați noi cu proprietăți farmacologice superioare.

In ceea ce privește semnificațiile substituenților, termenul alchil singur sau în combinație, reprezintă o grupare alchil cu catenă lineară sau ramificată conținând maximum 8, de preferință maximum 4 atomi de carbon, cum ar fi de exemplu, metil, etil, n-propil, n-hexil și alte grupări asemănătoare. Termenul de alcoxi singur sau în combinație, reprezintă o grupare eter alchilică în care termenul de alchil are semnificația dată mai înainte, ca de exemplu o grupare metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, nbutoxi, izobutoxi, sec-butoxi, ierj-butoxi și alte grupări asemănătoare.

Termenul de cicloalchil singur sau în combinație, reprezintă o grupare ci109540 cloalchil care conține de la 3 la 8, de preferință de la 3 la 6 atonii de carbon, cum ar fi, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil și alți termeni asemănători Termenul de aralchil reprezintă o grupare alchil, definită ca mai sus, în care atomul de hidrogen este înlocuit cu o grupare arii, de exemplu, o grupare fenil sau o grupare naftil care opțional poartă unul sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil, alcoxi, halogen, trifluormetil, hidroxi, nitro, amino și alte grupări asemănătoare. Ca exemple de grupări aralchilice se dau grupările benzii, 4-clorbenzil, 4-metoxibenzil, 2naftiletil, 2-feniletil și altele asemănătoare.

Termenul de aralchiloxicarbonil reprezintă o grupare cu formula aralchil -O-C(O)-, în care termenul aralchil are semnificația dată mai înainte.

Termenul de alcanoil reprezintă o grupare acil derivată de la un acid alcancarboxilic, cum ar fi, de exemplu, acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril și alte grupări asemănătoare.

Termenul de aroil reprezintă o grupare benzoil sau o grupare naftoil care poartă opțional unul sau mai mulți substituenți aleși dintre grupările alchil, alcoxi, halogen, trifluormetil, hidroxi, nitro, amino și alte grupări asemănătoare, ca de exemplu benzoil, p-clorbenzoil,

3,5-diclorbenzoil, 1-naftoil și alte grupări asemănătoare.

Termenul de aralcanoil reprezintă o grupare acil derivată de la un acid alcanocarboxilicaril substituit ca de exemplu fenilacetil, 3-fenilpropionil (hidrocinamoil), 4-fenilbutiril, (2-naftil)acetil, 4clor-, 4-amino- sau 4-metoxihidrocinamoil și alți compuși asemănători.

Termenul de heterociclilcarbonil reprezintă o grupare cu formula -CO-Het în care Het este un heterociclu saturat, parțial nesaturat sau aromatic, monociclic, biciclic sau triciclic care conține unul sau mai mulți heteroatomi, aleși dintre azot, oxigen sau sulf, care se substituie opțional la unul sau mai mulți atomi de carbon prin halogen, alchil, alcoxi, oxo etc., și/sau la atomul de azot secundar (de exemplu -NH-) cu alchil, aralcoxicarbonil, alcanoil, fenil sau fenilalchil sau la atomul de azot terțiar (de exemplu =N-) prin oxido și care se atașează printr-un atom de carbon. Ca exemple de astfel de grupări Het sunt grupările pirolidinil, piperidinil, morfolind, tiomorfolinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, furii, tienil, triazolil, oxazolil, tiazolil, indolil, chinolil, izochinolil, tetrahidrochinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizochinolil, chixalil, be’to-carbonilil și alte grupări asemănătoare.

Termenul de halogen reprezintă fluor, clor, brom și iod.

Sărurile acide de adiție, acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt formate între compușii bazici cu formula generală I și acizii anorganici, ca de exemplu acizii hidrohalogenici, cum ar fi acidul clorhidric și acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic etc. sau acizii organici, ca de exemplu acidul acetic, acidul citric, acidul maleic, acidul fumărie, acidul tartric, acidul metansulfuric, acidul p-toluensulfonic etc.

Compușii cu formula generală I conțin cel puțin 3 atomi de carbon asimetrici și aceștia sunt așadar prezenți sub formă de diastereoizomeri optic puri, amestecuri de diastereoizomeri, racemați diastereoizomerici sau amestecuri de racemați și toate aceste forme sunt incluse în prezenta invenție.

O grupă specială de compuși cu formula generală I cuprinde acei compuși care conțin radicalul R° reprezentat printr-o grupă alcoxicaibonil, aralcoxicarbonil, alcanoil, aralcanoil sau heterociclilcarbonil.

în compușii cu formula generală I,

R¹ reprezintă, de preferință, alcoxicarbonil, în special Zerț-butoxicarbonil sau o grupare cu formula (i) în care R° reprezintă aralcoxicarbonil, în special benziloxicarbonil, aroil, în special 3,5diclorobenzoil sau heterociclilcarbonil, în. special 2-chinolilcarbonil și R⁹ reprezintă alchil, în special izopropil sau ferț-butil, aralchil, în special benzii, cianoalchil, în special cianometil, carbamoilalchil, în special carbamoilmetil, alchiltioalchil, în special metiltiometil sau alcoxicarbonilalc^il, în special metoxicarbonilmetil, R^z reprezintă, de preferință, aralchil, în special benzii. De preferință, reprezintă hidrogen și R⁴ reprezintă hidroxi. Când R’ reprezintă alcoxicarbonil, acesta este,de preferință, metoxicarbonil și când reprezintă alchilcarbamoil, acesta este de.preferință, terț-butilcarbamoil. R° și R' împreună reprezintă,de preferință tetrametilen nesubstituit

Din cele menționate mai sus, se apreciază că, compușii cu formula generală L preferați în special, sunt cei în care R¹ reprezintă terț-butoxicarbonil, 3,5-di^lorbenzoil sau 2- chinolilcarbonil și R reprezintă o grupare izopropil, terț-butil, benzii, cianometil, carbamoilmetil, nietiltiometil sau metoxicarbonilmetil, R^z reprezintă benzii, R³ reprezintă hidrogen și R⁴ reprezintă hidroxi, R~ reprezintă metoxicarbonil sau terț-butilcarbamoil și R° și R' împreună reprezintă tetrametilen nesubstituit

Un compus cu formula generală I, preferat,în special, este compusul 2(S)(3-(S)-((N-(2-chinoIilcarbonil)-L-asparaginil)amino)-2(R)-hidroxi-4-fenilbuti

1) - N - terf-butil-l(R)ciclohexancarboxamidă. Alți compuși preferați,în special, cu formula generală I,sunt următorii: 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)-3-ci ano-L-alanil)amino)-2(R)-hidroxi-4fenilbutil) -N- terț-butil-l(R)-cianohexancarboxamidă; 2(S)-(3-(S)-((N-(benziloxicarbonil)-Lvalil)amino)-2(R)-hidro xi-4-fenilbutil) -N- ierț-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă;

valil)amino)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil) -N -Zcr/ butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă;

2(S)-(3 (S) - ((N-benziloxicarbonil) -Smetil-L-cisteinil)amino)-2(R)-hidroxi4-fenilbutil)- N-ierț -butii-1(R)-ciclohexancarboxamidă;

2(S)-(3(S)-((N-benziloxicarbonil)-L-valil)amino)- 2 «w-4-fenilbutil) -N-ter|butil- 1(R) - ciclohexancarboxamidă; 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)-Ometil- L -aspartil)- 2(R)- hidroxi-4-fenilbutil) -N-ierț-butil- l(R)-ciclohexan-carboxamidă;

2(S)- (3(S)- ((N- (3,5-diclorbenzoil)-Lasparaginil)amino)- 2(R)-hidroxi- 4-fenil-butil) -N -terț-butil- 1(R)-ciclohexancarboxamidă;

2(S) - (2(S) - ((N-(benziloxicarbonil)-3metil- L -valil)amino)- 2(R)-hidroxi-4fe-nilbutil)- N -terț-biitil- l(R)-ciclohexancarboxamidă;

2(S)- (3(S)- (ier(-butoxiformamido)-2(R) - hidroxi-4-fenilbutil)- l(R)-ciclohexancarboxilat de metil.

Exemple de alți compuși interesanți, cu formula generală I, sunt următoarele: 2(S)- (3(S)- (N-(benziloxicarbonil)- Lasparaginil)amino)- 2(R)-hidroxi- 4-fenil-butil)- N-ferț-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă;

2(S)- (3(S)- (ter£-butoxiformamido)2(R)- hidroxi-4-fenilbutil)- N-terț-butil1 (R) -ciclohexancarboxamidă;

2(R)- (3(S)- (ier(-butoxiformamido)2(R)- hidroxi-4-fenilbutil)- N-ferț-butil1 (R) -ciclohexancarboxamidă;

2(R)- (3(S)- ((N-(benziloxicarbonil)- Lasparaginil)amino)- 2(R) -hidroxi-4-fenilbutil)- N-terț-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă.

în procedeul de sinteză a) sus-menționat, tratarea compusului cu formula II cu un acid, duce la obținerea compusului cu formula I, în care R¹ reprezint^ alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil, reprezintă hidrogen și R⁴ reprezintă hidroxi. Tipul de acid, care este utilizat, este dependent în esență, de natura substituentului R^la prezent în reactantul

2(S)-(3(S) - ((N-(benziloxicarbonil) -Lfenilalanil)amino)-2(R)-hidroxi-4-fenil butii) -N -ierț-butil- l(R)-ciclohexan-carboxamidă;

2(S)-(3(S) - ((N-(2-chinolilcarbonil) -L109540 lâ inițial, cu formula II. Când R reprezintă alcoxicarbonil, de exemplu ferț-butoxicarbonil, tratamentul este de preferință efectuat, utilizându-se un acid organic puternic, în special un acid sulfonic organic, cum ar fi, de exemplu, acidul alcansulfonic, de exemplu acidul metansulfonicetc. sau un acid aromatic sulfonic, de exemplu, acidul benzensulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul mezilitensulfonic etc. și în prezența unui solvent organic care este inert în condițiile de reacție, de exemplu un alcanol, cum este metanolul, etanolul etc. Un acid alcancarboxilic halogenat, de exemplu, acidul trifluoracetic etc. poate să fie utilizat în locul unui acid sulfonic organic.

Când R^Ia reprezintă aralcoxicarbonil, de exemplu, benziloxicarbonil, tratamentul este de preferință efectuat, utilizându-se o soluție de acid halogenhidric, de exemplu acid clorhidric, într-un alcanol, ca de exemplu metanol și în prezența unui solvent organic, care este inert în condițiile de reacție, de exemplu o hidrocarbură alifatică halogenată, cum ar fi diclormetanul etc.

Reacția compusului cu formula III în procedeul b) poate fi efectuată în mod cunoscut, utilizându-se ca agent de acilare un acid corespunzător sau un derivat reactiv al acestuia. Derivații reactivi corespunzători sunt halogenurile acide, de exemplu clorurile acide, anhidridele acide, amestecurile de anhidride, esterii activați etc. Când un agent de acilare este unul care introduce o grupare cu formula i), reacția este efectuată expeditiv, utilizându-se acidul în prezența unui agent de condensare, de exemplu, diciclohexilcarbodiimida sau hexafluorfosfatde benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino)fosfoniu și în prezența unei baze, cum ar fi trietilamina, etildiizopropilamina și altele asemănătoare. Reacția este efectuată convenabil la temperaturi între aproximativ 0°C și aproximativ temperatura camerei, de preferință la temperatura camerei.

Reacția compusului cu formula IV cu un agent de acilare, conform procedeului c) poate fi efectuată într-un mod cunoscut, utilizându-se ca agent de acilare acidul corespunzător sau derivatul reactiv al acestuia. Ca derivați reactivi corespunzători sunt halogenurile acide, de exemplu clorurile acide, anhidridele acide, amestecurile de anhidride, esterii activați etc. Reacția este convenabil efectuată la o temperatură cuprinsă între aproximativ 0°C și aproximativ temperatura camerei, de preferință la temperatura camerei.

Oxidarea conform procedeului d) poate fi efectuată în mod cunoscut pentru oxidarea alcoolilor secundari în cetone. Astfel, de exemplu, oxidarea poate fi efectuată utilizându-se dicromat de piridină în dimetilformamidă, clorocromat de piridină în diclormetan, complex de trioxid de sulf-piridină în dimetilsulfoxid, clorură de oxalil și trietilamina în dimetilsulfoxid, diciclohexilcarbodiimidă și un acid organic, ca de exemplu acidul dicloracetic sau acidul trifluoracetic în dimetilsulfoxid.

Separările și scindările opționale pot fi efectuate prin metode convenționale, de exemplu prin cromatografie pe coloană, prin cromatografie în strat subțire, prin cromatografie lichidă de presiune înaltă etc.

Conversia compusului bazic cu formula I într-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic poate fi efectuată prin tratarea într-un mod convențional cu un acid anorganic, cum ar fi acidul halogenhidric, cum este acidul clorhidric sau bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic etc. sau cu un acid organic, cum este, de exemplu, acidul acetic, acidul citric, acidul maleic, acidul fumărie, acidul tartric, acidul metansulfonic, acidul p-toluensulfonic etc.

Compușii cu formula generală II care sunt utilizați ca reactanți în procedeul

a) sunt produse noi și formează obiectul invenției. Acești compuși pot fi preparați în conformitate cu sdiema de reacție dată mai jos, în care R , R , R° §i R au semnificațiile date mai înainte.

Conform acestei scheme de reacție, în prima fază, compusul cu formula V reacționează cu compusul cu formula VI pentru a da un compus cu formula VIL 5 Reacția este efectuată în condițiile cunoscute ale reacției Grignard, de exemplu într-un solvent organic care este inert în condițiile de reacție, cum ar fi, de exemplu, un eter, ca eterul dietilic și la 10 o temperatură cuprinsă între aproximativ 0°C și aproximativ 40°C, de preferință la aproximativ temperatura camerei. In faza următoare, compusul cu formula VII este transformat în compusul cu formula 15 VUI, prin reacția cu 2,3-dimetoxipropan, în prezența unui acid organic puternic, de preferință un acid organic sulfonic, cum ar fi, de exemplu, acidul p-toluensulfonic. Reacția este convenabil efec- 20 tuată la aproximativ temperatura camerei.

Suplimentar, compusul cu formula VIII este oxidat în compusul cu formula IX. Oxidarea este, de preferin ță, efectuată 25 utilizându-se un permanganat de metal alcalin, cum ar fi, de exemplu, permanganatul de potasiu, la aproximativ temperatura camerei. în mod convenabil, oxidarea este efectuată într-un sistem de 30 solvenți care cuprinde un amestec de: apă, un acid alcancarboxilic,cum ar fi, de exemplu, acidul acetic glacial și un solvent organic inert, care nu este miscibil cu acesta, de exemplu o hidrocarbură 35 aromatică, cum ar fi, de exemplu, benzenul, toluenul etc., în prezența unui catalizator de transfer de fază.

In final, compusul cu formula IX este transformat în compusul cu formula II, 40 prin esterificare sau amidare. Esterificarea sau amidarea se pot efectua prin reacția compusului cu formula IX cu un alcanol corespunzător sau o amină corespunzătoare prin metode cunoscute. 45

Compușii cu formulele V și VI, care sunt utilizați pentru prepararea compușilor cu formula II, sunt compuși cunoscuți sau analogi ai compușilor cunoscuți, care pot fi preparați într-o 50

R^1BHN

(V)

R^1aHN

R⁷

R⁶

(VII) (VIII)

(II) manieră similară cu compușii cunoscuți. Exemplele conțin informații detaliate, referitoare la prepararea anumitor compuși cu formulele VI. Compușii cu formulele VII, VIII și IX sunt produse noi.

Compușii cu formula III care sunt utilizați ca materiale inițiale în procedeul

b) sunt poroduse noi și formează un obiect al prezentei invenții. Acești compuși pot fi preparați prin scindarea grupărilor alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil din compusul cu formula I în care R¹ reprezintă o grupare alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil. Scindarea poate fi efectuată prin metode cunoscute. De exemplu, când R¹ reprezintă un radical alcoxicarbonil, scindarea poate fi efectuată utilizându- se un acid anorganic puternic, ca de exemplu un acid halogenhidric sau un acid organic puternic, de exemplu acidul trifluoroacetic, convențional la aproximativ 0°C până la aproximativ temperatura camerei ș i când R¹ reprezintă o grupare aralcoxicarbonil, scindarea poate fi efectuată utilizându-se hidrogen, în prezența unui catalizator de metal nobil, ca de exemplu, paladiu pe cărbune, într-un solvent organic care este inert în condițiile de reacție, de exemplu un alcanol, ca de exemplu, etanol etc. sau un ester de acid alcancarboxilic, cum ar fi, de exemplu, acetatul de etil și convenabil la aproximativ temperatura camerei.

Compușii cu formula IV care sunt utilizați ca materiale inițiale în procedeul

c) sunt compuși noi și formează un alt obiect al prezentei invenții. Aceștia pot fi preparați prin scindarea grupărilor alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil di^ compusul cu formula I, în care R¹ reprezintă o grupare cu formula i) și R° reprezintă o grupare alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil. Scindarea poate fi efectuată prin metode cunoscute. De exemplu, când R° reprezintă o grupare alcoxicarbonil, scindarea poate fi efectuata utilizându-se un acid anorganic puternic, ca de exemplu un acid halogen- hidric sau un acid organic puternic, ca de exemplu acid trifluoracetic, convențional la o temperatură de la aproximativ 0°C la aproximativ temperatura camerei și când R° reprezintă o grupare aralcoxicarbonil, scindarea poate fi efectuată utilizându-se hidrogen, în prezența unui catalizator de metal nobil, ca de exemplu paladiu pe cărbune, într-un solvent organic care este inert în condițiile de reacție, de exemplu un alcanol, cum ar fi etanolul etc. și convențional la aproxmativ temperatura camerei.

Se dau în continuare, exemple de realizare a prezentei invenții.

Exemplul 1. O soluție formată din 100 mg (0,20 mmoli) de 2(S)- ((4(S)-benzil-3- (terf-butoxicarbonil)- 2,2-dimetil5(R) -oxazolidinil)- metil)- N-ter(-butill(R)-ciclohexancarboxamidă și 3,3 mg (0,017 mmoli) de acid p- toluensulfonic în 3 ml metanol, se menține la temperatura camerei, timp de 40 h. Solventul este apoi îndepărtat prin evaporare și reziduul este repartizat în 10 ml diclormetan și 2 ml soluție saturată de carbonat acid de sodiu. Soluția organică este uscată apoi pe sulfat de magneziu anhidru și evaporată, pentru a se obține 90 mg de produs sub formă gumoasă. Produsul brut se cromatografiază pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluant acetat de etil/hexan 33% și se obțin 45 mg de 2(S)- (3(S)-fer(-butoxiformamido)-2(R)hidroxi- 4-fenilbutil)- N-ierț-butil- 1(R)ciclohexancarboxamidă; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 447(M+H)⁺.

Compusul inițial 2(S)-((4-(S)-benzil-

3-(ferț-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-5(R)oxazolidinil)metil)-N-/erf-butil-l(R)-ciclohexancarboxamidă este preparat după cum urmează:

i) O soluție formată din 4,375 g (31 mmoli) de trans-4-ciclohexen-l(R),2(R)dimetanol și 4,66 g (31 mmoli) clorură de ferf-butildimetilsilil în 16 ml dimetilformamidă se agită în atmosferă de azot și se răcește la temperatura de 0°C.

Se adaugă apoi 5,30 g imidazol și amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și apoi este agitat peste noapte. Se adaugă apoi 300 ml apă și amestecul este extras cu câte 3 porțiuni de câte 100 ml de eter dietilic. Extractele combinate sunt spălate apoi cu 100 ml apă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se evaporă și se obțin 6,50 g produs sub formă de ulei. Acest ulei este apoi cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se soluție 10% acetat de etil în hexan pentru eluare, pentru a se obține astfel o cantitate de 2,80 g trans-l(R), 2(R)-bw- ((terț-butil)-(dimetil)sililoximetil)-4-ciclohexenă, sub formă de ulei incolor. Prin eluarea în continuare a coloanei, se obțin 2,576 g de trans-6(R)-(((ter|-butil)(dimetil)sililoxi)-metil)-3-ciclohexen-l(R)-metanol sub formă de ulei incolor; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 257(M+H) ⁺ .

ii) O soluție de 2,57 g (10 mmoli) de produs secundar, obținut mai sus, în 50 ml etanol se hidrogenează peste un catalizator de paladiu pe cărbune 10%, în cantitate de 130 mg, la temperatura camerei și la presiune atmosferică, timp de 1 h. Catalizatorul este apoi îndepărtat prin filtrare și filtratul este apoi evaporat, obținându-se astfel o cantitate de 2,30 g de trans- 2(R)-((-terț-butil)(dimetil)sililoxi)metil-l(R)- ciclohexanmetanol, sub formă de ulei incolor, analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 259(M+H)⁺.

iii) O soluție formată din 1,17 g (9,2 mmoli) de clorură de oxalil în 23 ml diclormetan se agită în atmosferă de azot și se răcește la -78°C. Se adaugă timp de peste 6 min o soluție de 1,3 ml (1,43 g, 18 mmoli) sulfoxid de dimetil anhidru în 5 ml diclormetan. Amestecul este apoi agitat încă 2 min și apoi se adaugă o soluție de 2,30 g (8,9 mmoli) de produs obținut mai sus în 10 ml diclormetan, timp de peste 9 min. Amestecul este apoi agitat la -70°C, timp de 20 min și apoi se adaugă 5,5 ml (3,99 g, 39 mmoli) trietilamină, timp de peste 6 min. Ames- tecul este lăsat apoi să se încălzească la temperatura camerei, după care se adaugă 40 ml apă. Fazele sunt apoi separate și soluția apoasă este extrasă cu 2 porțiuni a câte 50 ml diclormetan. Soluțiile organice combinate sunt apoi uscate pe sulfat de magneziu anhidru și evaporate, obținându-se astfel o cantitate de 2,45 g de ulei incolor. Acest ulei incolor este apoi purificat prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se acetat de metil în hexan 2,5%, pentru eluare, când se obține o cantitate de 1,53 g de trans-2(R)(((/erț-butil) (dimetil)sililoxi) metil) -1 (R) ciclohexancarboxaldehidă sub formă de gumă incoloră; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 257 (Μ+H) ⁺.

iv) Se adaugă, timp de peste 5 min, 3,46 ml (8,6 mmoli) de soluție de n-butillitiu în hexan la suspensia menținută sub agjtare, formată din 3,08 g (8,6 mmoli) de bromură de trifenilfosfoniu metilică în 23 ml eter dietilic. Amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 85 min și apoi se adaugă, timp de peste 5 min, o soluție de 1,53 g (6,0 mmoli) din produsul obținut mai sus, în 10 ml eter dietilic. Amestecul este apoi agitat la temperatura camerei timp de 140 min, apoi se adaugă 20 ml apă și fazele sunt separate. Soluția apoasă este apoi extrasă cu 2 porțiuni de 20 ml eter dietilic și soluțiile astfel combinate sunt spălate cu 20 ml apă, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și evaporate, obținându-se un ulei în cantitate de 1,85 g. Acest ulei este apoi purificat prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluant acetat de etil în hexan 1% și se obține o cantitate de 0,870 g trans-l(R)(((R)-(((ier(-butil) (dimetil)- sililoxi)metil)-2(S)-vinilciclohexan, sub formă de ulei incolor; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 239 (M+CH3)⁺.

v) O soluție de 870 mg (3,4 mmoli) din produsul obținut mai sus, în 6 ml soluție IM de fluorură de tetrabutilamoniu în tetrahidrofuran, se menține la temperatura camerei, timp de 3,5 h. Solventul este apoi evaporat și reziduul este luat în 30 ml apă și extras cu 3 porțiuni a câte 20 ml eter dietilic. Extractele combinate sunt apoi uscate pe sulfat de magneziu anhidru și evaporate, pentru a se obține 910 mg ulei incolor. Acest ulei este apoi cromatografiat pe o coloană cromatografică de silicagel, utilizându-se pentru eluare acetat de etil în hexan 20% și se obțin 435 mg trans-2(S)-vinil-l(R)ciclohexanmetanol sub formă de ulei incolor; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 141(M+H) ⁺ .

vi) O soluție formată din 435 mg (3,1 mmoli) din produsul obținut mai sus, în 10 ml piridină, se agită în atmosferă de azot și se răcește pe o baie cu gheață. Se adaugă apoi 265 μ\(391 mg, 3,4 mmoli) de clorură de metansulfonil, după care baia de gheață este îndepărtată și amestecul lăsat la temperatura camerei se agită timp de 4 h. Solventul este apoi îndepărtat prin evaporare și reziduul este porționat între 30 ml acid clorhidric 2M și 30 ml eter dietilic. Soluția apoasă este extrasă cu 2 porțiuni a câte 30 ml eter dietilic și extractele combinate sunt spălate cu 30 ml soluție acid clorhidric 2M, 30 ml soluție saturată de carbonat acid de sodiu și 30 ml apă, apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se evaporă, obținându-se 615 mg l(R)-((metansulfoniloxi)metil)-2(S)-vinilciclohexan sub formă de ulei incolor; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 219(M+H)⁺.

vii) Un amestec format din 1,55 g (7,1 mmoli) din produsul obținut mai sus și 935 mg (10,7 mmoli) bromură de litiu în 20 ml dimetilformamidă, se agită la temperatura de 60°C, în atmosferă de azot, timp de 50 h. Amestecul este apoi turnat în 250 ml apă și este extras cu 3 porțiuni a câte 100 ml eter dietilic. Extractele combinate sunt spălate apoi cu 200 ml apă, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și evaporate, obținându-se astfel o cantitate de 1,312 g trans-l(R)-brommetil-2(S)-vinilciclohexan, sub formă de lichid incolor; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 123 (M*Br)⁺.

viii) Un amestec de 172 mg (7,1 mmoli) de pulbere de magneziu și un cristal de iod în 2 ml tetrahidrofuran se agită în atmosferă de aragon, după care se adaugă 1,113 g (5,5 mmoli) din produsul obținut mai sus, timp de peste 3 min. Amestecul este apoi agitat și refluxat, timp de 1 h și răcit la temperatura camerei. O soluție de 683 mg (2,74 mmoli) de carbonat de ter(-butii-(L-a-formilfenetil) în 5 ml tetrahidrofuran se adaugă timp de 10 min și amestecul este agitat apoi timp de încă 2,5 h, la temperatura camerei. Se adaugă apoi 30 ml de soluție de clorură de amoniu 10%, iar amestecul este adus la pH=2 cu soluție de acid clorhidric 2M și apoi este extras cu 3 porțiuni a câte 25 ml de acetat de etil. Extractele combinate sunt apoi spălate cu 25 ml de soluție saturată de carbonat acid de sodiu și 25 ml apă, după care se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se evaporă, obținându-se astfel o cantitate de 1,19 g produs sub formă de ulei. Acest ulei este apoi cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluant un amestec de acetat de etil și hexan 20% și se obțin 630 mg amestec din compușii 1(S)- (3(S)-ter(-butoxiformamido)-2(S)-hidroxi-4-fenilbutil)2(S)-vinilciclohexan și l(S)-(3(S)-(terțbutoxiformamido) - 2(R) -hidroxi -4-fenilbutil)-2(S)vinilciclohexan sub formă de produs solid, cristalin, de culoare albă; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 374 (M+H) ⁺ . Amestecul de diastereoizomeri este utilizat în următoarea fază, fără altă purificare.

ix) O soluție de 630 mg (1,7 mmoli) din produsul obținut mai sus, în 20 ml dimetilformamidă se agită și se răcește până la 0°C. Se adaugă 4,48 g (12 mmoli) dicromat de piridină și amestecul este agitat la 0°C, timp de 10 min. Baia de răcire este apoi îndepărtată și amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 6 h și apoi se toarnă peste 170 ml apă. Amestecul rezultat este extras cu 3 porțiuni de câte 80 ml acetat de etil și extractele combinate sunt spălate cu 100 ml apă, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și evaporate, pentru a se obține o cantitate de 640 mg de l(S)-(3(S)-(terțbutoxiformamido)- 2-oxo- 4-fenilbutil)-

2-(S)-vinilciclohexan, sub formă de ulei incolor, care cristalizează prin repaus. Acest produs este utilizat în faza următoare fără altă purificare.

x) O soluție formată din 640 mg (1,7 mmoli) din produsul obținut în faza anterioară în 35 ml etanol este agitată la temperatura de 0°C și apoi se adaugă 368 mg(9,7 mmoli) borohidrură de sodiu. Amestecul este apoi agitat la 0°C, timp de 2,5 h și solventul este apoi îndepărtat prin evaporare. Reziduul este porționat între 100 ml apă și 100 ml acetat de etil, apoi fazele sunt separate și faza apoasă este extrasă separat cu 100 ml și cu 50 ml în porțiuni, de acetat de etil. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu anhidru și evaporate, pentru a se obține o cantitate de 595 mg produs solid, uleios, de culoare albă. Acesta este cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se un amestec de acetat de etil și hexan 20%, pentru eluare, când se obține o cantitate de 85 mg 1 (S)-(3(S) -rirf butoxiformamido)2(S)-hidroxi- 4-fenilbutil)- 2(S)- vinilciclohexan, sub formă de produs solid, ca o ceară de culoare albă; analiza spectroscopică MS are valoarea m/e 374 (M+H) ⁺ . Prin eluarea în continuare, se obțin 263 mg l(S)-(3(S)-(/c'r(-butoxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil) -2(S)-vinilciclohexan, sub formă de produs solid, de culoare albă; analiza spectroscopica de masă MS are valoarea m/e 374 (M+H) ⁺ .

xi) O soluție de 370 mg (0,99 mmoli) din cel de al doilea produs obținut în faza anterioară și 235 mg (1,2 mmoli) de acid p- toluensulfonic în 7 ml 2,2-dimetoxipropan, se menține la temperatura camerei, peste noapte. Soluția este diluată cu 45 ml eter dietilic și spălată cu 2 porțiuni a câte 40 ml soluție carbonat acid de sodiu, apoi este uscată pe sulfat de magneziu anhidru și evaporată, pen- tru a se obține o cantitate de 530 mg produs, sub formă de ulei de culoare galbenă. Acest produs este apoi cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se acetat de etil/hexan 5% pentru eluare, când se obține o cantitate de 230 mg l(S)-((4(S)-benzil-3-(ter|-butoxicarbonil)- 2,2- dimetil- 5(R)-oxazolidinil)metil)-2(S)-vinilciclohexan, sub formă de ulei de culoare galben pal, iar analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 414 (M+H)⁺.

xii) O soluție de 670 mg (4,2 mmoli) de permanganat de potasiu în 7 ml apă se adaugă la un amestec format din 230 mg (0,56 mmoli) din produsul obținut mai sus, 123 mg de alicot 336 și 0,65 acid acetic glacial în 8 ml benzen. Amestecul este agitat viguros la temperatura camerei, peste noapte și apoi se adaugă 428 mg metabisulfit de sodiu, apoi 24 ml eter dietilic și 2,5 ml acid citric 2M, după care amestecul este agitat timp de 10 min și filtrat Se separă fazele și faza apoasă este extrasă cu 2 porțiuni de 10 ml eter dietilic. Extractele combinate sunt spălate cu 2 porțiuni a câte 10 ml de apă fiecare și apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se evaporă pentru a se obține astfel 340 mg produs, sub formă de ulei. Acest produs este apoi cromatografiat pe o coloană cromatografică de silicagel, utilizându-se pentru eluare un amestec de metanol și diclormetan 5%, pentru a se obține 210 mg add 2(S)-((4(S)-benzil-3- (/er(-butoxicarbonil)- 2,2-dimetil- S(R)-oxazolidinil)metil)-l(R)-ciclohexancarboxilic, sub formă de gumă incoloră, care se utilizează în faza următoare fără altă purificare.

xiii) Un amestec format din 210 mg (0,49 mmoli) din produsul obținut în faza anterioară, 67 mg (0,49 mmoli) hidrat de

1-hidroxibenzotriazol, 101 mg (0,49 mmoli) diciclohexilcarbodiimidă și 52 μ\ (36 mg, 1,49 mmoli) de terț-butilamină în 2 ml dimetilformamidă, se agită la temperatura camerei, în atmosfera de azot, timp de 20 h. Amestecul este apoi filtrat și produsul solid se spală cu 2 ml acetat de etil. Filtratele combinate sunt apoi combinate și evaporate și reziduul este distribuit între 10 ml acetat de etil și 10 ml soluție saturată de carbonat acid de sodiu. Fazele sunt apoi separate și faza apoasă este extrasă cu 2 porțiuni a câte 10 ml fiecare, de acetat de etil. Extractele combinate sunt spălate apoi cu o soluție saturată 10 ml clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se evaporă pentru a se obține 280 mg produs solid uleios. Acest produs este apoi extras cu 2 porțiuni a câte 1 ml fiecare de eter dietilic și se îndepărtează. Extractele eterice sub formă de soluție, se evaporă pentru a se obține 260 mg produs brut Acest produs este apoi cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se pentru eluare acetat de etil/hexan 22%, când se obțin 109 mg de 2(S)- ((4(S)- benzii- 3-(ier(-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oxazolidinil)metip -N -terț-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă, sub formă de produs solid de culoare albă; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e (M+H) ⁺ .

Exemplul 2. Un amestec format din 35 mg (0,1 mmoli) de 2(S)- (3(S)-amino2(R)-hidroxi- 4-fenilbutil)- N-ter|-butil1(R)- ciclohexancarboxamidă și 44 mg (0,1 mmoli) de N- benziloxicarbonil-Lasparagină pentafluorfenilester într-un mol de dioxan, se agită la temperatura camerei, în atmosferă de azot, timp de 16 h. Solventul este apoi evaporat, reziduul este luat cu 10 ml acetat de etil și soluția este spălată cu 2 porțiuni de câte 3 ml soluție acid clorhidric 2M, 3 ml soluție hidroxid de sodiu 2M și 3 ml soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se evaporă. Reziduul este cromatografiat apoi pe o coloană de silicagel, utilizându-se metanol/diclormetan 6% pentru eluare, când se obțin 34 mg produs solid de culoare albă. Acest produs este apoi recristalizat dintr-un amestec de diclormetan și hexan, când se obțin 14 mg de 2(S)-(3(S)-((N-benziloxicarbonil)L-asparaginil)- amino)- 2(R)-hidroxi-422 fenilbutil)- N-terț-butil- 1(R)- ciclohexancarboxamidă, sub formă de produs solid, de culoare albă, cu punctul de topire

195...199°C; analiza spectroscopică MS are valoarea m/e 595 (M+H) ⁺ .

Compusul 2(S)-(3(S)-amino-2(R)hidroxi- 4-fenilbutil)- N-terț-butil- 1(R)ciclohexancarboxamidă se utilizează ca material inițial și este preparat astfel: o cantitate de 45 mg (0,1 mmoli) 2(S)(3(S)- (ter(-butoxiformamido)- 2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)- N-terț-butil- 1(R)- ciclohexancarboxamidă (obținută așa cum s-a descris în exemplul 1 i), se dizolvă în 2 ml de acetat de etil și soluția este lăsată să se răcească la 0°C. Apoi, se adaugă 0,2 ml soluție saturată de acid clorhidric în acetat de etil și amestecul este lăsat în repaus, la temperatura camerei, peste noapte. Se adaugă apoi încă 1,0 ml acid clorhidric în acetat de etil și amestecul este agitat la temperatura camerei, încă 4 h și apoi se evaporă la sec. Reziduul este apoi dizolvat în 10 ml diclormetan și soluția este spălată cu 2 ml soluție saturată de carbonat acid de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se evaporă, când se obțin 36 mg 2(S)-(3(S)-amino-2(R)hidroxi- 4-fenilbutil)- N-terț-butii- 1(R)ciclohexancarboxamidă, ca o gumă incoloră, iar analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 346 (M)⁺. Produsul este utilizat în faza următoare fără altă purificare.

Exemplul 3. Se tratează 75 mg (0,15 mmoli) de 2(R)-((4(S)-3- terț-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oxazolidinil)metil)- N-terț-butil-l(R)-ciclohexancarboxamidă cu acid p- toluensulfonic, în metanol, în aceleași condiții ca în exemplul li) și se obțin 20 mg 2(R)(3 (S)-terț- butoxiformamido)-2(R)- hidroxi-4-fenilbutil) -N-terf-butil-l(R)- ciclohexancarboxamidă; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 469 (M+Na)⁺ și 447 (M+H)⁺.

Compusul 2(R)-((4(S)-benzil-3-terțbutoxicarbonil) -2,2- dimetil-5(R) -oxazolidinil)-metil)- N-ferf-butil- l(R)-ciclohe109540 xancarboxamidă se utilizează ca material inițial și se separă după cum urmează:

i) O soluție formată din 18,40 g (0,10 mmoli) de cis-4(R)-acetoximetil-5(S)- hidroximetil)ciclohexenă și 16,50 g (0,11 mmoli) de clorură de terțbutildimetilsilil în 45 ml dimetilformamidă, se agită și se răcește la 0°C. Se adaugă 17,00 g (0,25 mmoli) imidazol la această soluție și amestecul astfel obținut este agitat la 0°C pentru 1 h, apoi se Iasă să se încălzească la temperatura camerei și se agită încă 160 min. Amestecul este apoi turnat peste 400 ml apă și extras cu 2 porțiuni de eter dietilic. Extractele combinate sunt apoi spălate cu 200 ml apă, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și evaporate pentru a se obține 29,69 g de produs sub formă de lichid slab colorat Produsul brut este apoi cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se pentru eluare acetat de etil/hexan 10% și se obțin 20,85 g de cw-4(R)-(acetoximetil)-5(S)-(((terț-butil)-(dimetil)sililoxi)metil)-3-ciclohexan, sub formă de lichid, ulei incolor; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 299(M+H)⁺.

ii) O soluție formată din 32,5 ml hidroxid de sodiu 2M se adaugă la o soluție de 26,94 g (0,090 moli) din produsul obținut mai sus, într-un amestec de 90 ml etanol și 90 ml tetrahidrofuran. Amestecul este lăsat apoi sub agitare la temperatura camerei, timp de 80 min și apoi solvenții volatili sunt îndepărtați prin evaporare. Reziduul este apoi diluat cu 520 ml apă și extras cu 3 porțiuni a câte 150 ml eter dietilic. Extractele combinate sunt spălate apoi cu 350 ml apă și cu 100 ml apă, apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și prin evaporare se obțin 22,77 g as-6(S)-(((terț-butil)(dimetilsililoxi) metil)-3-ciclohexen-1 (R) metanol sub formă de lichid incolor. Analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 257 (M+H)⁺.

iii) In aceleași condiții ca în exemplul 1 ii), o cantitate de 22,77 g (0,089 moli) din produsul obținut în faza anterioară se hidrogenează pentru a se produce o cantitate de 19,85 g m-2(S)-((ier(-butil)(dimetil) (sililoximetil) -1 (R) - ciclohexanmetanol sub formă de lichid incolor; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 259 (M+H)⁺.

iv) în aceleași condiții ca cele descrise în exemplul 1 iii), prin oxidarea Swem a 23,15 g (0,090 moli) din produsul obținut mai sus se obțin 22,78 g cis-2(S)(((Zerț-butil)(dimetil)sililoxi)metil-l(R)ciclohexancarboxaldehidă ca un ulei incolor, analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 257 (M4-H)⁺.

v) în aceleași condiții ca în exemplul 1 iv), tratarea a 17,70 g (0,069 moli) din produsul obținut mai sus cu bromură de metiltrifenilfosfoniu și n-butillitiu, se obțin 14,51 gcw-l(S)-(((terț-butil)(dimetil)sililoxi)metil)-2(S)-vinilciclohexan sub formă de ulei incolor; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 255 (M+H)⁺.

vi) In aceleași condiții ca în exemplul lv), tratarea a 12,47 g (0,049 moli) din produsul obținut la faza anterioară cu fluorură de tetrabutilamoniu, duce la obținerea a 6,617 g de cis- 2(S) -vinii-1 (S) ciclohexenmetanol, sub formă de ulei incolor; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 141 (M+H)⁺.

vii) O soluție formată din 6,56 g (47 mmoli) din produsul obținut mai sus, în 30 ml toluen, se adaugă timp de peste 4 min la o suspensie menținută sub agitare, compusă din 22,56 g (53 mmoli) de dibromtrifenilfosforan în 120 ml toluen. Amestecul este apoi agitat în atmosferă de azot, la temperatura camerei timp de 20 h, apoi se filtrează și produsul solid se spală cu 20 ml hexan. Filtratele combinate se spală cu 2 porțiuni de 200 ml soluție saturată de carbonat acid de sodiu și cu 200 ml apă, apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se evaporă, obținându-se 7,898 g ds-l(S)-brommetil-2(S)-vinilciclohexan sub formă de lichid incolor; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 205,203 (M + H)⁺.

viii) în același mod ca în exemplul 1 viii), prin tratarea a 7,766 g (38 mmoli) din produsul obținut în faza anterioară, cu magneziu conform reacției cu (L-aformilfenetil)carbamat de ierț-butil, se obține o cantitate de 3,196 g 1(R)-(3(S)(terț- butoxiformamido)- 2(S)-hidroxi-4fenilbutil)- 2(S)- vinilciclohexan, care conține 10% (R)-alcool; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 374 (M+H)⁺.

ix) în aceleași condiții ca în exemplul 1 ix), prin oxidarea a 2,81 g (7,5 mmoli) din produsul obținut mai sus, cu dicromat de piridiniu, se obțin 1,61 g 1(R)-(3(S)(terț- butoxiformamido)- 2-oxo-4-fenilbutil)-2(S) -vinilciclohexan, sub formă de ulei incolor, care cristalizează prin repaus; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 372 (M+H)⁺.

x) în aceleași condiții ca în exemplul 1 x), reducerea a 1,44 g l(R)-(3(S)-(Zer|butoxiformamido)-2(R)-hidroxi-4- fenilbutil)-2(S)-vinilciclohexan, sub formă de gumă incoloră, care cristalizează prin repaus; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 373 (M)⁺.

xi) In aceleași condiții ca în exemplul 1 xi), prin tratarea a 1,20 g (3,2 mmoli) din produsul obținut mai sus, cu 2,2dimetoxipropan, se obține o cantitate de

1,25 g 1(R)-((4(S)- benzil-3-(/erț-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-5(R)-oxazolidinil)metil) -2(S) -vinilciclohexan, sub formă de gumă de culoare galben pal; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 414 (M+H)⁺.

xii) în aceleași condiții ca în exemplul 1 xii), prin tratarea a 850 mg (2,06 mmoli) din produsul obținut mai sus, cu permanganat de potasiu, se obține o cantitate de 185 mg acid 2(R)-((4(S)benzil-3- (ierț-butoxicarbonil)- 2,2-dimetil-5(R)-oxazolidinil) metil) - 1(R)-ciclohexancarboxilic sub formă de gumă incoloră; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 432 (M+H)⁺.

xiii) în aceleași condiții ca în exemplul 1 xiii), o cantitate de 165 mg (0,38 mmoli) din produsul de mai sus, se cuplează cu terț-butilul, pentru a se obține 85 mg 2(R)-((4(S)-benzil- 3-(ter(-butoxicarbonil)- 2,2-dimetil- 5(R)-oxazolidinil)-metil)-N-ierț-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă sub formă de produs solid, de culoare albă; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 487 (M + H)⁺.

Exemplul 4. în aceleași condiții ca în exemplul 1, din compușii 2(R)-(3(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)-N-teributil- 1(R) -ciclohexancarboxamidă și N- benziloxicarbonil-L-asparagină pentafluorfenilester, se obține 2(R)-(3(S)((N-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil)amino)- 2(R)-hidroxi -4-fenilbutil)N- icrț-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă, sub formă de produs solid, de culoare albă, cu punctul de topire 166,5... 168°C; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 617 (M+Na)⁺ și 595 (M + H)⁺.

Compusul 2(R)-(3(S)-amino-2(R)hidroxi-4-fenilbu til)-N-ferț-butil-1 (R)ciclohexancarboxamidă se utilizează ca material inițial și este preparat în aceleași condiții ca în exemplul 2ii), din 2(R) - (3(S) -(terf-bu toxiformamido) -2(R) -hidroxi-4-fenilbutil)-N-terț-butil-l(R)ciclohexancarboxamidă (obținută așa cum s-a descris în exemplul 3i) și se utilizează în faza următoare, fără o purificare suplimentară.

Exemplul 5. Un amestec de 65 mg (0,13 mmoli) de 2(S)-(3(S)-((L- asparaginil)amino)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil) -N-terț- butii- 1(R)-ciclohexancarboxamidă și 35 mg (0,13 mmoli) de ester de N- hidroxisuccininimidă a acidului quinaldic în 2 ml tetrahidrofuran, se agită la temperatura camerei, în atmosferă de azot, timp de 18 h. Solventul este îndepărtat prin evaporare și reziduul este porționat între 10 ml acetat de etil și 10 ml soluție de carbonat de sodiu 10%. Stratul organic este spălat cu 10 ml apă, uscat pe sulfat de magneziu anhidru și evaporat Produsul brut este cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se pentru eluare metanol în diclormetan

7% și se obțin 80 mg 2(S)-(3(S)-((N(2-chinolilcarbonil)-L-asparaginil)amino)- 2(R)-hidroxi- 4-fenilbutil)- N-terțbutil- l(R)-ciclohexancarboxamidă, sub formă de produs solid de culoare albă. Analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 616 (M+H) ⁺ .

Compusul 2(S)- (3(S)-((L-asparaginil)amino)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)N -terț-butil-1 (R) -ciclohexancarboxami dă, utilizat ca material inițial,este preparat după cum urmează:

O soluție de 80 mg (0,13 mmoli) de 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)-Lasparaginil)amino)- 2(R)-hidroxi- 4-fenilbutil)- N-terț-hutil- l(R)-ciclohexancarboxamidă (obținută așa cum s-a descris în exemplul 2, primul paragraf) în 10 ml etanol, se hidrogenează peste 10 mg catalizator paladiu/cărbune 10%, timp de 4 h. Catalizatorul este apoi îndepărtat prin filtrare și filtratul este evaporat Reziduul este suspendat în toluen și amestecul este evaporat Acest procedeu este repetat o dată pentru a se obține 65 mg 2(S)-(3(S)- ((L-asparaginil)amino)2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)-N-ferț-butil1(R)-ciclohexancarboxamidă, sub formă de spumă incoloră, care se utilizează în continuare, fără o altă purificare.

Exemplul 6. O soluție de 90 mg 2(S)-(3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil butii)- N-terf-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă în 4 ml diclormetan, se adaugă la un amestec de 65 mg (0,26 mmoli) de N-benziloxicarbonil-ciano-L-alanină, 35 mg (0,23 mmoli) de hidrat de hidroxibenzotriazol și 54 mg (0,26 mmoli) de diciclohexilcarbodiimidă în 2 ml dimetilformamidă. Amestecul este agitat în atmosferă de azot, la temperatura camerei, timp de 18 h și apoi se filtrează. Filtratul este apoi evaporat și reziduul este distribuit între 25 ml acetat de etil și 10 ml soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu. Stratul organic este apoi uscat pe sulfat de magneziu anhidru și evaporat Produsul brut este cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se metanol în diclormetan 3% pentru eluare și produsul este apoi purificat în continuare prin cristalizare dintr-un amestec de 1 ml diclormetan și 10 ml hexan. Se obține astfel o cantitate de 68 mg de 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil) - 3-ciano-L-alanil) -amino-2(R) -hidroxi- 4-fenilbutil)- N-ferț-butil-l(R)ciclohexancarboxamidă sub formă de produs solid, de culoare albă; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 577 (M+H) ⁺ .

Exemplul 7. în aceleași condiții ca în exemplul 6, o cantitate de 73 mg (0,29 mmoli) N-benziloxicarbonil-L-valină se cuplează cu 100 mg (0,29 mmoli) de 2(S)(3(S)-amino- 2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)N- terț-butil- 1(R) -ciclohexancarboxamidă pentru a se obține 80 mg 2(S)-(3(S)((N-(benziloxicarbonil) -L- valil)amino)2(R)- hidroxi- 4-fenilbutil)- N-terț-butill(R)-ciclohexancarboxamidă sub formă de produs solid, de culoare albă. Analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 380 (M+H)*.

Exemplul 8. în aceleași condiții ca în exemplul 6, 6,78 mg (0,26 mmoli) Nbenziloxicarbonil -L-fenilalanină se cuplează cu 90 mg (0,26 mmoli) 2(S)-(3(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)-N-ierțbutil- 1(R)- ciclohexancarboxamidă, pentru a se obține 72 mg de 2(S)-(3(S)-((Nbenziloxicarbonil)-L-fenilalanil)amino) -(R) -hidroxi- 4-fenilbutil)-N- terf-butil1(R)-ciclohexancarboxamidă, sub formă de produs solid de culoare albă, în cantitate de 72 mg; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 628 (M+H)⁺.

Exemplul 9. In aceleași condiții ca în exemplul 5, se hidrogenează 95 mg (0,16 mmoli) de 2(S)-(3(S)-((N- benziloxicarbonil)- L- valil)-amino)- 2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)- N- terf-butil-l(R) -ciclohexancarboxamidă peste un catalizator de paladiu/cărbune 10% și produsul reacționează cu acidul quinaldic ca ester de N-hidroxisuccinimidă, pentru a se obține 50 mg 2(S)- (3(S)-((N-(2-chinolilcarbonil)-L-valiI)amino)- 2(R)- hidroxi-

4-fenilbu- til)- N-ferț-butil- l(R)-ciclohe109540 xancarboxamidă, sub formă de produs solid de culoare albă; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 601 (M + H) ⁺ .

Exemplul 10. în aceleași condiții ca în exemplul 6, o cantitate de 6,70 mg (0,26 mmoli) de N-benziloxicarbonil-Smetil-L- cisteină se cuplează cu 90 mg (0,26 mmoli) de 2(S)-(3(S)-amino- 2(R)hidroxi- 4-fenilbutil)- N-terț-butil-l(R)ciclohexancarboxamidă, pentru a se obține 30 mg 2(S)-(3(S)-((N- benziloxicarbonil)- S-metil- L-cisteinil)amino)2(R)- hidroxi-4-fenilbutil)- N-ter(-butill(R)-ciclohexancarboxamidă, sub formă de produs solid, de culoare albă, cu punctul de topire 143...144°C; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 598 (M+H) ⁺ .

Exemplul 11. Se adaugă 220 mg (0,59 mmoli) de dicromat de piridinium la o soluție formată din 48 mg (0,08 mmoli) de 2(S)- (3(S)- ((N-(benziloxicarbonil)L-valil)amino)- 2(R)- hidroxi-4-fenilbutil)- N-ter(-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă în 1 ml dimetilformamidă și amestecul, sub agitare, este adus la temperatura camerei, timp de 18 h. Se adaugă apoi 10 ml apă și amestecul este extras cu 2 porțiuni a 10 ml acetat de etil. Extractele combinate sunt spălate apoi cu 2 porțiuni a câte 10 ml apă, apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se evaporă. Produsul brut este cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se metanol în diclormetan 4% pentru eluare, când se obțin 31 mg de 2(S)- (3(S)- ((N-(benziloxicarbonil)-Lvalil)amino)- 2-oxo- 4-fenilbutil)-N-ter(butil-l(R)-ciclohexancarboxamidă, ca produs solid, de culoare albă, cu punctul de topire 186...188°C. Analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 578 (M+H)⁺.

Exemplul 12. In aceleași condiții ca în exemplul 6, o cantitate de 73 mg (0,26 mmoli) de ester //-metilic al acidului N-benziloxicaibonil, se cuplează cu 90 mg (0,26 mmoli) 2(S)- (4(S)-amino-2(R)hidroxi- 4-fenilbutil)- N-terf-butil-l(R)30 ciclohexancarboxamidă, pentru a se obține 90 mg 2(S)-(3(S)-((N- (benziloxicarbonil)-O-metil-L-aspartil)amino)-2 (R)- hidroxi- 4-fenilbutil)- N-ter(-butill(R)-ciclohexancarboxamidă, sub formă de gumă incoloră; analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 610 (M + H)⁺.

Exemplul 13. Un amestec format din 60 mg (0,13 mmoli) 2(S)-(3(S)- ((L-asparaginil)amino)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)- N-terț- butii- 1(R)-ciclohexancarboxamidă, 25 mg (0,13 mmoli) acid 3,5diclorbenzoic, 18 mg (0,13 mmoli) hidrat de hidroxibenzotriazol și 27 mg (0,13 mmoli) diciclohexilcarbodiimidă în 2 ml dimetilformamidă, se agită la temperatura camerei, în atmosferă de azot, timp de 20 h. Amestecul este apoi filtrat și produsul solid este spălat cu diclormetan. Filtratele se combină și apele de spălare sunt evaporate la sec și reziduul este distribuit între 50 ml acetat de etil și 10 ml soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu. Faza organică separată este uscată pe sulfat de magneziu anhidru și este evaporată. Reziduul este apoi cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent metanol, în diclormetan 5%. Produsul este purificat apoi prin recristalizare dintr-un amestec de 2 ml diclormetan și 10 ml n-hexan, pentru a se obține 37 mg 2(S)- (3(S)((N-(3,5-diclorbenzoil)-L-asparaginil) amino)-2 (R)-hidroxi- 4-fenilbutil)- Nterț- butil-l(R)-ciclohexancarboxamidă, sub formă de produs solid, de culoare albă, cu punctul de topire 22O...226°C.

Exemplul 14. în aceleași condiții ca în exemplul 6, o cantitate de 68 mg (0,26 mmoli) de N-benziloxicarbonil-3-metilL-valină se cuplează cu 90 mg (0,26 mmoli) de 2(S)-(3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)-N -terț-butil-1 (R) -ciclohexancarboxamidă, pentru a se obține 40 mg 2(S)- (3(S)-((N-(benziloxicarbonil)-

3-metil-L-valil)amino)-2(R)-hidroxi-4fenilbutil)-N-teri-butil-l(R)-ciclohexancarboxamidă, sub formă de produs solid, de culoare albă, cu punctul de topire

90°C (cu descompunere); analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 594 (M+H) ⁺ .

Exemplul 15. O soluție de 100 mg (0,23 mmoli) acid 2(S)-(4(S)- benzil-3(ter(-butoxicarbonil)- 2,2-dimetil- 5(R)oxazolidinil)metil)-l(R)-ciclohexancarboxilic (obținut așa cum s-a descris în exemplul 1) în 2 ml eter dietilic se adaugă la 5 ml soluție 0,3M diazometan în eter dietilic. Amestecul este lăsat în repaus la temperatura camerei, peste noapte și apoi este evaporat. Reziduul este dizolvat în 3 ml metanol și apoi se adaugă 4 mg acid p-toluensulfonic. Amestecul este lăsat în repaus, peste noapte, la temperatura camerei și apoi este evaporat la sec. Reziduul este distribuit între 10 ml diclormetan și 3 ml soluție apoasă saturată de caibonat acid de sodiu. Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu anhidru și evaporat, obținându-se 90 mg gumă. Produsul brut se cromatografiază pe o coloană de silicagel, utilizând pentru eluare hexan/acetat de etil 2:1, în volume, și se obține 2(S)- (3(S)-(ter/butoxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil butii)- l(R)-ciclohexancarboxilat de metil, ca produs solid, alb, cu punctul de topire 127...128°C. Analiza spectroscopică de masă MS are valoarea m/e 406 (M+H) ⁺ .

Așa cum s-a menționat mai înainte, compușii cu formula generală I și sărurile de adiție acide, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, ale acestor compuși, care sunt bazici, inhibă aspartil proteazele de origine virală și se utilizează în tratamentul și profilaxia infecțiilor virale, în special în infecțiile cauzate de HIV și alte virusuri retroide.

Inhibarea in vitro a proteazei HIV, prin compușii conform prezentei invenții, poate fi demonstrată cu ajutorul următorului test:

HIV proteaza este exprimată în Escherichia coli și parțial este purificată din extractele solubile ale bacteriei prin fracționarea sulfatului de amoniu (0...

30%). Activitatea proteazei este analizată utilizându-se ca substrat heptapeptida succinil Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ileizobutilamida protejată. Desfacerea substratului este cuantificată prin măsurarea producției de H-Pro-Ile-izobutilamidă prin analiza spectrofotometrică a N-terminal prolinei.

1,25 mM de substrat se dizolvă în 125 mM de citrat tampon, la pH=5,5, care conține 0,125 mg/ml Tween 20. Se adaugă 10 μΐ soluție de diferite concentrații din compusul de testat (dizolvat în metanol sau dimetilsulfoxid și diluat cu apă care conține 0,1% Tween 20) și 10 μ\ de pretează, la 80 μ\ din substratul tamponat de mai sus. Digestia este efectuată la temperatura de 37°C, pentru o perioadă fixată de timp și este terminată prin adăugarea a 1 ml de reactiv de culoare (30 mg/ml de izatin și 1,5 mg/ml acid 2- (4-clorbenzoil)benzoic în acetonă de 10% concentrație în etanol, în volume). Soluția este încălzită pe o baie de apă și apoi reziduurile pigmentate sunt redizolvate în 1 ml care conține 1% pirogalol, 33% apă și acetonă (greutate/volum/volum). Densitatea optică a soluției este măsurată spectrofotometric la 599 nm. Formarea H-Pro-Ile-izobutilamidă în prezența compusului testat s- a comparat cu testul de control și concentrația compusului de testat, cerută pentru a da 50% inhibiție (150), care este determinată cu ajutorul unor grafice de înregistrare de la diferite concentrații ale compusului de testat utilizat

Activitatea antivirală - in vitro - a compușilor cu formula generală I, poate fi demonstrată prin analiza descrisă în continuare.

Această analiză utilizează HTL-V-III (speria RF) dezvoltată în celulele C 8166 (o linie limfoblastoidă CD4 + T umană), utilizându-se mediul de bicarbonat tampon, antibiotice și ser de bovine foetal de 10% concentrație. O suspensie de celule este infectată cu de 10 ori virusul TCID50 și adsorbția este lăsată să se continue timp de 20 min, la 37°C. Celulele sunt apoi spălate de 3 ori cu mediul.

Testul este efectuat într-o cultura de țesut în tuburi de 6 ml, care conțin 2xl(r celule infectate, în 1,5 ml din mediu. Compușii de testat sunt dizolvați fie în mediul apos, fie în dimetilsulfoxid, dependent de solubilitate și apoi se adaugă 15 μΐ din soluția compusului de testat Culturile sunt apoi incubate la 37°C, timp de 72 h, în atmosferă umidificată care conține 5% bioxid de carbon în aer. Culturile sunt apoi centrifugate și un alicot de supematant este solubilizat cu Nonidet P40 și supus la o analiză de captură a antigenului, care utilizează un antiser primar cu reactivitate specială față de antigenul viral P24 și un sistem de detecție a peroxidazei din hrean. Generarea culorii este măsurată spectrofotometric și este înregistrată în raport cu concentrația compusului de testat Se determină astfel concentrația care produce 50% protecție (I50)Rezultatele obținute în testele anterioare, utilizându-se compușii reprezentativi cu formula generală I, sunt prezentate în următorul tabel:

Compus	Inhibiția proteazei HIV, I50 (nmoli)	Activitate față de HIV I50 (nmoli)
A	2	46
B	57	1000
C	1,4	4
D	1,3	NT
E	1,9	NT
F	2Ό	NT

în care NT reprezintă netestat;

Compusul A = 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)- L-asparaginil)-amino)2(R)- hidroxi- 4-fenilbutil)-N-terț-butill(R)-ciclohexancarboxamidă;

Compusul B = 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)-L-asparagiiiil)amino)-2(R )-hidroxi-4-fenilbutil)-N-ter|-butil-l(R)ciclohexancarboxamidă;

Compusul C = 2(S)-(3-(S)-((N-(2-chinolilcarbonil)- L-as paraginii)-amino )2(R)-hidroxi- 4-fenilbutil)-N-terpbutil34 (R) -ciclohexancarboxamidă; Compusul D = 2(S)-(3(S)-((N-benziloxicarbonil)-S-metil-L-cisteinil)-amino)2(R)-hidroxi- 4-fenilbutil)- N-ier|-butil1 (R)-ciclohexancarboxamidă; Compusul E = 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)-O-metil-L-aspartil)amino)2(R)-hidroxi- 4-fenilbutil )-N-ter(-butil1 (R) -ciclohexancarboxamidă; Compusul F = 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)- 3-ciano- L-alanil)-amino)2(R)-hidroxi- 4-fenilbutil)- N-ier|-butil1(R)- ciclohexancarboxamidă.

Compușii cu formula generală I și sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestor compuși, care sunt bazici, se pot utiliza ca medicamenL de exemplu sub formă de preparate farmaceutice.

Preparatele farmaceutice pot fi administrate pe cale enterală, ca de exemplu pe cale orală, sub formă de tablete, drajeuri, tablete glazurate, capsule gelatinoase moi, capsule gelatinoase tari, soluții, emulsii sau suspensii, pe cale nazală, de exemplu sub formă de spray-uri nazale, pe cale rectală, de exemplu sub formă de supozitoare sau pe cale parenterală, cum ar fi, de exemplu, pe cale intramusculară sau pe cale intravenoasă, de exemplu sub formă de injecții, utilizându-se soluțiile injectabile.

Pentru producerea preparatelor farmaceutice, compușii mai sus menționați și sărurile lor, pot fi prelucrați la un loc cu excipienți organici sau excipienți anorganici inerți din punct de vedere terapeutic. Lactoza, amidonul de porumb sau derivații lor, talcul, acidul stearic sau sărurile lor se pot utiliza, de exemplu, ca astfel de excipienți pentru tablete, tablete glazurate, drajeuri și capsule gelatinoase tari. Excipienți convenabili pentru capsule gelatinoase moi sunt, de exemplu, uleiurile vegetale, cerurile, grăsimile, poliolii lichizi și semișolizi și alte substanțe asemănătoare. în funcție de natura ingredientului activ, nici un excipient nu este totuși în general necesar în cazul capsulelor gelatinoase moi. Excipienții pentru prepararea soluțiilor și siropurilor, sunt, de exemplu, apa, poliolii, zaharoza, zahărul invertit, glucoza și alte substanțe asemănătoare. Excipienții convenabili pentru prepararea soluțiilor injectabile simt, de exemplu, apa, alcoolii, poliolii, glicerina, uleiurile vegetale și alți compuși asemănători.

Uleiurile naturale și uleiurile solidificate, cerurile, grăsimile, poliolii semilichizi și alți compuși asemănători sunt excipienți convenabili pentru prepararea supozitoarelor.

Preparatele farmaceutice pot conține, de asemenea, agenți de conservare, emulgatori, agenți de stabilizare, agenți de umectare, edulcoranți, coloranți, agenți de aromatizare, săruri pentru ajustarea presiunii osmotice, amestecuri tampon, agenți de acoperire sau antioxidanți. Aceste preparate pot conține, de asemenea, și alte substanțe active din punct de vedere terapeutic.

Procedeul pentru prepararea acestor medicamente constă în aducerea unui compus cu formula generală I sau a sării menționate mai sus a acestui compus, într-o formă de administrare galenică la un loc cu un excipient inert din punct de vedere terapeutic și dacă se dorește, una sau mai multe substanțe active terapeutic.

Așa cum s-a menționat mai înainte, compușii cu formula generală I și sărurile lor menționate mai sus, se pot utiliza pentru controlul sau prevenirea maladiilor, în special în profilaxia sau tratamentul infecțiilor virale, în special în profilaxia și tratamentul infecțiilor retrovirale. Dozajul poate fi variat în limite largj și desigur, acesta va fi adaptat conform cerințelor individuale, la fiecare caz particular. In general, în cazul administrării orale, o doză zilnică de aproximativ 3 mg până la aproximativ 3 g, de preferință de la aproximativ 10 mg la aproximativ 1 g, va fi corespunzătoare, așadar limitele superioare pot fi depășite când depășirea se consideră a fi eficace. Se poate administra zilnic o singură doză sau doze divizate.

Următorul exemplu ilustrează un preparat farmaceutic tipic, care conține compusul cu formula I sau o sare de adiție acidă, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a compusului cu formula I, ca ingredient activ. O soluție apoasă de ingredient activ este filtrată steril și amestecată, în timp ce se încălzește, cu o soluție sterilă de gelatină, care conți ne fenol ca agent de conservare, folosind astfel de cantități încât 1 ml din soluția rezultată să conțină 3 mg de ingredient activ, 150 mg gelatină, 4,7 mg fenol și apă distilată până la 1 ml. Amestecul este introdus în fiole de 1 ml, în condiții aseptice.

Claims (20)

1...7, caracterizați prin aceea că R⁵ re50

1...7, caracterizați prin aceea că R⁵ reprezintă metoxicaibonil.

1.. .6, caracterizați prin aceea că R³ reprezintă hidrogen §i R⁴ reprezintă hidroxi.

1.. .4, caracterizați prin aceea că R² reprezintă radicalul aralchil

1. Derivați de aminoacizi, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei gene-

rale I: R² A R⁷ rMn k⁵ R³ (I) R^{5 X}R⁶

în care R¹ reprezintă o grupare alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, alcanoil, aralcanoil, heterociclilcarbonil sau o grupare cu formula:

în care R reprezintă o grupare alchil, cicloalchilalchil sau aralchil; R³ reprezintă hidrogen și R⁴ reprezintă hidroxi sau R³ și R⁴ împreună reprezintă oxo\

R⁵ reprezintă alcoxițarbonil sau alchilcarbamoil; R⁶ și R⁷ împreună reprezintă trimetilen sau tetrametilen opțional substituit cu alchil sau la atomii de carbon adiacenți, cu tetrametilen; R⁸ reprezintă alcoxicaibonil, aralcoxicarbonil, alcanoil, aroil, aralcanoil sau heterociclilcarbonil și R⁹ reprezintă o grupare alchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, aralchil, cianoalchil, carbamoilalchil, alchiltioalchil, alcoxialchil sau alcoxicarbonilalchil și sărurile lor acide de adiție, acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestor compuși cu formula I, care sunt bazici.

2( R)-(3(S)-(fer(-butoxi formam ido) -2(R) -hidroxi-4-fenilbutil)-N -ter(-butil- 1(R) ciclohexancarboxamidă și 2(5)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)-Lasparaginil) amino)- 2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)- N-terț-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă.

2(S)- (3(S)- ((N-(3,5-diclorbenzoil)-Lasparaginil)-amino)-2(R)-hidroxi-4-ter/butil-1 (R) -ciclohexancarboxamidă; 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)-3metil- L-valil)amino)- 2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)- N-ierț-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă și 2(S)-(3(S)-(7er{-butoxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)l(R)-ciclohexancarboxilat de metil.

2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)-Ometil-L-aspartil)amino) -2(R) -hidroxi-4fenilbutil)- N-terț-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă;

2(S)- (3(S)- ((N-(benziloxicarbonil)-Lvalil)amino)- 2-oxo- 4-fenilbutil)-N-terțbutil-1 (R) -ciclohexancarboxamidă;

2(S)- (3(S)- ((N-(benziloxicaibonil)-Smetil-L-cisteinilil)amino)-2(R)-hidroxi -4-fenilbutil)- N-terț-butil -1(R)-ciclohexancarboxamidă;

2(S)-(3(S)-((N-(2-chinolilcarbonil)-Lvalil)amino)- 2(R)-hidroxi- 4-fenilbutil) -N-terț- butii- l(R)-ciclohexancarboxamidă;

2(S)- (3(S)- ((N-(benziloxicarbonil)-Lfeni talani l)amino) - 2(R) -hidroxi -4-fenilbutil)- N-terț-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă;

2(S)- (3(S)- ((N-(benziloxicarbonil)-Lvalil)amino) -2(R) -hidroxi-4-fenilbutil) -N-terț- butii -l(R)-ciclohexancarboxamidă;

2. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R⁶ reprezintă o grupare alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, alcanoil, aralcanoil sau heterociclilcarbonil.

prezintă terț-butilcarbamoil.

3. Compuși, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că R¹ reprezintă alcoxicarbonil sau o grupare cu formula (i), în care R⁸ reprezintă aralcoxicarboni^ aroil sau heterociclilcarbonil și R^y reprezintă o grupare alchil, aralchil, cianoalchil, carbamoilalchil, alchiltioalchil sau alcoxicarbonilalchil.

4. Compuși, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că R¹ reprezintă terț-butoxicarbonil sau o grupare cu formula (i) în care R⁸ reprezintă benziloxicarbonil, 3,5- diclorbenzoil sau 2-chinolilcarbonil și R⁹ reprezintă izopropil, terț-butil, benzoil, cianometil, carbamoilmetil, metiltiometil sau metoxicarbonilmetiL

5. Compuși, conform revendicărilor

6. Compuși, conform revendicării 5, caracterizați prin aceea ca R² reprezintă radicalul benzii

7. Compuși, conform revendicărilor

8. Compuși, conform revendicărilor

9. Compuși, conform revendicărilor

10. Compuși, conform revendicărilor l.„9, caracterizați prin aceea că R⁶ și R⁷ împreună reprezintă tetrametilen nesubstituit

11. Compuși, conform revendicărilor 1...10, caracterizați prin aceea că R¹ reprezintă Zerț-butoxicarbonil sau o grupare cu formula (i), în care R⁸ reprezintă izopropil, terț-butilbenzil, cianometil, carbamoilmetil, metiltiometil sau metoxicarbonilmetil, R² reprezintă benzii, R³ reprezint^ hidrogen și R⁴ reprezintă hidroxi, reprezintă metpxicarbpnil sau terț-butilcarbamoil și R⁶ și R⁷ reprezintă la un loc tetrametilen nesubstituit

12. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(S)-(3(S)((N-(2-chinolilcarbonil)-L-asparaginil) -amino)- 2(R)-hidrox i-4-fenilbutil)-Nterț-butil-1 (R)- ciclohexancarboxamidă.

13. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este ales dintre: 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)-3-ciano-L -alanilamino)- 2(R)-hidroxi-4-fenilbutil)- N-terț-butil- 1(R)-ciclohexancarboxamidă;

14. Compus, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este ales dintre următorii: 2(S)-(3(S)-((N-(benziloxicarbonil)- L-asparaginil)amino)- 2(R)-hidroxi- 4-fenilbutil)-N-ter|-butil- l(R)-ciclohexancarboxamidă; 2(S)-(3(S)-(terț-butoxiformamido)-2(R) -hidroxi-4-fenilbutil)-N-terț-butil- 1(R)ciclohexancarboxamidă;

15. Compuși intermediari, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulelor generale II, III și IV:

în care R reprezintă alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil și R , R , R ,R , R , R' și R^y au semnificațiile sus-menționate.

16. Procedeu pentru prepararea derivaților de aminoacizi cu formula generală I, în care R¹ reprezinți alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil, reprezintă hidrogen și R⁴ reprezintă hidroxi, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală II:

în care R^la reprezintă alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil și R , R⁵, R⁶ și R⁷ au semnificațiile date mai înainte, se tratează cu un acid alcansulfonic sau un acid aromatic sulfonic sau un acid alcancarboxilic halogenat, într-un alcanol cu un acid halogenhidric, într-un alcanol sau într-o hidrocarbură alifatică halogenată, după care, dacă se dorește, se separă un amestec de racemați diastereoizmerici în racemați diastereoizomerici sau diastereoizomeri optic puri și/sau dacă se dorește, se separă un amestec de diastereoizomeri în diastereoizomeri optic puri și/sau dacă se dorește se transformă compusul bazic cu formula I, obținut, într-o sare acidă de adiție, acceptabilă farmaceutic.

17. Procedeu pentru prepararea derivaților de aminoacizi cu formula generală I, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula generală III:

R² i ^Η2ΝΛ X (ΙΠ) R⁵ R⁶ în care R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 7 și R au

semnificațiile date mai înainte, reacționează cu un agent de acilare care introduce o grupare R¹, adică cu acidul corespunzător sau un derivat reactiv al acestuia, ales dintr-un grup constând din clorură acidă sau anhidridă acidă, anhidride în amestec și esteri activați, la o temperatură cuprinsă între 0°C și temperatura camerei, după care, dacă se dorește, se separă un amestec de racemați diastereoizomerici în racemați diastereoizomerici sau diastereoizomeri optic puri și/sau dacă se dorește, se separă un amestec de diastereoizomeri în diaste reoizomeri optic puri și/sau dacă se dorește, se tranformă compusul bazic cu formula I, obținut, într- o sare acidă de adiție, acceptabilă farmaceutic.

18. Procedeu pentru prepararea derivaților de aminoacizi cu formula generală I, în care R¹ reprezintă o grupare cu formula (i), caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală IV:

în care R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ și R⁹ au semnificațiile date mai înainte, reacționează cu un agent de adiate care introduce o grupare R , adică acidul corespunzător 35 sau un derivat reactiv al acestuia, ales dintr-un grup constând din clorură acidă sau anhidridă acidă, anhidride în amestec și esteri activați, la o temperatură cuprinsă între 0°C și temperatura camerei, 40 după care, dacă se dorește, se separă un amestec de racemați diastereoizomerici în racemați diastereoizomerici sau diastereoizomeri optic puri și/sau dacă se dorește, se separă un amestec de diastereoizomeri în diastereoizomeri optic puri și/sau dacă se dorește, se transformă compusul bazic cu formula I, obținut, într-o sare acidă de adiție, acceptabilă farmaceutic.

19. Procedeu pentru prepararea derivaților de aminoacizi cu formula generală I, în care R^J și R¹ formează împreună o grupare oxo, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală I, în care R ’ reprezintă hidrogen și R⁴ reprezintă hidroxi se supune oxidării cu dicromat de piridină în dimetilformamidă, clorocromatde piridină în diclormetan, complex trioxid de sulfpiridină în dimetilsulfoxid, clorură de oxalil și trietilamină în dimetilsulfoxid, diciclohexilcarbodiimidă și acid tricloracetic sau acid trifluoracetic în dimetil sulfoxid, după care, dacă se dorește, se separă un amestec de racemați diastereoizomerici în racemați diastereoizomerici sau diastereoizomeri optic puri și/sau dacă se dorește, se separă un amestec de diastereoizomeri în diastereoizomeri optic puri și/sau dacă se dorește, se transformă compusul bazic cu formula I, obținut, într-o sare acidă de adiție, acceptabilă farmaceutic.

20. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită din derivați de aminoacizi cu formula generală I împreună cu excipienți terapeutici inerți, destinată pentru administrarea într-o doză zilnică de circa 3 mg până Ia 3 g din derivatul de aminoacid menționat, pentru profilaxia și tratamentul infecțiilor virale.