UA57772C2 - Інгібітори протеази віл, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування протеази реплікації віл - Google Patents

Інгібітори протеази віл, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування протеази реплікації віл Download PDF

Info

Publication number
UA57772C2
UA57772C2 UA99095049A UA99095049A UA57772C2 UA 57772 C2 UA57772 C2 UA 57772C2 UA 99095049 A UA99095049 A UA 99095049A UA 99095049 A UA99095049 A UA 99095049A UA 57772 C2 UA57772 C2 UA 57772C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
group
purity
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Application number
UA99095049A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кім Ф. Альбідзаті
Зігфрід Райх
Майкл Д. Варні
Канін Е. Джанг
Такуо Кобаясі
Original Assignee
Агурон Фармасутікалз, Інк.
Джепен Тобакко Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Агурон Фармасутікалз, Інк., Джепен Тобакко Інк. filed Critical Агурон Фармасутікалз, Інк.
Publication of UA57772C2 publication Critical patent/UA57772C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Інгібітори протеази ВІЛ, які можна приготувати хімічним синтезом і які інгібують або блокують біологічну активність фермента протеази ВІЛ, припиняючи цим реплікацію вірусу ВІЛ. Ці сполуки, а також фармацевтичні композиції з такими сполуками і, як варіант, з іншими антивірусними агентами як активними інгредієнтами, придатні для лікування пацієнтів або носіїв інфекції, інфікованих ВІЛ, який, як відомо, є збудником СНІД.  

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нової сукупності хімічних сполук, що можуть використовуватись як інгібітори протеази 2 ВІЧ, використання таких сполук як антивірусних агентів.
Синдром Набутого Імунодефіциту (СНІД) є порівняно нещодавно розпізнаним захворюванням або станом.
СНІД повільно руйнує імунну систему організму і викликає прогресивне погіршення стану центральної та периферійної нервових систем. З часу його першого розпізнання на початку 80-х років СНІД швидко поширився і вже досяг масштабів епідемії серед певних верств населення. Інтенсивні дослідження дозволили виявити 70 агента, відповідального за хворобу, а саме, Т-лімфотропічного ретровіруса ІІЇ людини (ТЛВЛ-), який частіше називають вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).
ВІЛ належить до класу вірусів відомих як ретровіруси. Геном ретровіруса складається з РНК, яка перетворюється у ДНК зворотною транскрипцією. Потім ця ретровірусна ДНК стійко вбудовується у хромосому клітин організму і, використовуючи для цього репликативні механізми цих клітин, виробляє нові ретровірусні 12 частини і розповсюджує інфекцію на інші клітини. Вважається, що ВІЛ має особливу спорідненість до клітин лімфоцитів 7-4 людини. Інфікування ВІЛ цих білих кров'яних клітин зменшує їх кількість і, нарешті, імунна система стає непрацездатною і неефективною проти різних хвороб, наприклад, пневмонії Рпештосузіїс Сагіпі, саркоми Капосі і раку лімфосистеми.
Хоча механізм формування і функціонування ВІЛ залишається не зовсім зрозумілим, ідентифікація віруса дозволила досягти певного прогресу у контролі хвороби. Було, наприклад, виявлено, що азидотимідинові ліки ефективно інгібують зворотну транскрипцію ретровірусного генома ВІЛ і, таким чином, забезпечують якщо не лікування, то затримання розвитку хвороби у пацієнтів, вражених СНІД. Продовжуються пошуки ліків, здатних вилікувати або принаймні поліпшити контроль ВІЛ.
Звичайно ретровірусна реплікація забезпечує посттрансляційну обробку поліпротеїнів. Цю обробку здійснює с вірально закодована протеаза ВІЛ, створюючи зрілі поліпептиди, які потім сприяють формуванню і Ге) функціонуванню інфекційного вірусу. Якщо придушити цей молекулярний процес, то нормальне продукування
ВІЛ зупиниться. Таким чином, інгібітори протеази ВІЛ можуть діяти проти ВІЛ як анти-вірусні агенти.
Протеаза ВІЛ є одним з трансльованих продуктів гену рої структурного протеїну ВІЛ. Ця ретровірусна протеаза специфічно діє на інші структурні поліпептиди, розщеплюючи їх у дискретних сайтах з вивільненням сч цих щойно активованих структурних протеїнів і ферментів і роблячи цим віріон репликативно-компетентним. -
Отже, інгібування протеази ВІЛ сильними сполуками може відвернути провірусне інтегрування інфікованих
Е-лімфоцитів у ранній фазі життєвого циклу ВІЛ-1, а також інгібувати вірусний протеолітичний процес на пізній в стадії. Крім того, інгібитори протеази є легко доступними, мають довшу тривалість життя у вірусі і менш ча токсичні, ніж існуючі ліки, можливо, завдяки їх специфічності до ретровірусної протеази. 3о Винахід стосується нового класу хімічних сполук, здатних інгібувати і/або блокувати активність протеази о
ВІЛ і припиняти розповсюдження віруса ВІЛ, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки і використання цих сполук як інгібіторів протеази ВІЛ.
Винахід стосується сполук загальної формули (9), наведеної далі, їх фармацевтичне прийнятних солей, « пропрепаратів і сольватів, здатних інгібувати протеазу, кодовану ВІЛ типу ВІЛ-1 або ВІЛ-2. Ці сполуки можуть З 50 використовуватись для лікування інфекцій ВІЛ і СНІД. с Ці сполуки, їх фармацевтичне прийнятні солі і фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть з» використовуватись як окремо, так і у сполученні з іншими анти-вірусними або імуномодулюючими агентами, або разом з антибіотиками або вакцинами.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути використані також як пропрепарати. Винахід включає також способи лікування СНІД, способи лікування ВІЛ-інфекцій і способи інгібування протеази ВІЛ. і-й Винахід включає сполуки формули (9): -І /в . -І ме 0 БРА окис -і 50 "бе Її ї йо н 9
ГФ) де БК та Е" незалежно обирають з групи, яку утворюють Н, заміщена або незаміщена група алкіл-ОВ 7, кю циклоалкільна група, заміщена С.--Свалкільною групою або групою С.-Свалкіл-ОН, гетероциклічна група, заміщена С.і-Свалкільною групою або групою С.-Свалкіл-ОН, група алкіл-МВ2ЕЗ і група алкіл-(ХХУ В, во у яких | І | І
К'-Н, заміщений або незаміщений алкіл або ацильна група,
В, КЗ незалежно обрано з групи, яку складають Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, гетероциклічна група, арильна група, ацильна група і сульфонільна група,
В7-Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, гетероциклічна група або арильна група, 65 Х, У незалежно є - О або відсутні, а також її фармацевтичне прийнятні пропрепарат, сіль або сольват.
Бажано, щоб К була Н, К' була циклоалкільною групою, обраною з групи, утвореної снон сн сон сон нова 9 Бажано, щоб у сполуках формули 9 щонайменше одна з груп Б, БК була групою алкіл- ОВ", де К-Н.
Зокрема, якщо щонайменше одна з груп Е, В" є групою алкіл-ОВ', то алкіл-ОВ! обирають з групи, яку складають -Ф«СНУЗ»сНноон, -сн(сСнНЗСнНоонН, -СнНьсСноон, -ФенНзусСНноОН)», -Ф(СН3з)»-0-СНО-О-СН»з, с(СнНз)»-О-СНоЬ-О-СН» і -С(СНІЗ)»СНо-О-ацил або їх фармацевтично прийнятні пропрепарат, сіль або сольват.
Якщо щонайменше одна з груп К, КК є циклоалкільною групою, заміщеною С.--Свалкілом або групою то С.-Свалкіл-ОН, циклоалкільну групу бажано обирати з групи, утвореної
Сну осно сн, сну снюно сні енон снон
БЮ
Якщо щонайменше одна з груп К, К' є гетероциклічною групою, заміщеною С.--Свалкілом або групою 75. С1-Свалкіл-ОН, гетероциклічну групу бажано обирати з групи, утвореної не к не сну не Ст не ї-я СН не 20 . о: . М-вз та М--В) де ВЗ-Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, гетероциклічна група або арильна група, або ацильна група, або сульфонільна група,
Бажаною сполукою формули (9) є ІЗБ-І2(257,357), З-о, да-р, сч
Ва-р11-М-(1,1-диметил-2-гідроксіетил)декагідро-2-(2-гідрокси-3-((З-гідрокси-2-метилбензоїл)аміно|-4-(фенілтіо )бутил/)-3-ізохінолінкарбоксамід: і) у мео Ол дттон с но ще Ме Ме "а
М М нН вн у Кк н ча " Іс) і його фармацевтичне прийнятні солі і аналоги пропрепарату- Бажані пропрепа-рати можна одержати заміною гідрогену у одній з спиртових груп ациловою групою, краще амінокислотною ациловою групою.
Винахід, крим того, включає фармацевтичні композиції, які містять ефективну кількість сполуки формули (9) « або її фармацевтичне прийнятної солі у спорученні з фармацевтичне прийнятним носієм, наприклад, З7З 70 розріджувачем або наповнювачем. с Винахід включає також спосіб лікування СНІД, який передбачає уведення носію інфекції або пацієнту, "з наприклад, примату, ефективної кількості сполуки згідно з винаходом.
Винахід, крім того, включає спосіб інгібування реплікації ВІЛ, який передбачає уведення у інфіковану ВІЛ клітину, або у клітину, чутливу до такого інфікування, організма носія інфекції або пацієнта, наприклад, примата, ефективної кількості сполуки згідно з винаходом. о Винахід включає нові сполуки загальної формули (9), описаної вище, які можна використати для лікування -І інфекції ВІЛ і/або СНІД.
Посиланням включено патент США 5 484 926, заявки 08/708 411 та 08/708 607 на патент США і заявки ОР і 95-248183 та )ОР-95-248184 на патент Японії з зауваженням, що усі визначення, терміни, змінні, позначення -І 50 тощо, використані у цих документах, стосуються лише відповідного документа.
Деякі з цих незалежних один від одного документів можуть містити однакові терміни або позначення. їз Наприклад, змінна Х, спільна для усіх документів може відповідати різним замісникам або угрупованням у різних документах. Фахівцю зрозуміло, що у кожному окремому документі значення змінних обмежені їх застосуванням саме у цьому документі і тому позначення змінних можна замінити за умови, що вони все одно відповідатимуть 99 тлтимже конкретним замісникам і угрупованням.
ГФ) Сполуки формули (9) можуть бути пропрепаратами, які поліпшують фармацевтичні характеристики сполуки, т наприклад такі фармакокінетичні якості, як біозасвоюваність або розчинність сполуки. Виготовляти пропрепарати можна у звичайні способи, відомі фахівцям. Бажаний пропрепарат можна приготувати ацилюванням або алкілюванням вихідного спирту, у якому К або КК - СН(СНУ)»СНоОН. 60 Усі температури наведено у "С, усі одиниці вимірювання-це одиниці маси за винятком рідин, для яких використано одиниці об'єму.
Термін "алкіл" стосується лінійних або розгалужених ланцюгових груп, які, бажано, мають 1-8, краще, 1-6, найкраще 1-4 атомів карбону. Термін "С--Свалкіл" стосується лінійної або розгалуженої ланцюгової групи з 1-6 атомами карбону. Прикладами С.--Свалкілів можуть бути метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, бо втор-бутил, І-бутил, пентил, неопентил, гексил, ізогексил тощо. Термін "С--Свалкіл" включає термін "Сі-Суалкіл".
Термін "циклоалкіл" стосується насиченого або частково насиченого моно- або полікарбоциклічного кільця з 5-14, бажано, 3-7, ще краще з 3-6 атомами карбону, прикладами якого є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо. Прикладом циклоалкілу є Сь-СУциклоалкіл, який є насиченим гідрокарбо-новим кільцем з 5-7 атомами карбону.
Термін "алкоксил" стосується -О-алкілу. Прикладом є С /-Свалкоксил, який є лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-6 атомами карбону, з'єднаними з атомом кисню. Прикладами Сі-Свалкоксильних груп можуть бути метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, втор-бутоксил, Ї-бутоксил, пентоксил, гексоксил тощо. Термін " Сі--Свалкоксил" включає термін " Сі-С;алкоксил". 70 Термін "арил" стосується карбоциклічного або гетероциклічного, ароматичного 5-14-ч-ленного моноПабо поліциклічного кільця. Прикладами арилів можуть бути феніл, нафтил, антрил, фенантрил, тіеніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фурил, ізотіа-золіл, фуразаніл, ізоксаліл, тіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тріазиніл, бензо|бБ|Ітиеніл, нафто|2,3-б|тіантреніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатіеніл, індолізиніл, ізоїндоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фтапазиніл, нафтиридиніл, хіноксіалініл, хінзолініл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, тетрагідрохінолініл, цинолініл, птеридиніл, карбазоліл, бета-карболініл, фенантри-диніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл і феноксазиніл.
Термін "арилоксил" стосується -О-арилу.
Термін "здатна до гідролізу група" стосується групи, яка, будучи з'єднана з киснем, утворює естер, що го може бути гідролізований з утворенням гідроксильної групи. Прикладами є, як варіант, заміщені ацильні, сульфонатні та фосфатні функціональні угруповання, а також блоковані або неблоковані амінокислотні, гемісукцинатні та ни-котинатні залишки.
Галоген-це фтор, хлор, бром або іод.
Термін "карбоцикл" стосується ароматичного або насиченого або частково насиченого 5-14 членного моно- сч або поліциклічного кільця, наприклад, 5-7--ленного моно- або 7-10-ч-ленного біциклічного кільця, у якому усі члени є атомами карбону. і)
Термін "гетероцикл" стосується ароматичного або насиченого або частково насиченого 5-14 членного моно- або поліциклічного кільця, наприклад, 5-7--ленного моно- або 7-10--ленного біциклічного кільця з 1-3 гетероатомами, обраними з сульфуру, азоту і кисню, у якому будь-який з гетероатомів азоту і сульфуру, як с зо варіант, можуть бути окиснені, а будь-який з гетероатомів азоту може бути кватер-нізований. Гетероциклічне кільце може бути приєднане до будь-якого придатного гетеро- або карбонового атома. Приклади включають - декагідроізохінолініл, окта-гідротіено|З,2-с|піридиніл, піперидиніл, піперазиніл, азепініл, піроліл, М піролідиніл, піразоліл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, фурил, ізотіазоліл, фуразаніл, ізоксаліл, тіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, імідазоліл, ізобензофураніл, фуразиніл, імідазолініл, в. імідазолідиніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазоліл, ю тіантреніл, тріазиніл, ізоксалідиніл, морфолініл, тіазоліл, таізолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, хроменіл, ксантеніл, ізохінолініл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоазоліл, фурил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тіеніл, бен-зотіеніл, бензо|б|гівніл, нафтої|2,3-Б|гівеніл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, « оксадіазоліл, тріазоліл, тетрагідрохінолініл, тетра-гідроізохінолініл, феноксатіеніл, індолізиніл, ств) с ізоіїндоліл, індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтипіридиніл, хіноксалініл, хінзолініл, . цинолініл, птеридиніл, карбазоліл, бета-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, и?» феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл і феноксазиніл.
Термін "тіоетер" включає 5-арил, наприклад, фенілтіо і нафтілтіо; насичений або частково насичений
З-Тетероцикл; 3-(Св-С7)циклоалкіл і зЗ-алкіл, наприклад, (Сі-Св)алкілтіо. У тіоетері -арил, -гетероцикл, с -циклоалкіл і -алкіл, як варіант, можуть бути заміщеними. Прикладом тіоетеру є (СІ-Сє)алкілтіо, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-6 атомами карбону, приєднаний до атома сульфуру.
Ш- Групи (С.-Св)алкілтіо включають метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, втор-бутилтіо, -І Ї-бутилтіо, пентилтіо, гексилтіо тощо.
Термін "меркапто" означає -5Н.
Ш- Термін "зміно" стосується сполук формули -МІ. 1 5, у яких І, Ї » бажано незалежно обирати з групи, утвореної
Ге киснем, карбоциклічною і гетроциклічними групами, алкілом, сульфонілом і гідрогеном; або сполук формули
МС(О)Ї з, де Із, бажано, є алкілом, алкоксилом, гідрогеном або --МІ 125. Як варіант, аліл, алкіл і алкоксильні групи можуть бути заміщеними. Прикладом аміну є Сі-С;алкіламін, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 атомами карбону. Прикладами С.і-С.лалкіламінових груп можуть бути етиламіно-, метиламіно-, пропіламіно-, ізопро-піламіно-, бутиламіно-, втор-бутиламиногрупа тощо. Іншим прикладом аміну є
Ф) ди-Сі-Слалкіламін, який являє собою два лінійні або розгалужені алкільні ланцюги, кожен з яких має 1-4 атоми ка карбону, приєднані до спільної аміногрупи. Приклади ди-Сі-С;алкіламінових груп включають диметиламіне-, етил метиламіно-, метил пропіламіно-, етилізопропіламіно-, бутилметиламіно-, втор-бутилетиламіногрупу тощо. бо Прикладом аміногрупи є також С.-С;алкілсульфоніламіногрупа, яка являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 атомами карбону, приєднаними до сульфоніламінового угруповання. Прикладами
С1-Салкілсульфоніламінової групи можуть бути етилсульфоніламіно-, метилсульфоніламіно-, пропілсульфоніламіно-, ізопропілсульфоніламіно-. бутилсульфоніламіно-, втор-бутилсульфоніламиногрупа тощо. 65 Термін "ацил" стосується сполук формули І 5С(О)Ї 4, де І 6 -одиночний зв'язок, -О або -М, а | 4 -алкіл, аміногрупа, гідроксил, алкоксил або гідроген. Як варіант, алкільна та алкоксильна групи можуть бути заміщеними. Прикладом ацилу є С.-С,алкоксикарбоніл, який являє собою лінійний або розгалужений алкоксильний ланцюг з 1-4 атомами карбону, приєднаними до карбонільного угруповання. Прикладами
С.-Слалкоксикарбонільних груп є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл тощо. Іншим прикладом ацилу є карбок-сигрупа, у якій І 6-одиночний зв'язок, а І /-алкоксил, гідроген або гідроксил. Ще одним прикладом ацилу є М-(С1-С/)алкілкарбамоїл (Іс-одиночний зв'язок, а
ІЇл-аміногрупа), який являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 атомами карбону, приєднаними до атому азоту карбамоїльного угруповання. Прикладами М-(С 4-С/)алкілкарбамоїльних груп є
М-метилкарбамоїл, М-етилкарбамоїл, М-пропілкарбамоїл, М-ізопропілкарбамоїл, М-бутил карбамоїл, 7/0 М-Е-бутилкарбамоїл тощо. Іншим прикладом ацилу є М,М-ди(С4-Су)алкілкарбамоїл, який має дві лінійні або розгалужені алкільні ланцюги з 1-4 атомами карбону кожний, приєднані до атому азоту карбамоїльного угруповання. Прикладами М,М-ди(С 1-Сд)алкілкарбамоїльних груп є М,М-диметилкарбамоїл,
М,М-етилметилкарбамоїл, М,М-метилпропілкарбамоїл, М,М-етилізопропілкарбамоїл, М,М-бутилметилкарбамоїл,
М,М-втор-бутилетилкарбамоїл тощо.
Термін "сульфініл" стосується сполук формули -50-ІЇ 7, де І /-бажано, алкіл, аміногрупа, арил, циклоалкіл або гетероцикл. Алкіл, арил, циклоалкіл і гетероцикл, як варіант, можуть бути заміщеними.
Термін "сульфоніл" стосується сполук формули -505-І 5, де І їЇ-бажано, алкіл, аміногрупа, арил, циклоалкіл або гетероцикл. Алкіл, арил, циклоалкіл і гетероцикл, як варіант, можуть бути заміщеними. Прикладом сульфонілу є С.-С;алкілсульфоніл, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 2о атомами карбону, приєднаними до сульфонільного угруповання. Приклади С --С;лалкілсульфонільних груп включають метилсульфоніл, етил сульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутил сул ьфоніл, втор-бутилсульфоніл тощо.
Як уже відзначалось, деякі з груп можуть бути заміщеними. Фактично усі згадані групи, якщо не зумовлено інше, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Наприклад, алкіли можуть бути як заміщеними, так і сч ов Ннезаміщеними, якщо це окремо не зумовлено. Прикладами замісників для алкілу та арилу можуть бути меркапто-, тіое-терна, нітро (МО»)-, аміно-, арилоксильна, галогено-, гідроксильна, апкоксильна і ацильна (8) групи, а також арильна, циклоалкільна і насичені і частково насичені гетеро-цикли. Приклади замісників для гетероциклу і циклоалкілу включають замісники, перелічені для алкілу та арилу, а також арил і алкіл.
Приклади заміщених арилів включають фенільне або нафтильне кільце, заміщене одним або більше с зо замісниками, бажано, одним-трьома, незалежно обраними з групи, яку складають галоген, гідроксил, морфолін(С 1-С)алкоксикарбоніл, піридил(С1-Слалкоксикарбоніл, галоген(С.-С.)алкіл, С1-Суалкіл, -
С.-Слалкоксил, карбоксил, / С.--С;алкоксикарбоніл, карбамоїл, /-М-(С.-С/)алкілкарбамоїл, аміногрупа, р.
С.-С.алкіламіногрупа, ди(С--С/)алкіламіногрупа і група формули -(СНо)а-К;, де а-1, 2, З або 4, а
К;-гідроксил, Сі-С.лалкоксил, карбоксил, С.-С;алкоксикарбоніл, аміногрупа, карбамоїл, С.--С,.алкіламіногрупа ї- або ди(С.1-Су)алкіламіногрупа. ю
Крім того, заміщеним алкілом є галоген(С.-С./)алкіл, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 атомами карбону, до яких приєднані 1-3 атоми галогену. Прикладами галоген(С 41-С/)алкільних груп є хлорметил, 2-брометил, 1-хлорізопропіл, З-фторпропіл, 2,3-дибромбутил, З-хлорізобутил, іод-і-бутил, трифторметил тощо. «
Іншим заміщеним алкілом є гідрокси(С.--Су/)алкіл, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний в с ланцюг з 1-4 атомами карбону з приєднаною до нього гідроксильною групою. Прикладами гідрокси(С.і-С/)алкільних груп є сгідроксиметил, 2-гідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2-гідроксіззопропіл, ;» 4-гідроксибутил тощо.
Ще одним заміщеним алкілом є С.-Сулалкілтіб(С.і-С/л)алкіл, який являє собою лінійну або розгалужену 45. С1-Слалкільну групу з приєднаною до неї С4-С/апкілтіогрупою. Прикладами Сі-Слалкілтіо(С-Су)алкільних груп с є метилтіоиметил, етилтіометил, пропілтіопропіл, втор-бутилтіометил тощо.
Іншим заміщеним алкілом є гетероциклічний (Сі-С/)алкіл, який являє собою лінійний або розгалужений ш- алкільний ланцюг з 1-4 атомами карбону з приєднаним до нього гетероциклом. Прикладами гетероциклічних -І (Сі-С/)алкільних груп є опіроліл-метил, хінолінілметил, 1-індолінілетил, 2-фурилетил, З-тіен-2-ілпропіл, боро 1-імідазолілізопропіл, 4-тіазолілбутил тощо.
Ш- Ще одним заміщеним алкілом є арил(С.--Су/)алкіл, який являє собою лінійний або розгалужений алкільний
Ге ланцюг з 1-4 атомами карбону з приєднаним до нього арилом. Прикладами арил(С--С/)алкільних груп є фенілметил, 2-фенілетил, З-нафтилпропіл, 1-нафтилізопропіл, 4-фенілбутил тощо.
Гетероцикл може бути, наприклад, заміщений 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи, яку складають св гапоген, галоген(Сі-С/)апкіл, С.-Слалкіл, С.і-Слалкоксил, карбоксил, С.і-С/алкоксикарбоніл, карбамоїл,
М-(С4-С/)алкілкарбамоїл, аміногрупа, Сі-С;алкіламіногрупа, ди(С--С/)алкіламіногрупа і група формули
Ф) -(СНо)а-К7, де а - 1, 2, З або 4, а К;-гідроксил, Сі-Слалкоксил, карбоксил, С4-Слалкоксикарбоніл, аміногрупа, ка карбамоїл, С--Слалкіламіногрупа або ди(С.-Су/)алкіламіногрупа,
Приклади заміщених гетероциклів включають 3-М-і-бутилкарбоксаміддекагідро-ізохінолініл, во 6-М-і-бутилкарбоксамідоктагідротіено|З,2-с|Іпіридиніл, З-метилімідазоліл, З-метоксипіридил, 4-хлорхінолініл, 4-амінотіазоліл, 8-метилхінолініл, б-хлорхіноксалініл, З-етилпіридил, б-метоксибензимідазоліл, 4-гідроксифурил, 4-метилізохінолініл, 6,8-дибромхінолініл, 2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл,
М-метилхінолініл-2-іл, 2-і-бутоксикарбоніл-1,2,3,4-ізохінолін-7-іл тощо.
Приклади гетероциклічних кільцевих систем А або В включають (1) 5--ленні моноциклічні кільцеві групи, 65 наприклад, тіеніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фурил, ізотіазоліл, фуразаніл, ізоксаліл, тіазоліл тощо, (2) б-ч-ленні моноциклічні кільцеві групи, наприклад, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тріазиніл тощо і (3) поліциклічні кільцеві групи, наприклад, декагідроізохінолініл, октагідротіено|З,2-с|піридиніл, бензої|бгіеніл, нафто|2,3-бІгіеніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл і їх повністю або частково насичені аналоги.
Як варіант, циклоалкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи, яку складають галоген, галоген(С--С/у)алкіл, С.і-С;лалкіл, С.-С,алкоксил, карбоксил, С.і-С;,алкоксикарбоніл, карбамоїл,
М-(С4-С/)алкілкарбамоїл, аміногрупа, Сі-С;алкіламіногрупа, ди(С--С/)алкіламіногрупа і група формули -(СНо)а-де а-1, 2, З або 4, а К.-гідроксил, С--С;,алкоксил, карбоксил, С.--С;алкоксикарбоніл, аміногрупа, карбамоїл, С.і-С;.алкіламіногрупа або ди(С.--С/)алкіламіногрупа. Приклади заміщених циклоалкільних груп 7/0 Включають З-метилциклопентил, 4-етоксициклогексил, 5-карбоксициклогептил, б-хлорциклогексил тощо.
Приклади заміщених здатних до гідролізу груп включають М-бензилгліцил, М-Ср2-І -валіл і М-метилнікотинат.
Сполуки згідно з винаходом мають щонайменше п'ять асиметричних центрів, позначених " у формулі (9):
БР о мА. ме 0 СК но м'х ці м нон, Н
Н
9
Внаслідок наявності цих центрів сполуки згідно з винаходом можуть існувати у будь-якій можливій стереомеричній формі і можуть використовуватись як суміш оптично активних або рацемічних стереомерів, або поодинці як суттєво чисті (щонайменше на 95905) стереомери. Винахід включає усі асиметричні форми, с індивідуальні стереоізомери і їх сполучення.
Індивідуальні стереоїзомери можуть бути приготовлені з відповідних попередників за допомогою описаних і) вище процедур, розрізненням рацемічних сумішей або відокремленням діастереомерів. Розрізнення можна здійснювати у присутності розрізнюючого агента, хроматографією або багаторазовою кристалізацією або шляхом сполучення цих способів, добре відомих фахівцям. Подальші деталі можна знайти у дадцез еї аї., сі Епапіотегв, Касетаїйез апа Кезоїіціопв, допп УМіеу 8 Бопв, 1981.
Бажано використовувати суттєво чисті (більш як на 5095) сполуки згідно з винаходом, краще щонайменше - 7590-ої чистоти, ще краще щонайменше 90965-ої, ще краще щонайменше 9595-ої, ще краще щонайменше 97905-0ї, ча найкраще щонайменше 99905-ої чистоти.
Як уже відзначалось, винахід включає фармацевтично прийнятні солі сполук формули (9). Сполука згідно з - з5 винаходом може містити достатньо кислотні або достатньо основні функціональні групи, або і ті і інші, |і, юю відповідно, вступати у реакцію з будь-якою з великої кількості органічних і неорганічних основ і органічних і неорганічних кислот, утворюючи фармацевтично прийнятні солі.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей сполуки формули (9), які є суттєво нетоксичними « для живих організмів. Прикладами фармацевтично прийнятних солей можуть бути солі, одержані реакцією 420 сполук згідно з винаходом з органічною або неорганічною кислотою або неорганічною базою. Для солей - с приєднання кислот реакцію звичайно проводять у спільному розчиннику, наприклад, діетилетері або бензолі, а ц для солей приєднання основу воді або спирті. Звичайно солі випадають у осад протягом від год. до 10 днів, "» після чого їх можна відокремити фільтруванням або у інший відомий спосіб.
Для приготування солей приєднання кислот можна використовувати такі неорганічні кислоти, як гідрохлоридна, гідробромідна, гідроїодидна, сульфурова тощо і такі органічні кислоти, як р-толуолсульфонова, 1 метансульфонова, оксалінова, р-бромфенілсульфонова, карбонова, бурштинова, лимонна, бензойна, оцтова тощо.
Прикладами фармацевтично прийнятних солей є сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, -І фосфат, моногідрофосфат, дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, іодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, ізобцтират, капроат, гептаноат, пропіонат, оксалат, малонат, сукцинат, і суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат,
Кз динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, о-гідроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, манделат тощо.
Бажаними фармацевтичне прийнятними солями приєднання кислот є утворені такими неорганічними кислотами, як гідрохлоридна і гідробромідна, і такими органічними кислотами, як малеїнова і метансульфонова. о Солі приєднання основ включають утворені такими органічними і неорганічними основами, як гідроксид іме) амонію, лужних або лужноземельних металів, карбонати, бікарбонати тощо. Бажаними для приготування таких солей є такі основи, як гідроксиди натрію, калію та амонію, карбонати та бікарбонати натрію і калію, бо гідроксид кальцію, карбонат кальцію тощо. Найбільш бажаними є калієві та натрієві солі. "Фармацевтичне прийнятний пропрепарат" означає сполуку, яка за фізіологічних умов або сольволізом може бути перетворена у сполуку формули (9). "Фармацевтичне прийнятний сольват" означає сольват, який зберігає біологічну активність і властивості біологічно активних компонентів сполук формули (9). 65 Необмежуючими прикладами фармацевтичне прийнятних сольватів є сполуки формули (9) у сполученні з водою, ізопропанолом, етанолом, метанолом, ДМСО, етилацетатом, оцтовою кислотою або етаноламіном.
Слід відзначити, що не має значення, який протиіон утворює сольову частину сполуки згідно з винаходом за умови, що така сіль у цілому є фармацевтичне прийнятною, а протиіїон не вносит небажаних властивостей у цю сіль.
Бажаною є сполука 21: й 5 0. М
Ме 0 зи тон но : Ме Ме
М М
Н
Н он
Н
11 тобто ІЗ5-І2(257,357), З-о, да-р,
Ва-р11-М-(1,1-диметил-2-гідроксіетил)декагідро-2-(2-гідрокси-3-((З-гідрокси-2-метилбензоїл)аміно|-4-(фенілтіо )бутил/)-3-ізохінолін-карбоксамід.
Процедуру приготування сполуки 21 описано нижче, її можна також отримати як метаболіт з плазми пацієнта, якому була уведена
ІЗЗ-(ЗК,4ак"вак2г 535 1-2-(2'-пдрокси-3'-фенілтіометил-4"-аза-5'-оксо-5-(2"-метил-3"-гідроксифент)пенти лі-декагідроізохінолін-3-М-ї-бутилкарбоксамідна сіль метансульфонової кислоти, описана у патенті США 5484926.
Сполуки формули (9) можна приготувати за реакційною Схемою І. с
Схема І. Загальна процедура приготування 96 і похідних. і)
В зо СОН ви оон соон я к о им. с й 1 ? "не Н н, М підкюлів ТЕ. М захист аміном Кон н Н яр. м т
ГЕ н н ча опер. їа опер. 16 Н пн но ннютнь н н амідне сполучення к ї- опер. 2 із в І 1 Ку «захисна аміногрупа з юю 5
К о м КА Кк к « чук слнм а РКО М. ьо, 7 то зняття амічового МН, - Сн і. ч Кк жиделення СІ й Кк с захисту " Кк хлорспирт сині М шноретннн-я Нд м ч пн н опер. 5 7 н «» опер. З н епоксидна паслідовність ! Он закриття-відкосиття нн Н 4 опер, 4 1 , 1 - . м
Ш- ле Ганв) М я і о, м « -0.720 | ж о ЩИТК видалення іш о зло УМ
Ак я ящетату юю Й йо кт споновалня с | НО сять мн я н амідне сполучення опер. 66 н стр, ба н іх за 9ь
Ф! Сполуку Та (пергідроізохінолін), який можна придбати у МЗС Тесппоіодієз (Чикаго, Ілл.) або у Ргосоз 5рА (Мілан, Італія) піддають тривалому кислотному гідролізу (операція Та) і одержують сполуку 2а. Можна о використати різні неорганічні кислоти у водно-органічному розчиннику або у воді при температурі вище 507С.
Прикладом такої кислоти є 6М водна НСІ. Замісниками для сполуки Та можуть бути відповідні естери 16, 60 тіоестери ів або інші аміди 1г: б5
Н соог н 5о57 Н соме г, ж ж р н | н Кун 16 ів 1г де 7, 74, 7» незалежно можуть бути алкілом, циклоалкілом, гетероциклічною групою або арилом.
Сполуку 2а захищають у азоті аміну і одержують сполуку 26 (операція 16). Захисна група Ко є відповідною то спряженою групою, що дозволяє уникнути розкладу активованих карбоксилатних похідних сполуки 26 (операція 2). Такі захисні групи за походженням є звичайно карбаматними і мають формулу 11: о, по. 11 де К"-алкіл, циклоалкіл, арил або гетероцикл, які можна легко видалити депротектуванням після операції 2.
Необмежуючими прикладами КК" є метил, етил, пропіл, ізо-пропіл, п-бутил, ізобутил, ЇЕбутил або вищі розгалужені або нерозгалужені алкіл, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, аліл, феніл, заміщений феніл, бензил, заміщений бензил, 9-флуоренілметил, 9-антрилметил і вищі поліциклічні ароматичні кільцеві системи.
Матеріали, наведені нижче, можна придбати у Аїагісп Спетіса! Со. (Зідгпа Аїагісп Ріика): а с 2,2,2-трихлоретиля -Сн-»ноай о с н о» 2-триметилесилілетил а-- СНО С З СН с н сн їч- . - ариле --0Н,;-Сна Сн) їм
ІС в) бензил я -в- У о ШИ дк - с / у ч З-флуоренія я й і 1 - С рик ит -І З-антрилметильье Г р , -0. 2 З ен дйи
Такі захисні групи звичайно встановлюють алкілюванням відповідних галоген-форматних естерів 12а або
Кз дикарбонату 126: ї 1) кох воїчу о 12а 126 іме) де Х-галоген, У-ОСОК", у присутності придатної бази у органічному розчиннику, типовому для таких реакцій, бо наприклад галогенованих розчинниках, етерах і гідро-карбонах. Бази звичайно є неорганічними, наприклад, гідроксиди металів, бікарбонати і карбонати, або органічними, наприклад, такі аміни, як тріетиламін, діетиламін, діетилізопропіламін, 1,8-діазабіцикло|2,2,2|октан (ДАБЦО) або відповідні ді- або тріалкіламіни, а також амідинові основи, наприклад, 1,8-діазабіцикло|5,4,0)ундец-7-ин (ДБУ) і 1,8-діазабіцикло|4,3,ФО|нон-5-ін (ДБН). Наведені нижче матеріали можна придбати у Аїагісп Спетісаї! Со. (Зідта Аїагісп Ріика): - 65 дАБЦО х ДМ,
дех є СО 8 ИМ дви: (7 ре с
Такі реакції звичайно проводять при температурах від кімнатної до 1002С.
Амідне сполучення (операція 2) можна здійснити у різні способи залежно від способу активування карбоксильної групи. Операцією 2 (реакцією карбонової кислоти 26) встановлюється група У, що дає активовану похідну 2с. 70 Операція 2 ! ІЙ соон зу че с
Що ; зктивунання Вон Що їз Й
Но тарбоксильної групи н н "М н н нн основа Н 26 2в з де Кр-захисна аміногрупа, .-будь-яка група, здатна до відщеплення, наприклад, алкоксильна, гідроксильна, галогене-, псевдогалогено- (включаючи азидну, ціанідну, ізоціанатну і ізоціанатну групи), алкільна або аренсульфонатна, ароматична гетероциклічна (з зв'язком через гетероатом) і М-гідроксигетероциклічна група (включаючи гідроксисукцинімідний або гідроксибензотріазоловий естер). Нижче наведено деякі визначення: азид -щ-маМ ціанід -см ізоціанат та Ми Се 0 ізотіоціанат -Мсе5 с щі 9 6) алкілоульфонат -0- 3- алкіл в) о см аренсульфонат -6-- алил м о у
М-гідроксигетероцикл си, і -
І в) азотний де М 2 гетероцикл о
М-гідроксисукцинімід но-м - с 9 ;» М гідроксибензотріазол Го м
Он
Ацилгалогени (2в, у--галоген) можна приготувати, використовуючи такі неорганічні галогенуючі агенти, як
Ш- тіонілхлорид або бромід, фосфорний трихлорид або бромід, фосфорний пентахлорид або бромід, або органічні -І агенти, наприклад, оксалілхлорид або трихлорізоціанурова кислота. Естери (2в, 2У-ОК") можна приготувати у різні способи, починаючи з сполучення хлорангідриду 28, де 9-СІ, з бажаним спиртом у присутності органічної
Ш- або неорганічної основи, подібної використаній при ацилюванні сполуки 12а або 126. Естер можна також
Ге приготувати кислотним естерифікуванням у присутності бажаного спирту. Сульфонати (2в, 4-050 24, де
УУі-алкіл або арил) звичайно готують уведенням карбонової кислоти 2б у реакцію з алкілом або арилсульфонілхлоридами у присутності органічної амінової основи, наприклад, тріетиламіну у неполярному в розчиннику при температурі нижче 0"С. Алкіл і арилсульфоніл визначено як: о о Халк алкілоульфонілхлорид я: (1--5--алкіл то 5 60 о аренсульфонілхлорид'я / (1-5-«арил "
Псевдогалогенні похідні 2в (д-псевдогалоген) звичайно одержують з галоге-нангідриду 28в (9-галоген) ря реакцією з неорганічним псевдогалогеном у присутності основи. Необмежуючими прикладами таких основ є гідроксиди металів, бікарбонати і карбонати, або органічні основи, наприклад, такі аміни, як тріетиламін,
діетиламін, діетилізопропіламін, 1,8-діазабіцикло|2,2,2|октан (ДАБЦО) або відповідні ді- або тріалкіламіни, а також аміди нові основи, наприклад, 1,8-діазабіцикло|5,4,01ундец-7-ин (ДБУ) і 1,8-діазабіцикло|4,3,Ф|нон-5-ін (ДБН). Бажаною базою є тріетиламін. Гетероароматичні похідні 2в також одержують з галогенангідридів 28 (д-галоген), використовуючи специфічну гетероароматичну сполуку у присутності амінової основи у неполярному розчиннику. М-гідроксигетероциклічні похідні 2в8 можна виготовити з галогенангідридів, як описано вище, а також алкілкарбодіїмідів (апкіл-М-С-М-алкіл) з однаковими або різними алкільними групами, або з арилкарбодіїмідів (арил-М-С-М-арил) з однаковими або різними арильними групами, з використанням амінової основи як конденсуючого агента. 70 Первинні або вторинні аміни (див. над стрілками операції 2 Схеми 1), які використовуються у процесі сполучення, можуть включати придатні захисні групи залежно від функціональності аміну і способу сполучення.
Сполучення 2в з первинним або вторинним аміном може бути виконано за різними процедурами залежно від .).
Якщо використовується вільна кислота (2в, 9-ОН) сполучення здійснюють за допомогою карбодіїміду, використовуючи будь-який з звичайних реагентів цього класу, включаючи дициклогексилкарбодіїмід або відповідний діалкілкарбодіїмід, солі 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду (ДМЕК) або відповідні водорозчинні реагенти, разом з органічною аміновою основою у полярних органічних розчинниках, наприклад, діоксані, ДМФ, М-метилпіролідоні і ацетонітрилі у присутності М-.гідрогетероциклічної сполуки, наприклад,
М-гідроксисукциніміду або З-гідроксибензотріазолу.
Галогенформатні естери, наприклад, 12г, можна використати для тимчасового активування кислоти і одержання змішаних ангідридів загальної формули 2г: м й о)
ОО кох ер с м о) 2г 12г см їч- де Х-галоген.
Такі естери є типовими і, як показано у 12г, включають метил-, етил-, ізопропіл-, ізобутил-, п-бутил-, - феніл- і відповідні алкіл- та арилформати: - о ІС в) алкілхлорформат т ра алкіл-О7 ОТО о « арилхлорформат є ит ча - с Сполука формули 12г може бути інтермедіатом у операції переходу від формули 26 до формули 3. :з» Ці реакції звичайно проводять у різних неполярних органічних розчинниках, наприклад, у таких галогенокарбонах і етерах, як діетиловий етер, метил-і-бутиловий етер, діїзопропіловий етер, діоксан і ТГФ при температурах нижче ОС у присутності органічної амінової основи, наприклад, тріетиламіну, діетиламіну, с діетилізопропіла-міну, ДАБЦО або відповідних ді- або тріалкіламінів, або амідинової основи, наприклад, ДБУ та
ДБН. - Якщо у сполуці 2в у-галоген або псевдогалоген, сполучення можна проводити у звичайних органічних -1 розчинниках, наприклад, ТГФ, діетилетері, діоксані, метил-і-бутиловому естери або інших естерах, ацетоні, 20 циклогексаноні, метилізобутилкетоні і інших кетонах, у естерах, наприклад, етиловому, метиловому і і ізопропілацетатному (ІПА), у галогенованих розчинниках, наприклад, галогенованих метанах і етанах, кз хлорбензолі і інших галогенованих бензолах, у нітрилах, наприклад, ацетонітрилі і пропіоннітрилі, у нижчих спиртах, наприклад, етанолі, ізопропанолі, і-бутанолі і відповідних спиртах, у полярних органічних розчинниках, наприклад, ДМФ, ДМСО, М-метил-2-піролідоні і відповідних амідовмісних розчинниках. Часто дв Використовують основу, яка може бути будь-якою неорганічною основою, наприклад, гідроксидами металів, бікарбонатами і карбонатами, а також органічною основою, наприклад, тріетиламіном, діетиламіном, (Ф; діетилізопропіламіном, ДАБЦО або відповідними ді- або тріалкіламінами, або амідиновою основою, наприклад,
ГІ ДБУ та ДБН.
Фахівець зможе здійснити амідне сполучення (операція 2), використовуючи інші групи .). во Видалення захисних груп (операція 3) можна здійснити, використовуючи стандартні методи депротектування цього класу захисних груп. Прості і заміщені алкіл карбам ати можна видалити водним розчином основи при температурі до приблизно 1007С, використовуючи будь-який з звичайних неорганічних гідроксидів металів, наприклад, гідроксиду літію, натрію, калію або барію, або інших металів у щонайменше стехіометричній кількості. Для депротектування карбаматів на базі бензилу можна використовувати безводні кислоти, наприклад, в5 НС, НВг ї НО. Придатними є також кислоти Льюїса з бором та алюмінієм, включаючи АЇїСіз, ВВгз, ВСіІз у неполярному розчиннику. Можна використовувати також певні заміщені бензильні, арильні або алкільні групи,
якщо спосіб заміщення задовольняє вимозі бути здатними до видалення за певних умов. Наприклад, 2--триметилсилілетилкарбонільна група є захисною групою, призначеною легко реагувати з 2--риметилсилілетиловою групою у процесі депротектування. Азот аміну можна захистити 2-триметилсилілетилкарбоніл- хлоридом, який потім можна видалити за допомогою джерела іону фтору, наприклад, НЕ або фториду тетраалкіламонію.
Операцією 4 пергідроізохінолінова частина формули 4 з'єднуються хлорспиртом (сполука 5 Схеми І) через епоксидний інтермедіат (13), утворений викликаним основою закриттям віцинової хлоргідринової функціональної групи
ЗР що і; 13
Виробником сполуки 5 є Капека Іпдизігіез, дхарап. Для перетворення "сполука 5-сполука 13-сполука 6" можна кілька разів використати процедуру закриття-відкриття. Епоксид 13 можна ізолювати або увести у реакцію з 4, доданою після утворення сполуки 13, або 4 може бути присутньою з самого початку. Епоксид 13 можна створювати, використовуючи неорганічні основи, наприклад, гідроксиди металів, карбонати і бікарбонати у таких розчинниках, як спирти, наприклад, метанол, етанол або ізопропіловий спорт, або етери, наприклад, 1ГФ і діоксан або їх суміші. Епоксид може утворюватись у двофазній системі розчинників, складеної з води і розчину галогенкарбону, наприклад, ДХМ разом з основою. Для прискорення процесу можна використати каталізатор с фазового переходу, наприклад, сіль тетраалкіламонію. Відкриття епоксиду 13 з сполукою 4 відбувається у о спиртових розчинах або у сумішах спирту і іншого розчинника-етеру або диполярного апротонного розчинника, наприклад, ДМФ або ДМСО. Цю реакцію з сполукою 4, яка дає сполуку 6, найкраще проводити протягом 2-7год. при температурі 50-6070.
Операцією 5 карбобензилоксильна група видаляється з утворенням вільного аміну 7. Це здійснюється с використанням НВг у оцтовій кислоті з співрозчинниками, наприклад, галогенокарбонами, або використанням чн галогенідів бору, наприклад, ВВгз і ВСіІз або галогенідів бору, заміщених алкілом, наприклад, броміду диметилбору у галогенокарбонових розчинниках, наприклад, хлороформі або ДХМ при температурах від ОС до /ї- кімнатної. У іншому варіанті карбобензилоксильну групу можна видалити гідролізом з використанням їм водно-спиртових розчинів гідроксидів таких металів, як барій, натрій, літій або калій, при температурі вище кімнатної протягом кількох год. іс)
Сполучення похідних бензойної кислоти формули 8 (операція ба) дає сполуку За. У формулі 8 О може бути здатною до відщеплення групою, зокрема, однією з груп, згаданих при розгляді групи У. Сполуки формули 8, у яких О-ОН або СІ, можна придбати у ЕМ5 ОойНісоп, Ленцбург, Швейцарія та Зцдаї Спетіса! Іпаивігіеєв, ЦЕ, «
Японія. Сполучення можна здійснити у багато способів залежно від 0. При використання вільної кислоти (О-ОН) сполучення можна здійснити, використовуючи базовані на карбодіїміді способи з застосуванням будь-якого з о) с звичайних реагентів цього класу, включаючи дициклогексилкарбодіїмід або відповідні діалкілкарбодіїміди, солі "» 1--3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду, або відповідні водорозчинні реагенти, разом з органічною " аміновою основою у полярних органічних розчинниках, наприклад, діоксані, ДМФ, М-метилпіролідоні і ацетонітрилі у присутності М-гідрогетероциклічної сполуки, наприклад, М-гідроксисукциніміду або З-гідроксибензотріазолу. Якщо С)-галоген або псевдогалоген, сполучення можна здійснювати у звичайних 1 органічних розчинниках, наприклад, ТГФ, діетиловому, діоксані, метил-і-бутиловому етері або інших етерах, -1 ацетоні, циклогексаноні, метилізобутилкетоні і інших кетонах, естерах, наприклад, етил-, метил- і ізопропіла-цетаті, у галогенованих розчинниках, наприклад, галогенованих метанах і етанах, у хлорбензолі і і інших галогенованих бензолах, у нітрилах, наприклад, ацетонітрилі і пропіонітрилі, у нижчих спиртах, -1 50 наприклад, етанолі, ізопропанолі, Їбутанолі і відповідних спиртах, і у полярних органічних розчинниках, наприклад, ДМФ, ДМСО, М-метил-2-піролідоні і відповідних амідовмісних розчинниках. Можна використати ще основи, а саме, будь-яку з неорганічних основ, наприклад, гідроксиди металів, карбонати і бікарбонати, або такі органічні основи, як аміни, наприклад, тріетиламін, діетиламін, діетилізопропіламін. ДАБЦО або відповідні ді- або тріалкіламіни, або аміди-нові основи, наприклад, ДБУ та ДБН.
Видалення ацетату (операція 6б) здійснюється водними або спиртовими розчинами неорганічних основ,
ГФ! наприклад, гідроксидів металів, карбонатів та бікарбонатів при температурах від кімнатної до 1007С. Якщо карбоксамідну групу, з'єднану з пер-гідроізохіноліновою кільцевою системою, захищена функціональною групою, о її найкраще видаляти на цій стадії (під час або після операції 66). Природа цієї операції залежить від виду захисної групи. бо Бажаний спосіб здійснення процесу за Схемою 1 наведено на Схемі ІІ.
Схема ІІ. Синтез аміду 21. б5
Г н й ' очи соминви Фон мує м то но: кос щит бука в | но дк м "м 1,8 водна НСС " пок, зв ро н и з. М Н " | н н з са н дек ношенО н вон | н опер. А опер, В - опер, 6 " 70 Пергідроїзокінолін Ії к
БР Ме за с чу н зе
Сює г) РЕ бий а! ст щі І х 75 сн ке БОчь-й водний МОН ху ск
Хлорепирт М н М ; Ме
М, Ізопрепанол он Ізопропенол о н І цім теф ВСЕ н Н ! потім Я09а-й «опер. Г овор. Д | водний Насн опер, Е
Й
БР 0, ме 0 в иувсн : ме Га ж М . н «у са о н и зо Амінокислота 15, захищена групою Сб2, була сполучена з аміном 22 з утворенням аміду 16. Видалення групи см
СЬь2 гідрогенуванням дає амін 17, який сполучається з хлорспиртом через епоксид з утворенням аддукту 18. -
Звичайне депротектування основою і з'єднання вільного первинного аміну з хлорним ангідридом 20 дає амід 21. м
Цей процес детально ілюстровано прикладами 1А-Е (відповідають до операціям А-Е).
Подальші приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його об'єму. ї-
Абревіатури:
Р УР Іс)
Т.п. - точка плавлення,
ЯМР - спектр ядерно-магнітного резонансу,
МСУЕ - мас-спектр з збудженням ударом електронів,
МСПД - мас-спектр з польовою десорбцією, «
СБША - спектр бомбардування швидкими атомами, з й У
ІЧ - інфрачервоний спектр, с УФ - ультрафіолетовий спектр, :з» Аналіз - елементний аналіз,
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія,
ТШХ - тонкошарова хроматографія. | І н ! ! сл У ІЧ відзначено не усі максимуми абсорбції, а лише важливі. Для ЯМР використано абревіатури: в-синглет, а-дублет, да-дублет дублетів, Їтриплет, 4д-квартет, т-мультиплет, дт-дублет мультиплетів, -і Бг.з-широкий синглет, Бг.4д-широкий дублет, ргі-широкий триплет, Бг.т-широкий мультиплет. .)-сполучаюча - константа. Якщо не зумовлено інше, ЯМР відноситься до вільної бази або сполуки, що синтезується.
ЯМР одержано на приладі Сепега! ЕІесігіс ОЕ-300, ЗООМГЦц. Хімічні зсуви наведено у значеннях 5 (1/млн). -і Масові спектри одержані на приладі МО 2АВ-3 Зресіготейїег у Зсгіррз Кезеагсі Іпвійше, Га доа, СА. ІЧ
КЗ зареєстровано спектрометром Мідас Согрогаййоп. УВ зареєстровано на приладі Магіап Сагу ЗЕ. ТШР виконано з використанням пластин оксиду кремнію від Е.МегекК. Т.п. виміряно на приладі Мешег ЕРб2 без коригування.
Приклад 1. Амід формули 21: ІЗБ-І2(257,357), З-о, д4а-рВ,
Ва-811-М-(1,1-Диметил-2-гідроксіетил)декагідро-2-(2-гідрокси-3-|(З-гідрокси-2-метилбензоїл)аміно|-4-(фенілтіо )бутил/)-3-ізохінолінкарбоксамід, тобто о н 5РИ 0, ОМ ко ю Ме 0 ЖА мех моон и
А. 26,4г (111 ммоль) пергідрохіноліну (від МС Тесппоіодіез (Чікаго, Ілл.) або від Ргосоз ЗрА, Мілан) суспендують у 200мл води і концентрують водною НСЇ (200мл). Суміш гріють з перемішуванням під зворотним холодильником протягом З днів, після чого вона перетворюється у розчин. Розчинники видаляють під зниженим бо тиском і одержують світложовту тверду речовину, яку суспендують у 200мл 2-пропанолу і фільтрують. Фільтрат піддають випарюванню під зниженим тиском і одержують масло. Додають 100мл Е(Ас і 100мл води і доводять рН до 8 доданням 2М водного КОН. Краплями протягом 1Охвил. додають 15,8мл (111 ммоль) бензилхлорформату і підтримують рН від 7 до 8 доданням 2М водного КОН. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год., після чого додають 200мл Е(Ас і промивають органічний шар 1М водною НСІ (100мл) і розсолом (100мл). Органічний шар сушать (МозО)), фільтрують і піддають випарюванню під зниженим тиском до одержання масла. Продукт очищують хроматографією на колонці силікагелю з елюентом петролейний етер (40-60/ЕЮАс (1:1), потім 10095 ЕЮАс. Фракції, що містять продукт, збирають і піддають випарюванню під зниженим тиском, одержуючи 11,3г (3290) сполуки 15 у вигляді безбарвного масла.
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 7,43-7,28 (т,5Н), 5,17 (бг.8, 2Н), 4,76 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,33 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1,88-1,15 (т, 1ОН).
Б. 4,2г (314 ммоль) 1-гідроксибензотраізолу і бог (314 ммоль) 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду додають розчину 8,3г (26,2 ммоль) кислоти 15 у 128мл ДМФ при кімнатній температурі. Суміш гріють при 807С протягом 10хвил.
Додають Биг (314 ммоль) 1,1-диметил-2-триметилсилілоксіетиламіну, приготовленого Кк! 1,1-диметил-2-гідроксіетиламіну (АїЇдгісн Спетіса! апа Со.) і гексаметилдиси-лазану (Аїагіспн Спетіса! апа Со.) підігріванням суміші під зворотним холодильником протягом кількох год., з подальшим випаровуванням летких компонентів, і розчин гріють при 807С протягом 17год. Жовтий розчин вливають у 250мл Ес і 250мл 2М водної
НС. Після 10-хвилинного перемішування додають 750мл ЕАс і суміш промивають водою НС (Зх5ООмл) і розсолом (250мл). Об'єднані водні шари екстрагують ЕІЮАс (250мл) і об'єднані органічні шари сушать (Ма5О,) і очищують флеш-хроматографією (Е(ЮАс/гексани (50:50) одержуючи 7,9г (7895) сполуки 16 у вигляді безбарвного масла.
ТН яЯМР (ЗО00МГц, СО5О0) 5 7,36 (т, 5Н), 5,20 (4, 9-8, 1ГЦц, 1), 5,10 (т, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,78 (ад, у-13,2, 44ГЦ, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 3,48 (а, 9-10,7Гц, 1Н), 2,15-1,25 (т, 12Н), 1,31 (8, ЗН), 1,29 (в, ЗН). с
В. Суміш 7,9г (20,4 ммоль) карбамату 16 і 595 паладію на карбоні (Ра/с) (1,6г) гідрогенують при 345кПа (50 о фунтів/кв. дюйм) при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш фільтрують через Сеїйе і піддають випарюванню у вакуумі, одержуючи амін 17 у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
ТН яЯМР (ЗО00МГц, СО3О0) 5 3,63 (а, 9-7,0Гц, 2Н), 3,34 (т, 1), 3,27 (аа, 9-11, 8Гц, 3,3Гц, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,02-1,15 (т, 12Н), 1,32 (8, ЗН), 1,31 (в, ЗН). с
Г. 2,4мл (24,5 ммоль) 10.2М водного Масон з механічним перемішуванням додають до теплої (27"С) суспензії 10,4г (24,5 ммоль) хлорспирту (від КапеКка Іпдивігіев, Японія) у 104мл ізопропанолу. Через 1 год. для нейтралізації (РрН-7) додають приблизно їмл 1М водної НСІ у ізопропанолі (приготовленої доданням мл в концентрованої водної НОСІЇ. до 12мл ізопропанолу), потім додають розчин 5,2г (20,4 ммоль) аміну 17 у бОмл Ю ізопропанолу, суспензію гріють при 607С протягом 10Огод. і ізопропанол видаляють у вакуумі. Залишок розводять 39 ЕЮдс (15Омл) і промивають водою (2х50мл), насиченим водним Мансо»з (5Омл) і розсолом (5Омл). Об'єднані о водні шари екстрагують БЕфТОАс (25мл) і об'єднані органічні шари сушать (М9505) і очищують флеш-хроматографією (ЕАс /гексани (75:25), одержуючи 8,98г (7695) сполуки 18 у вигляді білої твердої речовини. « й "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОЗО0) 5 7,33 (т, ТОН), 5,08 (АВ, ддв-12,2Гц, АОдв-12,1Ггуц, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 3,56(4, -о
У-7,ЗГЦ, 2Н), 3,50 (т, 1Н), 3,20 (ад, У-13,6Гц, 9,2ГцЦ, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,64 (т, 2Н), 2,20-1,20 (т, 14Н), 1,28 (в, 6Н). с Д. 2,7г (1,вмл, 33,6 ммоль) 5095-го водного МаонН додають до суспензії 6,75г (11,6 ммоль) карбамату у З4мл :з» ізопропанолу при кімнатній температурі, після чого суміш гріють під зворотним холодильником протягом 12 год.
Після охолодження до кімнатної температури суміш розводять метил-ьЬбутиловим етером (б0Омл) і промивають 15 водою (2х250мл) і розсолом (125мл). Об'єднані водні шари екстрагують метил-і-бутиловим етером 15Омл) і сл об'єднані органічні шари сушать (Мао5О)) і піддають випарюванню у вакуумі, одержуючи суміш сполуки 19 і бензилового спирту у вигляді білої маслянистої твердої речовини. - ТН яЯМР (ЗО00МГц, СО5О0) 5 7,34 (т, ТОН), 4,63 (в, 2Н), 3,81 (т, 1Н), 3,58 (т, ЗН), 3,03-3,60 (т, 5Н), -І 2,17 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,87-1,05 (т, 12Н), 1,30 (в, ЗН), 1,28 (в, ЗН).
Е. З,2мл (4,3мл, 31,2 ммоль) тріетиламіну додають до розчину суміші 4,7г (10,4 ммоль) аміну 19 і 23мл
Ш- бензилового спирту у 2Змл БЕН при кімнатній температурі Додають розчин 2,4г (11,5 ммоль)
Ге З-ацетокси-2-метилбензоїлхлориду 20 (приготовленого за процедурою, наведеною у заявці 08/708 411 від 5.09.1996 на патент США, включеній сюди посиланням) у 4мл ТГФ. Через дві години додають 4,1г (2,вмл, 52,2 ммоль) 5095-го водного Маон і суміш гріють під зворотним холодильником протягом год. і після охолодження до дв Кімнатної температури нейтралізують до рН-7 водною НСЇ (2М, 2бмл). Далі суміш розводять Е(ОАс (50Омл) і промивають водою (250мл), насиченим водним МансСоО»з (2х250О0мл), водою (250мл) і розсолом (125мл).
Ф) Органічний шар сушать (Ма95О04) і очищують флеш-хроматографією (Е(Ас/гексани (75:25), одержуючи 1,39г ко (2395) аміну 21 (1173-57А) у вигляді білої піни. Результати "Н ЯМР вказують на присутність 1195 (масових) ЕЮН, які не можуть бути видалені у вакуумі. во Аналіз:
ТН яЯМР (З00МГц, СО3О0) 5 7,53 (4, 9-7,3Гц, 2Н), 7,32 (6 9-7,0Ггц, 2), 7,20 (6 9-7,3ГЦ, 1Н), 7,06 (ї,
У-8,1гц, 71), 6,92 (а, 9У-81Гц, їн), 6,83 (а, 9-8,1ГЦц, 71Н), 4,42 (т, 71Н), 4,08 (т, 1Н), 3,61 (аа, 9-13,6, 4,0Гц, 1Н), 3,45 (АВ, АлОдв-11,0Гц, АОАдв-18,0Гц, 2Н), 3,29 (ад, 9-13,6, 10.3ГЦ, 1), 3,10 (т, 1Н), 2,66 (т, 2Н), 2,28 (8, ЗН), 2,22 (т, 2Н), 2,04 (т, 1Н), 1,86-1,20 (т, 11Н), 1,19 (в, ЗН), 1,18 (в, ЗН). бо 13С ЯМР (75,55МГц, СО3О0) 5 175,7, 172,5, 155,9, 138,8, 136,7, 129,8, 128,9, 126,3, 126,0, 122,4, 11854,
115,9, 70,3, 69,9, 68,2, 59,3, 58,8, 59,4, 53,0, 36,5, 34,2, 34,1, 31,1, 30,7, 26,4, 23,1, 23,0, 20,8, 121.
Приклад 2. Здатність до інгібування протеази ВІЛ і анти-ВІЛ дія сполуки 21 у клітинній культурі.
Для визначення значень К, для сполуки 21 був використаний аналіз кінетики тісного зв'язування.
Кі5,6бх0,91НМ.
Способи
Експресія протеази ВІЛ-1.
Ген протеази ВІЛ-1 був ізольований з вірусного штамму 1118 (Каїпег Ї, еї аї., Маїйге, 316, 227-284, 1985). Для підвищення стабільності очищеної протеази (Козе 3. МК. Еї аї., У. Віої. Спет., 268, 11939-11945, 701993) глютаміновий залишок у поз.7 (97) був мутований у серин (5) заміщенням сегмента 33 базових пар між сайтами Мавеї! та ВзіЕї! генної послідовності протеази синтетичними олігонуклеотидами, які кодують мутацію 075.
Модифікована генна послідовність була уведена у плазмідний вектор ро7 (Мепде К. | Еї аї., Віоспетівігу, 34:15934-15942, 1995) під контролем промотора фагу 77. Одержаний таким чином констракт ро2/НР-1907559 був трансформований у штамм Е. соїї ВІ 21(ОЕЗ), придбаний у Момадеп, Іпс.
Експресія протеази ВІЛ: Культуру вирощували у середовищі 2УТ (1,695 пептону триптикази, 190 дріжджового екстракту, 0,590 Масі при початковому рН-7,5), яке містило 200мкг/л ампіциліну, у 100-літровому ферментері (Віоіаїйце ЗА) при 377С протягом 5год., після чого індукували доданням 1мМ ізопропіл- р-ЮО-тіогалактопіранозиду.
Температуру культури під час індукування підвищували до 42"С для прискорення акумуляції рекомбінантної протеази ВІЛ-1 у вигляді нерозчинних включених тілець. Після 2-годинного витримування при 42"С клітини були
Зібрані поперечно-потоковим фільтруванням з використанням касети Реїїсоп 0,1мкм МУРРОСОСЬ5 (МіїПіроге) і клітинну пасту заморожували до -707С для зберігання.
Очищення рекомбінантної протеази ВІЛ-1: Усі операції проводились (якщо не зумовлено інше) при 47с.
Концентрації протеїну визначали з використанням розчину ВіоКай для аналізів на протеїн з альбуміном бичачої сироватки (ВіоКкай, Кісптопа, СА) Хроматографію і аналіз чистоти протеази ВІЛ виконували електрофорезому су поліакриламідному гелі додецилсульфату натрію (5ЗО5-РАСЕ). Кінцева чистота протеази ВІЛ »9895, кінцевий вихід з кожних 100л культури-приблизно 120мг. о
Клітинну пасту з 100л культури ресуспендували у ЗбОмл лізисного буфера (50мММ трис-СІ рН 8,0, 25мМ масі, 20мММ 2-меркаптоетанолу) мікропсевдозріджували у псевдозріджувачі Місгойчідієв Согрогайоп при 152000кПа (22000 фунтів/кв. дюйм). Сирий клітинний лізат освітлювали центрифугуванням при 14000об./хвил, протягом Га зо 2Охвил. Протеазу ВІЛ було виявлено переважно у гранулах у вигляді включених тілець, які були піддані багаторазовому промиванню лізисним буфером, до якого було додано 0,195 Т"Щоп-Х100 і 1М мочевини. Після в промивання включені тільця були піддані 20о-хвилинному центрифугуванню при 9000боб./хвил. для утворення ї- гранул. Очищені включені тільця були солюбілізовані у буфері з вмістом 50 мМ трис-СІ рН 8,0, 25 мМ Масі, 20мМ 2-меркаптоетанолу і 8М мочевини. Розчин освітлили центрифугуванням при 14000боб./хвил. і при кімнатній - температурі ввели у ЗООмл колонку Раві Ріом/ С)-Зерагозе (Рпагтасіа, Різсаїажау, МО) з урівноваженням тим же (У буфером. За цих умов протеаза ВІЛ не зв'язувалась з колонкою і з проточних фракцій був одержаний суттєво чистий фермент. Для ренатурації протеїна фракції з колонки Равзі Ріом/ О-Зерагозе були діалізовані трьома змінами буфера з вмістом 25мМ МангРО4 рН 7,0, 25мМ Масі, 10мММ дитіотреїтолу і 1095 гліцеролу. Після повторного згортання ДНК центрифугуванням були відділені невеликі кількості осадженого матеріалу і одержані « препарати фермента були концентровані, діалізовані сумішшю 0,5М МасСі, 50мММ МЕ5З рН 56 і ї10мММ с дитіотреїтолу і у малих аліквотах (приблизно 2мг/мл) заморожені для зберігання при -707С. й Аналіз кінетики тісного зв'язування «» Протеолітична активність очищеної протеази ВІЛ-1 була виміряна за допомогою модифікованого хромогенного аналізу, запропонованого Ричардсом та ін. (Кіспагаз А. О. Еї аї., 9. Віої. Спет., 256, 773-7736, 1990). як субстрат був використаний синтетичний пептид сл Нів-І уз-АІа-Аго-МаІ-Ї ен-Рпе(рагаМмо2)-с1Іи-АЇІа-Міе-Зег-МН2 (Атегісап Реріїде Сотрапу) (Міе-норлейцин). Аналіз був виконаний у буфері 0,5М Масі, 5ОММ МЕЗ рН 5,6, 10мМ дитіотреїтолу і 296 ДМСО при 37"С. Розщеплення
Ше однониткового зв'язку між лейцином і паранітрофенілаланіном (Рпйе рага-МО2) було виявлено -І спектрофотометрією зменшення поглинання на ЗО05нм. Початкову швидкість визначали як швидкість зменшення поглинання протягом перших 100с ферментної реакції. За цих умов, з використанням протеази ВІЛ-1 075
Ше константа Майклза (Кт) для цього субстрату становила 59517мМкМ. з Для визначення інгібування сполукою 21 був використаний субстрат концентрації 200мкМ. Між 13 і 20 оцінювали концентрації інгібіторів і обчислювали швидкість реакції для кожної концентрації, як описано вище.
Дійсне значення К), наведене раніше, було визначене комп'ютерною нелінійною апроксимацією даних рівнянням Морисона з використанням метода найменших квадратів (Могтізоп 3). Е., Віоспет. Віорнувз. Асіа, 185,269-286, 1963) іФ) Приклад 3. Антивірусна дія сполуки 21 на ВІЛ-1 у клітинній культурі ко Штами клітин і вірусів
Штами СЕМ-55 та МТ-2 Т-клітин людини і штами КЕ та МІВ ВІЛ-1 були одержані від АІЮОЗ Кезеагсіп апа бо Кеїегепсе Ргодгат, Оімівіоп ої АІЮ5, МІАІО апа МІН.
Аналіз захисту клітин
Інгібуючу дію кожного з агентів на реплікацію ВІЛ-1 виміряли методом редукції забарвлення МТТ (АїйПеу т.
С. ЕеЕг а),, Сапсег Кевз., 48, 589-601, 1988). Сполуки були розчинені у ДМСО з концентрацією 40 мг/мл, потім розведені у пропорції 1:200 у середовищі культури (КРМІ, з доданням 1095 бичачої ембріональної сироватки). 65 Від кожного розведеного зразка по 100Омкл були розміщені на 9б-гніздовій платі і була приготовлена напівлогарифмична послідовність розведень. У окремих пробирках клітини МТ-2 і клітини СЕМ-55 були інфіковані ВІЛ-1 МІВ ї ВІЛ-1 КЕ з множинністю інфікування 0,01 та 0,03 відповідно. Після 4-годинного періоду адсорбції до гнізд пластини з ліками були внесені по 100мкл інфікованих або неінфікованих клітин, чим була створена кінцева концентрація 10 7 клітин/гніздо. Через б (клітини СЕМ-55) або 7 (клітини МТ-2) днів до випробувальних пластин було додано МТТ (5мг/мл) і кількість утвореного формазану була виміряна квантифікованою спектрофотометрією на 57Онм. Дані були репрезентовані у процентах формазану, утвореного у оброблених ліками гніздах, порівняно з кількістю формазану, утвореного у гніздах, вільних від ліків. ЕД во обчислювали як концентрацію ліків, яка підвищувала продукування (у 90) формазану у інфікованих гніздах з ліками на 5095 порівняно з цим показником у неінфікованих вільних від ліків гніздах. 70 Цитотоксичність (ЦТео) обчислювали як концентрацію ліків, яка знижувала продукування (у 95) формазану у неінфікованих гніздах з ліками на 5095 порівняно з цим показником у неінфікованих вільних від ліків гніздах.
Терапевтичний індекс (ТІ) обчислювали діленням цитотоксичності (ЦТео) на антивірусну ефективність (ЕДрво). : у клітинах СЕМ-55, сильно інфікованих ВІЛ-1 КЕ яма | ви | 66 ово
Оцінки антивірусної активності і цитотоксичності сполуки 21 сч 2 о я вв 1030001 вав рови азидофіміднн | Я3ои 01 лоея ов ідидеоксицитидин | Бб2Я |) 763 | зо сч
Як уже відзначалось, сполуки згідно з винаходом можна використовувати для інгібування протеази ВІЛ, ї- пов'язаної з продукуванням і складанням вірусного компонента. Втіленням винаходу є спосіб лікування інфекції
ВІЛ, який полягає у введенні носію інфекції або пацієнту, наприклад, примату ефективної кількості сполуки (9) - або її фармацевтичне прийнятної солі. Іншим втіленням винаходу є спосіб лікування СНІД, який полягає у ча введенні носію або пацієнту, наприклад, примату ефективної кількості сполуки (9) або її фармацевтично
Зо прийнятної солі. Ще одним втіленням винаходу є спосіб лікування інфекції ВІЛ, який полягає у введенні носію що) або пацієнту, наприклад, примату, інфікованому ВІЛ, ефективної кількості сполуки (1) або її фармацевтично прийнятної солі.
Термін "ефективна кількість" означає таку кількість сполуки формули (9) або її фармацевтично прийнятної « солі, яка ефективно інгібує пов'язані з протеазою ВІЛ продукування і складання вірусного компонента.
Конкретна доза сполуки, яка згідно з винаходом підлягає уведенню для отримання терапевтичного ефекту, З с залежить від конкретних обставин, пов'язаних з захворюванням, наприклад, від типу сполуки, що підлягає "» уведенню, і індивідуальних особливостей носія або пацієнта. Денна доза для уведення за один раз або " частинами може містити сполуку згідно з винаходом у кількості приблизно від 0,01мг до приблизно 5Омг на кг маси тіла, бажано приблизно від 0,О5мг/кгдо приблизно 40 мг/кг, найкраще приблизно від 1,Омг/кг до приблизно Зомг/кг. о Сполуки згідно з винаходом можна уводити різними шляхами, включаючи оральне, ректальне, черезшкірне, -І підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове і через-носове уведення. Сполуки згідно з винаходом бажано уводити у формі композицій. Таким чином, ще одним втіленням винаходу є фармацевтична композиції або - суміш, яка містить ефективну кількість сполуки формули (9) або її фармацевтично прийнятну сіль разом з -І 20 фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, розріджувачем або наповнювачем. Бажано, щоб активний інгредієнт складав від 0,0195 до 99,995 (за масою) композиції. "Фармацевтично прийнятний" означає, що носій, г» наприклад, розріджувач або наповнювач сумісні з іншими інгредієнтами композиції і не завдає шкоди пацієнту або носію інфекції.
Фармацевтичні композиції з сполуками згідно з винаходом можуть бути приготовлені за допомогою відомих 22 процедур і з використанням загальнодоступних інгредієнтів. У процесі приготування композицій згідно з
Ф! винаходом до активного інгредієнта домішують носій, або розріджують його носієм, або розміщують його у носії, який може мати форму капсули, саше, паперу або іншого придатного контейнера. Якщо носій слугує як о розріджувач, він може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який виконує функцію розріджувача або середовища для активного інгредієнта. Отже, композиція може мати форму таблетки, 60 пастилки, саше, облатки, еліксиру, суспензії, емульсії, розчину, сиропу, аерозоля (твердого або у рідкому середовищі), мазі (з вмістом активного інгредієнта до 1095), м'якої або твердої желатинової капсули, супозиторія, стерильного розчину для ін'єкцій, пакетованого стерильного порошку тощо.
Далі наведено приклади композицій, які ілюструють винахід, не обмежуючи його. Термін "активний інгредієнт" відповідає сполуці формули (9) або її фармацевтично прийнятній солі. б5
Тверді желатинові капсули з вмістом: й 70 Таблетка, яка містить:
Аерозольний розчин з вмістом: ю ря Активну сполуку змішують з етанолом і до суміші додають частину пропеланта 22, охолоджують до -30"С і см переносять до заповнювального пристроя. Бажану кількість вносять у резервуар з нержавіючої сталі і додають Го) залишок пропеланта, після чого у резервуарі встановлюють клапан.
Композиція 4 зо ча м м з ю
Активний інгредієнт, крохмаль і целюлозу просіюють через сито, меш Мо45 (США) і ретельно перемішують. ч
Водний розчин полівінілпіролідону змішують з цим порошком і суміш пропускають через сито, меш Мо14 (США). З с Одержані таким чином гранули сушать при 50"С і пропускають через сито, меш Мо18 (США). "» Натрійкарбоксиметиловий крохмаль, стеарат магнію і тальк просіюють через сито, меш МобОо (США) і додають до " гранул, з яких після перемішування пресуванням на таблетковій машині виготовляють таблетки масою 15Омг. (9) Капсули з вмістом:
В. - я. т ще)
Активний інгредієнт, крохмаль, целюлозу і стеарат магнію змішують, просіюють через сито, меш Мо45 (США) і заповнюють тверді желатинові капсули.
Композиція 6 ю бо
Активний інгредієнт просіюють через сито, меш Мо. 60 (США) і суспендують у глицеридах насичених жирних кислот, розплавлених при найменшому нагріванні" Суміш розливають у двограмові супозиторійні форми і охолоджують. б5 Композиція 7
Суспензія, яка містить:
70 Активний інгредієнт просіюють через сито, меш Мо45 (США) і змішують з натрійкарбоксиметиловою целюлозою і сиропом, одержуючи однорідну пасту. З перемішуванням додають розчин бензойної кислоти, смакові добавки і забарвлювач розводені належною кількістю води, після чого додають воду до бажаного об'єму.
Композиція для внутрішньовенного уведення, яка містить: з
Такий розчин призначається для внутрішньовенного уведення з швидкістю 1 мл/хвил.
Таблетка, яка містить: сч о

Claims (1)

  1. Формула винаходу с їч-
    1. Сполука формули (9): їм ра Р - Ме (в) я Ш- ів) пов ІЧ І Н « ю ОН З с Н ;» де В та В! незалежно обирають з групи, яку утворюють Н, заміщена або незаміщена група алкіл-ОВ !, циклоалкільна група, заміщена С.--Свалкільною групою або групою С.-Свалкіл-ОН, гетероциклічна група, сл но заміщена Сі-Свалкільною групою або групою Сі-Свалкіл-ОН, група алкіл-МВ2РЗ і група алкіл-ЗОСОСОЮВ, у яких і В! - Н, заміщений або незаміщений алкіл або ацильна група, -І 22, ВЗ незалежно обрані з групи, яку складають Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, 5р гетероциклічна група, арильна група, ацильна група і сульфонільна група, В - Н, заміщений або незаміщений алкіл, циклоалкіл, гетероциклічна група або арильна група, ІЗ Х, У незалежно є -О або відсутні, а також її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що К - Н.
    З. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що, коли о щонайменше одна з груп ЕР, В" є групою алкіл-ОВ", то В! - Н.
    4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що, коли о щонайменше одна з груп Е, ВЕ" є групою алкіл-ОВ, то зазначений алкіл-ОВ! обирають з групи, яку складають -Ф«СНаз»сньон, -СН(СнНУСнНьОН, -«СНЬСНЬОН, -КСНУХоСНоОН)», -ФК(СНі)»-0-СНо-О-СНз, С(СНУ)»-0-СНь-О-СНу 60 1-К(СНаз)»сСНно-О-ацил.
    5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що, коли щонайменше одна з груп К, К' є циклоалкільною групою, заміщеною С.--Свалкілом або групою С.-Свалкіл-ОН, то зазначену циклоалкільну групу обирають з сукупності, утвореної сполуками: б5
    Сн».
    Сн.
    сн. ще,
    СН. снОн.
    Сн». » ібНюНн см Но 7 та . с зю 1) ЄНОН ча я -
    б. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що, коли - Щонайменше одна з груп К, К' є циклоалкільною групою, заміщеною С.і-Свалкілом або групою С.-Свалкіл-ОН, ю то зазначену циклоалкільну групу обирають з сукупності, утвореної сполуками: не , х « Со - с й не , и? З п вн
    В. З -І 7 сн то м З ГФ) На ' м хо 60 ст. о б5 не , 3 А М СНУ / і -ва та не ' М-Е
    7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу Н 21 І 5Ри о М Ме 0 зи ТОН " ме но М Ме М М Но он г с (8) Н або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват. сч
    8. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, які відрізняються тим, що, коли К є циклоалкільною групою, заміщеною С.-Свалкілом або групою Сі-Свалкіл-ОН, то зазначену циклоалкільну групу Ме обирають з сукупності, утвореної сполуками: їч-
    СНО. тий й ІС в) ай , снОн 2 с но ;» та снОН 1 с -І Ш- 9. Сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу -І 20 ї ор. РП "з Ме 0 ши р но | і СНнУЗОЗН М он о Н іме)
    10. Фармацевтична композиція, яка містить: во (а) ефективну кількість сполуки зап. 1 і (б) фармацевтично прийнятний носій для неї.
    11. Фармацевтична композиція, яка містить: (а) ефективну кількість сполуки зап. 7 і (б) фармацевтично прийнятний носій для неї. 65 12. Спосіб інгібування протеази реплікації ВІЛ, який передбачає введення носію інфекції ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
    13. Спосіб інгібування протеази реплікації ВІЛ, який передбачає введення носію інфекції ефективної кількості сполуки за п. 7 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
    14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має чистоту вище 90 90.
    15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 95 90.
    16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 97 90.
    17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 99 90.
    18. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що має чистоту вище 90 90.
    19. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 95 90. 70 20. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 97 90.
    21. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що має чистоту щонайменше 99 96.
    22. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту вище 90 9.
    23. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 95 90.
    24. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 97 90.
    25. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 99 95.
    26. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту вище 90 9.
    27. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 95 90.
    28. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 97 90.
    29. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 99 90.
    30. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що сполука має чистоту вище 90 90.
    31. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 95 905.
    32. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 97 905.
    33. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 99 905.
    34. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполука має чистоту вище 90 90. с
    35. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 95 95.
    36. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 97 905. і)
    37. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сполука має чистоту щонайменше 99 905. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с зо Мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. - у у І в)
    - . и? 1 -і -і -і Ко) іме) 60 б5
UA99095049A 1997-03-13 1998-12-03 Інгібітори протеази віл, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування протеази реплікації віл UA57772C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81595197A 1997-03-13 1997-03-13
PCT/US1998/004735 WO1998040357A2 (en) 1997-03-13 1998-03-12 Hiv protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57772C2 true UA57772C2 (uk) 2003-07-15

Family

ID=25219265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99095049A UA57772C2 (uk) 1997-03-13 1998-12-03 Інгібітори протеази віл, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування протеази реплікації віл

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0970055A2 (uk)
JP (1) JP2001516350A (uk)
KR (1) KR100511089B1 (uk)
CN (1) CN1179948C (uk)
AP (1) AP1358A (uk)
AR (1) AR012556A1 (uk)
AU (1) AU743078B2 (uk)
BG (1) BG63540B1 (uk)
BR (1) BR9808867A (uk)
CA (1) CA2284163A1 (uk)
CO (1) CO4940496A1 (uk)
CZ (1) CZ296647B6 (uk)
EA (1) EA002378B1 (uk)
EE (1) EE04114B1 (uk)
GE (1) GEP20022764B (uk)
HR (1) HRP980112A2 (uk)
HU (1) HUP0001380A3 (uk)
IL (2) IL131870A0 (uk)
IS (1) IS5176A (uk)
MX (1) MXPA99008395A (uk)
MY (1) MY117535A (uk)
NO (1) NO315555B1 (uk)
NZ (1) NZ337706A (uk)
OA (1) OA11196A (uk)
PA (1) PA8448801A1 (uk)
PE (1) PE58799A1 (uk)
PL (1) PL192786B1 (uk)
SA (1) SA98181116B1 (uk)
SK (1) SK283636B6 (uk)
SV (1) SV1998000038A (uk)
TR (1) TR199902508T2 (uk)
TW (1) TW200517112A (uk)
UA (1) UA57772C2 (uk)
WO (1) WO1998040357A2 (uk)
ZA (1) ZA982047B (uk)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CO4940496A1 (es) 2000-07-24
HUP0001380A2 (hu) 2000-09-28
IS5176A (is) 1999-09-10
IL131870A0 (en) 2001-03-19
KR20000076236A (ko) 2000-12-26
EE9900416A (et) 2000-04-17
SV1998000038A (es) 1999-02-15
CA2284163A1 (en) 1998-09-17
CZ296647B6 (cs) 2006-05-17
EA002378B1 (ru) 2002-04-25
AU743078B2 (en) 2002-01-17
HUP0001380A3 (en) 2001-12-28
BG103727A (en) 2000-04-28
CZ319199A3 (cs) 2000-06-14
KR100511089B1 (ko) 2005-08-31
SA98181116B1 (ar) 2006-10-04
EA199900823A1 (ru) 2000-04-24
EP0970055A2 (en) 2000-01-12
PL192786B1 (pl) 2006-12-29
JP2001516350A (ja) 2001-09-25
NO994415L (no) 1999-11-10
MY117535A (en) 2004-07-31
NZ337706A (en) 2001-04-27
NO315555B1 (no) 2003-09-22
NO994415D0 (no) 1999-09-10
SK283636B6 (sk) 2003-11-04
TW200517112A (en) 2005-06-01
BR9808867A (pt) 2000-07-11
WO1998040357A2 (en) 1998-09-17
AP1358A (en) 2004-12-03
EE04114B1 (et) 2003-08-15
AR012556A1 (es) 2000-11-08
PL335672A1 (en) 2000-05-08
AP9901648A0 (en) 1999-09-30
AU6457598A (en) 1998-09-29
PE58799A1 (es) 1999-07-12
CN1253548A (zh) 2000-05-17
IL131870A (en) 2006-04-10
BG63540B1 (bg) 2002-04-30
HRP980112A2 (en) 1998-12-31
WO1998040357A3 (en) 1998-11-26
SK122299A3 (en) 2000-05-16
OA11196A (en) 2003-05-21
TR199902508T2 (xx) 2000-02-21
ZA982047B (en) 1998-09-28
MXPA99008395A (es) 2003-08-12
CN1179948C (zh) 2004-12-15
PA8448801A1 (es) 2000-05-24
GEP20022764B (en) 2002-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2236849T3 (es) Inhibidores de la proteasa de vih.
US5728718A (en) 2,5-diamino-3,4-disubstituted-1,6-diphenylhexane isosteres comprising benzamide, sulfonamide and anthranilamide subunits and methods of using same
PT99553A (pt) Processo para a preparacao de compostos hidroxietilamina,contendo ureia,inibidores de protease retroviral
JP2006022106A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシブチル）スルホンアミド誘導体
JPH06503092A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
EA003906B1 (ru) Трипептидные ингибиторы вируса гепатита c
CZ576590A3 (en) Derivatives of amino acids, process of their preparation, their use and medicaments based thereon
JPH06271534A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
CA2182192A1 (en) Protease inhibitors
JPH08504815A (ja) 環状スルホン含有レトロウイルスプロテアーゼ阻害物質
JPH06234789A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
JPH05230005A (ja) 免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤
JPH06234728A (ja) Ａｉｄｓの処置のために有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
JPH06234716A (ja) Ａｉｄｓの処置に有用なｈｉｖ−プロテアーゼ阻害剤
RO109540B1 (ro) Derivati de aminoacizi, procedee pentru prepararea lor, intermediari si compozitii farmaceutice, care ii contin
UA57772C2 (uk) Інгібітори протеази віл, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування протеази реплікації віл
CN107619392A (zh) 1h‑吲唑‑4‑醚类化合物及其作为ido抑制剂的用途
US6001851A (en) HIV protease inhibitors
KR101096427B1 (ko) 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
PT101026A (pt) 6-fenil-5-amino-4-hidroxi-hexanoil-valil-guanidinas substituidas como inibidores da protease de hiv
PT100752A (pt) Derivados do acido 4-amino-3-hidroxicarboxilico